CC BY
106
УДК 159.972:616.24
МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ КОМОРБИДНЫХ СОСТОЯНИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
О. Ю. Кузнецова, И. Е. Моисеева, М. А. Похазникова ГБОУ ВПО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова,
Санкт-Петербург, Россия
MECHANISMS OF COMORBIDITY FORMATION IN CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE
O. Yu. Kuznetsova, I. E. Moiseeva, M. A. Pokhaznikova Northwestern State Medical University named after I. I. Mechnikov, St. Petersburg, Russia
© Коллектив авторов, 2011 г.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в мире. В патогенезе ХОБЛ по современным представлениям имеет значение как локальный воспалительный процесс, так и системное воспаление, связанное с дисбалансом про- и противовоспалительных цитокинов, что является причиной развития внелегочных проявлений ХОБЛ, а также коморбидных заболеваний, особенно — сердечно-сосудистых.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, системное воспаление, коморбидность.
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is one of important causes of morbidity and mortality worldwide. Pathogenetic mechanisms of COPD includes as local inflammatory processes and systemic inflammation due to imbalance of pro- and anti-inflammatory cytokines. Systemic inflammation is the cause of the extrapulmonary manifestations of COPD and comorbid diseases, especially cardiovascular diseases.
Keywords: chronic obstructive pulmonary disease, systemic inflammation, comorbidity.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается значимой медико-социальной проблемой вследствие высокой заболеваемости. Анализ причин смертности за последние 30 лет выявил тенденцию к значительному росту смертности от ХОБЛ [1, 2]. В определенной мере это можно объяснить тем, что ХОБЛ развивается у пациентов старших возрастных групп, имеющих несколько сопутствующих заболеваний, в первую очередь сердечно-сосудистых, симптомы которых нередко выходят на первый план. При этом нарушения со стороны бронхолегочной системы могут оставаться незамеченными или трактоваться как проявления сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
С современных позиций ХОБЛ рассматривается как хроническое заболевание, характеризующееся не только развитием местного воспалительного процесса в дыхательных путях, но и явлениями системного воспаления, связанными с возникновением дисбаланса про- и противовоспалительных цитокинов.
Исследования, проводившиеся в России и за рубежом, выявили у пациентов с ХОБЛ повышение уровней С-реактивного белка (СРБ), фи-
бриногена, фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), а-1-антитрипсина, провоспалительных цитокинов — интерлейкина-1в (ИЛ-1^), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8) по сравнению с пациентами без ХОБЛ [3-6]. Кроме того, в ряде публикаций приведены данные о прямой зависимости между выраженностью системного воспаления и прогрессированием болезни, что подтверждается повышением уровней ФНО-а и ИЛ-6 [4, 7]. В некоторых исследованиях показано, что сывороточные уровни таких маркеров системного воспаления как ИЛ-6, СРБ и ИЛ-8, а также фибриногена, повышаются при обострении ХОБЛ [8-11]. Кроме того, опубликованы результаты исследований, которые выявили у пациентов с ХОБЛ, имеющих легочную артериальную ги-пертензию, более высокие уровни СРБ и ФНО-а по сравнению с больными ХОБЛ без легочной гипертензии [12].
В ряде исследований показано, что системное воспаление не только обусловливает поражение легочной системы, но и в значительной степени повышает вероятность возникновения внелегоч-ных проявлений ХОБЛ, а также увеличивает риск развития и манифестации сопутствующей
Article
патологии, то есть способствует формированию коморбидности [6, 7, 13, 14]. Понятие «коморбид-ность» при ХОБЛ может рассматриваться с различных позиций. С одной стороны, это заболевание само по себе может являться причиной системных проявлений, таких как снижение массы тела, дисфункция скелетных мышц, остеопороз и снижение толерантности к физическим нагрузкам. Часто именно эти состояния подразумевают под коморбидностью, хотя с точки зрения патогенеза они являются в большей степени не сопутствующими (коморбидными) заболеваниями, а внелегочными проявлениями ХОБЛ, обусловленными развитием системного воспалительного процесса.
