МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ МОТОРНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА. ОТ ПАТОГЕНЕЗА К ЛЕЧЕНИЮ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта: механизмы развития и лечебные подходы

В рамках ХХ Объединенной Российской гастроэнтерологической недели (6-8 октября 2014 года, г. Москва) состоялся симпозиум, посвященный актуальной теме — функциональным расстройствам ЖКТ, занимающим значительное место в структуре гастроэнтерологических заболеваний. Докладчиками освещены вопросы, касающиеся роли моторных нарушений при желудочно-кишечных заболеваниях как функционального, так и органического характера, современных лечебных подходов.

Механизмы формирования моторных нарушений при функциональных заболеваниях желудочно-кишечного тракта. От патогенеза к лечению

Агафонова Наталья Анатольевна — кандидат медицинских наук, доцент, ученый секретарь кафедры гастроэнтерологии и диетологии факультета дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва

Как правило, в основе жалоб больных на абдоминальные боли, изжогу, отрыжку, тошноту, рвоту, нарушения стула, вздутие живота лежат моторные нарушения, которые могут быть первичными (функциональными) и вторичными — возникающими на фоне органических изменений ЖКТ. Симптомы формируются в основном вследствие нарушения моторной активности либо стенки полого органа (по гипер- или гипомоторному типу), либо сфинктер-ного аппарата (с наличием спазма или недостаточности). Функциональные расстройства различных органов ЖКТ могут накладываться друг на друга, что создает определенные трудности для диагностики и лечения.

Основной симптом, свидетельствующий о нарушении моторной активности ЖКТ, — абдоминальная боль. Боль при функциональных нарушениях по механизму формирования относится к висцеральному типу. Висцеральная боль возникает при наличии патологических стимулов во внутренних органах (таких как растяжение стенки полого органа или капсулы паренхиматозного органа). Поскольку большинство органов пищеварения — это полые органы, механизм формирования боли в значительной степени связан с нарушением тонуса их гладкой мускулатуры с преобладанием гипертонуса, спазмом или растяжением полого органа. Висцеральная боль является ноцицептивной болью. Ноцицепторы — это чувствительные рецепторы, расположенные в слизистой оболочке большинства мышечных органов, воспринимающие различные сигналы, которые кодируются и передаются в центральную нервную систему (ЦНС). Ноцицептивная система, обеспечивающая формирование боли, имеет много уровней и иерархически организована.

Важную роль в формировании висцеральной боли играет висцеральная гиперчувствительность, которая оказалась универсальным механизмом практически для всех функциональных нарушений ЖКТ, а не только для синдрома раздраженного кишечника (СРК), при котором впервые была описана. Висцеральная гиперчувствительность трактуется как повышенная чувствительность к периферическим стимулам любого про-

исхождения (механическим, термическим, химическим), проявляющаяся возникновением болевых ощущений, моторных и секреторных нарушений в ответ на их допороговые значения.

В формировании боли принимает участие антиноцицептив-ная система — так называемый аппарат контроля боли. В этот аппарат входит ряд структур головного мозга, которые осуществляют нисходящий цереброспинальный контроль афферентного пути, вызывая торможение нейронов спинного мозга. Активируясь ноцицептивными сигналами, структуры антиноци-цептивной системы при помощи петли обратной связи угнетают передачу болевых импульсов, тормозя ноцицептивные нейроны в задних рогах спинного мозга, в ретикулярной формации, ядрах таламуса. Это приводит к ослаблению болевого стимула и спасает от болевого шока. Наибольшее значение в нейрохимических механизмах обезболивания имеют опиоидергическая, серотонинер-гическая, норадренергическая и каннабиноидная системы мозга.

Регуляция моторной функции органов ЖКТ имеет многоуровневый характер, можно выделить местный, сегментарный и центральный уровни. Местная регуляция моторики ЖКТ осуществляется благодаря наличию клеток — водителей ритма в гладкой мускулатуре; например, в желудке они располагаются в проксимальной части большой кривизны, для тонкой кишки — в проксимальной части двенадцатиперстной кишки (ДПК). В ряде случаев такими водителями ритма могут выступать одиночные миоциты — клетки Кахаля.