Снижение массы тела у пациентов с ХОБЛ большинство авторов объясняет потерей мышечной массы, которая сопровождается функциональными нарушениями (снижение силы мышц и толерантности к физическим нагрузкам), что приводит к развитию так называемой дисфункции скелетных мышц. Эти нарушения связывают в первую очередь с системным воспалением, а также с гипоксемией и оксидативным стрессом. Кроме того, одним из наиболее значимых факторов, вносящих вклад в развитие дисфункции скелетных мышц, считается низкая физическая активность. По данным некоторых авторов, больные с ХОБЛ, у которых физическая активность была меньше, чем у их здоровых ровесников, имели достоверно меньшую силу мышц, что подтверждает важную роль гиподинамии в развитии дисфункции скелетных мышц при этом заболевании [13-15].
Низкая физическая активность, снижение массы тела, курение и системное воспаление у больных с ХОБЛ также рассматриваются как факторы риска развития остеопороза. Кроме того, по данным Janssens и соавт., у больных с ХОБЛ чаще выявляется дефицит витамина Д, что может вносить вклад в возникновение как остеопо-роза, так и дисфункции скелетных мышц [13, 16]. Анализ имеющейся литературы пока не позволяет ответить на вопрос, что первично — системное воспаление или дефицит витамина Д, поэтому необходимо проведение дополнительных исследований, направленных на изучение данных взаимодействий.
С другой стороны, у больных с ХОБЛ, особенно пожилого возраста, есть все основания использовать термин «коморбидность» (сочетание болезней) в его истинном значении, так как у них наряду с ХОБЛ диагностируются различные сопутствующие хронические заболевания, в первую очередь — сердечно-сосудистые. По мнению ряда авторов, ХОБЛ может являться свое-
образным триггером, дающим стимул для развития ряда хронических заболеваний [14, 17-19]. Так, по данным некоторых исследований, около 50 % пациентов с ХОБЛ в возрасте старше 65 лет имеют три и более хронических заболевания. Сердечно-сосудистые заболевания диагностируют не менее, чем у 50 % пациентов с ХОБЛ. Риск их развития по неблагоприятному сценарию, в частности в виде ИБС, аритмий и сердечной недостаточности, выше в 2-3 раза. При сочетании ХОБЛ и ИБС чаще развиваются нарушения сердечного ритма. Сочетание ХОБЛ с сердечно-сосудистыми заболеваниями ведет к снижению толерантности к физической нагрузке, увеличению выраженности одышки и продолжительности обострений ХОБЛ [17, 18, 20, 21].
В ряде работ указано, что у больных ХОБЛ чаще встречается застойная сердечная недостаточность, в том числе декомпенсированная. Так, в эпидемиологическом исследовании ЭПОХА-ХСН показано, что в Российской Федерации ХОБЛ является третьей по частоте причиной развития ХСН после АГ (88 %) и ИБС (59 %) (13 % случаев) [21].
Одной из основных причин высокой распространенности сердечно-сосудистых заболеваний у больных с ХОБЛ, по мнению большинства авторов, является развитие системного воспаления [17-19]. Как уже упоминалось, одним из медиаторов воспаления, имеющим значение в развитии воспалительных процессов в дыхательных путях при ХОБЛ, является ФНО-а. В то же время, были получены данные о взаимосвязи экспрессии ФНО-а с процессами ремоделирования миокарда, толщиной стенки и диастолическим размером правого желудочка сердца и систолической функцией желудочков и, соответственно, утяжелением течения ИБС [22].
В последние годы установлена корреляция между выраженностью системного воспаления у больных ХОБЛ и риском развития метаболического синдрома и/или сахарного диабета (СД) 2 типа. У пациентов с СД 2 типа и ХОБЛ отмечены более высокие концентрации СРБ, фибриногена, ИЛ-6 и ФНО-а по сравнению с пациентами без ХОБЛ, независимо от их пола и возраста [23].
Таким образом, связь между ХОБЛ, сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, метаболическими нарушениями подтверждена многочисленными исследованиями.
Многие авторы считают, что ХОБЛ и ССЗ являются не просто ассоциированными состояниями, а имеют ряд общих факторов риска и черт патогенеза, в частности — системное воспаление, курение, оксидативный стресс, дисфункция сосудистого эндотелия.
Ряд авторов предлагает рассматривать ХОБЛ даже в качестве независимого фактора риска развития ИБС, имеющего такое же значение, как возраст, курение, уровень холестерина и артериальная гипертензия. Эти предположения находят подтверждение в некоторых исследованиях. Так, D. J. Hole и соавт. отметили, что снижение показателей ОФВ1 ниже 73-75 % от должных величин было ассоциировано с повышением риска смерти от ИБС на 26 % у мужчин и на 24 % у женщин. При этом влияние низкого показателя ОФВ1 на сердечно-сосудистую смертность даже не зависело от статуса курения [24].