Структурной единицей моторной активности является мигрирующий моторный комплекс (ММК), фазы которого представлены на рисунке 1.

Изучение моторной активности кишки показало, что для СРК с запором характерно наличие дискретных кластерных спазмов во второй фазе ММК, тогда как в норме в этой фазе отсутствуют высокоамплитудные сокращения. Этот феномен ряд исследователей связывают со спазмом поперечного слоя гладкой мускулатуры кишечника, который вызывает боль и замедление транзита кишечного содержимого при СРК с запором.

При СРК с диареей же имеются усиленные пропульсив-ные сокращения, которые начинаются в тонкой кишке. Они

12 сек

0,1 мВ

12 сек

0,1 мВ

12 сек

Рис. 1. Фазы мигрирующего моторного комплекса (Тропская Н. С., 2010)

6 V F 0,1 мВ У

Фаза I (покоя): отсутствие спайковой активности (сокращения отсутствуют)

Фаза II (нерегулярной активности): спайки регистрируются не на каждой медленной волне (некоординированные, непро-пульсивные сокращения), происходят секреция эндогенных веществ в кишечник и перемешивание содержимого

Фаза III (регулярной активности): высокоамплитудная спайковая активность на каждой медленной волне (координированные и пропульсивные сокращения) представляет собой пропульсивную перистальтику, во время которой происходит активная эвакуация кишечного содержимого

обусловлены спазмом продольных мышц кишки, при этом у больных формируются диарея и спастическая боль.

Важное значение в регуляции моторной активности принадлежит энтеральной нервной системе. Обнаружено более 30 функциональных типов нейронов, и идентифицировано около 25 различных нейротрансмиттеров в энтеральных нейронах. Некоторые медиаторы хорошо изучены — это ацетилхолин, норадреналин, дофамин. Плотность рецепторов для восприятия этих медиаторов в различных органах ЖКТ различная. Так, плотность М-холинорецепторов выше в желудке, чем в кишке, поэтому атропиноподобные вещества лучше работают в желудке, чем в кишке. Дофаминергические рецепторы расположены только до трейцевой связки, и в связи с этим препараты, работающие на дофаминовых рецепторах, эффективны в основном в области пищевода, желудка и частично ДПК. Продолжается изучение различных типов серотониновых рецепторов, поскольку они играют большую роль в формировании висцеральной чувствительности, моторной активности и секреции кишечника.

Некоторые нейропептиды, в том числе энкефалины, модулируют активность интрамуральных нейронов.

Значительное местное влияние на состояние моторики ЖКТ оказывает микрофлора. Деятельность микроорганизмов, населяющих кишечник, приводит к увеличению объема каловых масс, газообразованию, снижению порога чувствительности миоцитов, к стимуляции выработки холе-цистокинина и других активных веществ. Помимо этого, сами бактерии вырабатывают огромное количество различных веществ, так или иначе воздействующих на моторику: медиаторы (гистамин, серотонин, ГАМК, циклические АМФ и ГМФ); токсины и пептиды; бактериальные метаболиты желчных кислот; короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) и др. Нарушение состава кишечной микрофлоры приводит к изменению спектра продуцируемых ею метаболитов: КЦЖК, деконъюгированных желчных кислот. Это оказывает негативное влияние на работу кишечника, особенно на его моторику. Проведенные в последнее время исследования показали, что микробная флора участвует в формировании висцеральной чувствительности у пациентов с СРК (рис. 2). Поэтому коррекции микрофлоры ЖКТ отводится значительное место в лечении его моторных нарушений.

Нарушение функционирования ЦНС является одним из важнейших факторов, приводящих к моторным нарушениям ЖКТ. Психоэмоциональные реакции, общий психоэмоциональный фон, органические поражения ЦНС оказывают

эфферентные влияния на состояние вегетативной нервной системы (симпатической и парасимпатической), которая через внекишечные и внутрикишечные ганглии, собственную нервную систему кишечника регулирует работу гладких миоцитов и желез.

Таким образом, регуляция моторной активности действительно является многоуровневой, строго организованной.

Лечение заболеваний ЖКТ, сопровождающихся моторными нарушениями, как правило, комплексное. Однако подходы к коррекции собственно моторных нарушений практически сходны как при первичных (функциональных), так и при вторичных нарушениях. В основном используются два класса препаратов — прокинетики и спазмолитики.

Прокинетики повышают тонус и двигательную активность ЖКТ и ускоряют транзит пищевого болюса по нему. Если рассматривать основных представителей класса прокинетиков: метоклопрамид, домперидон, итоприда гидрохлорид, — то они работают на верхнем этаже брюшной полости: в пищеводе, желудке и частично в ДПК. Прукалоприд — полный агонист 5-НТ4-рецепторов — увеличивает пропульсивную активность только толстой кишки. Тримебутин, являющийся агонистом опи-атных рецепторов, нормализует моторику ЖКТ и может считаться в какой-то степени прокинетиком: снимая спазм, он запускает нормальную моторику. Препарат действует во всех отделах ЖКТ, практически не имеет побочных эффектов и может оказывать антиэметическое (противорвотное) действие (табл.).

Когда используются прокинетики? В основном в комплексном лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, варианта функциональной диспепсии — постпранди-ального дистресс-синдрома, а также в симптоматическом лечении тошноты и рвоты. Прукалоприд применяется при запоре в качестве последней линии терапии.

Спазмолитики — это лекарственные средства, которые снижают тонус скелетной мускулатуры, уменьшают двигательную активность. Расслабление гладкомышечных клеток способствует купированию боли и восстановлению пассажа. Существуют различные пути предотвращения сокращения мышечного волокна. Можно блокировать передачу импульса, воздействуя на холинорецепторы на преганглионарном и постганглионар-ном уровнях с помощью холинолитиков. Однако при этом возможность возбуждения гладкомышечной клетки остается, поскольку в формировании ее сокращения могут участвовать не только ацетилхолин, но и простагландины, тахикинины, выделяющиеся при воспалении. Поэтому полностью снять спазм гладкомышечной клетки с помощью холинолитиков далеко не всегда возможно. Следующий этап сокращения мышечной

Рис. 2. Участие микробной флоры в механизме развития висцеральной гиперчувствительности при синдроме ^ раздраженного кишечника

Д 1 Гистамин ■ Серотонин Изменение ' Протеазы активности и количества энтероэндокринных клеток

• © 4 Про-чвоспали-Акт[ивация иммунных тельные ?ток в слизистой цитокины оболочке

Увеличение проницаемости слизисти оболочки (Бактериаль- . ные ^ ^¿Аьантигены ^f

Нарушения микрофлоры

f

Возбуждение сенсорных афферентных волокон ^

снижение порога болевой чувствительности

Î

Висцеральная гипер-альгезия

56 | Doctor.| Gastroenerology No. 2 (103). Part I / 2015

Таблица

Сравнительная характеристика прокинетиков

Препарат Механизм действия Влияние на моторику желудочно-кишечного тракта

Метоклопрамид — неселективный блокатор D-рецепторов блокада центральных и периферических допаминовых и серотониновых рецепторов повышение тонуса нижнепищеводного сфинктера, расслабление привратника. Дополнительные свойства: противорвотное и противотошнотное действие

Домперидон — селективный блокатор D-рецепторов 1-го поколения блокада периферических допаминовых и серотониновых рецепторов повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, усиливает сократительную активность желудка и ускоряет его опорожнение, улучшает антродуоденальную координацию

Итоприда гидрохлорид — селективный блокатор D-рецепторов 2-го поколения блокада допаминовых рецепторов и активация высвобождения ацетилхолина усиливает пропульсивную моторику ЖКТ вследствие антагонизма с D2-рецепторами и дозозависимого ингибирования ацетилхолинэстеразы (преимущественно верхние отделы ЖКТ)

Прукалоприд — полный агонист 5-НТ4-рецепторов селективно действует на серотониновые рецепторы 4-го типа увеличивает пропульсию толстой кишки

Тримебутин — агонист к-, d-опиатных рецепторов останавливает патологическую моторику посредством блокады ^-рецепторов и запускает физиологический ритм кишечника нормализует моторику на всем протяжении ЖКТ

клетки — это открытие натриевых каналов на самой гладкомы-шечной клетке. Натриевые каналы блокирует препарат мебеве-рин, который хорошо известен как селективный спазмолитик. В настоящее время описан такой же эффект для тримебутина.

Далее можно купировать спазм гладкомышечной клетки с помощью селективного блокатора кальциевых каналов пинаверия бромида. Подобный опосредованный эффект на кальциевые каналы производит и тримебутин. Необходимо также отметить блокирующее действие на фосфодиэстера-зу 4-го типа в гладкомышечной клетке хорошо известных спазмолитиков альверина и дротаверина. Наконец, еще один путь — регуляция мышечного сокращения посредством воздействия на периферические опиатные |_1-, 8- и к-рецепторы, и это один из фармакологических эффектов тримебутина.

Выбор спазмолитического препарата зависит от выраженности болевого синдрома, необходимой длительности его применения и безопасности. При выраженном болевом синдроме, как правило, используются средства парентерального введения, это в основном неселективные миотропные спазмолитики и холинолитики. Что касается курсового лечения, то применяются селективные спазмолитики, работающие только на ЖКТ, — мебеверин, пинаверия бромид и тримебутин (рис. 3).

Но в клинической практике часто возникают случаи, когда гастроинтестинальные расстройства в различных отделах ЖКТ, сопровождающиеся разнонаправленными моторными нарушениями, могут накладываться друг на друга. Описаны такие сочетания, как функциональная диспепсия и СРК, ГЭРБ и функциональная диспепсия, ГЭРБ и СРК и т. д. Многообразие сочетаний подобных синдромов может ставить перед врачом трудные и часто прямо противоположные задачи (например, предполагающие назначение прокинетика и спазмолитика одновременно), что существенно затрудняет выбор адекватного лекарственного препарата для коррекции выявленной патологии. При сочетан-ных, комбинированных нарушениях в различных отделах ЖКТ препаратом первого выбора выступает тримебутин (рис. 4).

Тримебутин является агонистом периферических 8- и к-опиатных рецепторов и оказывает модулирующее действие на моторную функцию, которое проявляется в его нормализующих эффектах как при гипо-, так и при гиперкинетических нарушениях на всех уровнях ЖКТ, включая били-арную систему. На сегодняшний день благодаря фармако-

логическим исследованиям получены данные, уточняющие механизм действия этого препарата. Тримебутин снимает спазм, блокируя Na+- и Са2+-каналы клеток гладких мышц

Рис. 3. Релаксанты гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта

Воздействующие на этапе проведения нервного импульса (нейротропные) холинолитики

Воздействующие на гладкомышечные клетки (миотропные) релаксанты

«Быстрые» неселективные спазмолитики применяются на первом этапе короткими курсами (не более 7 дней) при сильном болевом синдроме!

Неселективные: блокаторы М-холинорецепторов (атропин, белладонна, апрофен, платифиллин)

Селективный блокатор М-холинорецепторов гиосцина бутилбромид

Неселективные: ингибиторы фосфодиэстеразы (дротаверин, папаверин, альверин, бенциклан)

Селективные:

- блокаторы натриевых каналов:

мебеверин;

- блокаторы кальциевых каналов:

пинаверия бромид, тримебутин (Тримедат)

Рис. 4. Фармакологическое действие ^ тримебутина (Тримедата)

I Контроль \ боли

Снижение висцеральной гиперчувствительности за счет воздействия на к-энкефаличе-ские рецепторы местного анестети ческого действия

Блокада Ма+-каналов, блокада Са2+-каналов, клеток гладких мышц ЖКТ

Остановка моторики посредством блокады ^-рецепторов и запуск физиологического ритма кишечника, регулируемого клетками Кахаля

ЖКТ, останавливает патологическую моторику, блокируя 1_|-рецепторы, и запускает физиологический ритм кишечника, регулируемый клетками Кахаля. Тримебутин также снижает висцеральную чувствительность за счет воздействия на к-рецепторы — энкефалические рецепторы местного анестетического действия.

Следует еще раз подчеркнуть: тримебутин не только нормализует моторные нарушения в ЖКТ, но и повышает порог болевой чувствительности, что является особенно важным у больных с функциональными нарушениями.

Таким образом, тримебутин, действуя на энкефалинерги-ческую систему, является универсальным регулятором моторики и висцеральной чувствительности. В России препарат выпускается под торговым названием Тримедат®.

Показаниями к назначению Тримедата являются моторные расстройства при функциональных заболеваниях ЖКТ —

это и ГЭРБ, и диспепсические расстройства при гастродуоде-нальных заболеваниях; препарат применяется для купирования болей, нарушений пищеварения, тошноты, рвоты, а также при СРК и при послеоперационной паралитической кишечной непроходимости. Кроме того, Тримедат может использоваться в подготовке к рентгенологическому и эндоскопическому исследованиям: нормализуя моторику ЖКТ, препарат способствует получению более точных и диагностически ценных данных.

Тримедат у взрослых применяется по 200 мг (1 табл.)

3 раза в сутки. Курсовое лечение может составлять от

4 до 6 недель, курсы могут повторяться. Важно, что препарат разрешен к применению у детей с 3 лет, схема приема зависит от возраста ребенка. На сегодня это единственный спазмолитик, разрешенный к применению с трехлетнего возраста. ■

Функциональная диспепсия

Минушкин Олег Николаевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гастроэнтерологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ. Главный гастроэнтеролог Главного медицинского управления Управления делами Президента РФ, заместитель главного терапевта г. Москвы, вице-президент Российской гастроэнтерологической ассоциации

В 1988 г. в Риме по инициативе участников Всемирного конгресса гастроэнтерологов был создан постоянно действующий Рабочий комитет по функциональным заболеваниям, который возглавил профессор Д. А. Дроссман. Целями создания Комитета и рабочей группы явились изучение механизмов возникновения функциональных расстройств желудка, двенадцатиперстной кишки (ДПК) и кишечника и достижение среди ученых единого понимания этих механизмов; разработка для практических врачей единых согласованных рекомендаций по их диагностике и лечению, которые получили название Римских критериев.

Я подчеркиваю разницу «функциональных расстройств» и «функциональных заболеваний». То, что они не вошли в нашу повседневную практику, — дело времени. Функциональные заболевания характеризуются как «вариабельная комбинация хронических или рецидивирующих симптомов, не объясняемых структурными или биохимическими изменениями». Они не включают в себя хорошо известные расстройства, в своей основе являющиеся вторичными по отношению к структурным/органическим заболеваниям или заболеваниям нервной системы. Диагноз функционального расстройства становится возможным после исключения органической патологии.

По определению Римских критериев III, функциональные заболевания ЖКТ представляют собой клинический продукт взаимодействия психосоциальных факторов и измененной физиологии кишки через ось «мозг — кишка».

Определены общие признаки всех функциональных расстройств:

• продолжительность не менее 3 месяцев в течение последних 6 месяцев;

• отсутствие органической патологии и видимого морфологического субстрата;

• множественный характер жалоб со стороны разных органов, а не только пищеварительной системы;

• существенное снижение качества жизни;

• участие психосоциальных факторов в формировании симптомов;

• функциональные расстройства часто сопровождаются психоневрологическими отклонениями (тревогой, страхом, депрессиями, истерическими реакциями), требующими психокоррекции.

В настоящем сообщении не стоит цель обсудить классификацию, я хочу лишь напомнить о ее существовании. Основным классификационным признаком избран органный. Исходя из этого, выделяют:

• функциональные расстройства пищевода;

• функциональные гастродуоденальные расстройства;

• функциональные расстройства кишечника;

• синдром функциональной абдоминальной боли;

• функциональные расстройства желчного пузыря и сфинктера Одди;

• функциональные аноректальные расстройства;

• функциональные расстройства новорожденных, детей и подростков, которые имеют свои особенности.

Выделение группы функциональных заболеваний дало следующие преимущества:

1) избавило больных от активной противовоспалительной терапии;

2) обеспечило отсутствие прогрессирования;

3) явилось толчком к синтезу препаратов, влияющих либо оказывающих регулирующее воздействие на те или

58 | Doctor.Юм. | Gastroenerology No. 2 (103). Part I / 2015