В исследовании Lung Health Study показано, что уменьшение ОФВ1 на каждые 10 % связано с повышением риска сердечно-сосудистой смерти на 28 %, а риска нефатальных коронарных осложнений — на 20 % [25]. Таким образом, данные исследования подтверждают, что ХОБЛ может не только повысить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, но и усугубить тяжесть их течения.
С другой стороны, коморбидность может рассматриваться как значимый прогностический фактор, негативно влияющий на течение ХОБЛ и выживаемость пациентов. В частности, высокая смертность при ХОБЛ может быть обусловлена именно коморбидностью. Это подтверждается тем, что доля пациентов ХОБЛ, умерших в результате осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, составляет 25 % [18, 19, 26].
Таким образом, можно сделать вывод о взаимном отягощающем влиянии ХОБЛ и других хронических заболеваний, в первую очередь сердечно-сосудистых, что, безусловно, требует пересмотра подходов к их диагностике и лечению, а также к оценке факторов риска их развития.
Несмотря на значительное количество исследований, посвященных изучению процессов системного воспаления и коморбидности при ХОБЛ, ряд вопросов требует уточнения.
В первую очередь, остается не до конца ясным, является ли процесс системного воспаления результатом распространения местного воспалительного процесса в дыхательной системе или системное воспаление служит компонентом ХОБЛ, не зависящим от локальных воспалительных изменений.
Высказываются предположения, что наличие сопутствующих заболеваний у больных с ХОБЛ может быть связано с курением и старением организма в целом, так как это заболевание часто развивается у лиц среднего и старшего возраста с длительным стажем курения [27].
Некоторые авторы считают, что основным общим фактором, приводящим к развитию систем-
ного воспаления и коморбидности, может служить курение [28]. В то же время, ХОБЛ и системное воспаление не всегда являются последствиями курения, что диктует необходимость исследований, направленных на изучение иных возможных причин их развития у некурящих пациентов. Так, с одной стороны, известно, что курение является одним из основных факторов риска развития ХОБЛ. Однако развивается ХОБЛ только у 15-20 % курильщиков (по некоторым данным — до 50 %) [29]. С другой стороны, у некурящих пациентов ХОБЛ также достаточно высоко распространена. По данным исследования BOLD, доля некурящих пациентов среди больных ХОБЛ составила 23,3 % [30]. Кроме того, требует уточнения частота развития коморбид-ных состояний у больных с ХОБЛ в Российской Федерации с учетом распространенности как курения, так и сердечно-сосудистых заболеваний, которые в структуре смертности населения лидируют и по сей день [31].
Учитывая высокие темпы распространения ХОБЛ во всем мире, возрастает роль врачей первичного звена здравоохранении в выявлении этого заболевания. Поскольку ХОБЛ на ранних стадиях характеризуется малосимптомным течением, а при прогрессировании может иметь неспецифичные клинические проявления, которые нередко трактуются как симптомы ССЗ, особенно у пациентов пожилого возраста, важно повышать информированность врачей общей практики в области диагностики этого заболевания, необходимости выявления характерных для него системных проявлений, а также возможности сочетания с другими хроническими заболеваниями.
В мире раннее выявление тяжелых хронических заболеваний, к которым относится и ХОБЛ, является миссией врачей первичного звена здравоохранения. Как свидетельствует зарубежный опыт, внедрение портативных спирометров в практику семейного врача позволяет выявлять ХОБЛ на ранних стадиях ее развития, что влияет на тактику ведения больных и характер лечения, а также позволяет выделить ведущее заболевание при наличии коморбидности [32]. Данный опыт необходимо использовать и в отечественной медицинской практике. Учитывая обновленную законодательную базу, появление документов, регламентирующих порядки оказания медицинской помощи и оснащение первичного звена здравоохранения, решение ряда проблем, связанных с диагностикой и лечением ХОБЛ, в том числе у больных, отягощенных другими хроническими заболеваниями, может быть успешно реализовано в амбулаторных условиях и в нашей стране.
Article
Литература
1. Decramer M., Sibille Y., Bush A., Carlsen K.-H., Rabe K. F. et al. The European Union conference on chronic respiratory disease: purpose and conclusions // ERJ. — 2011. — Vol. 37, № 4. — P. 738-742.
2. Хроническая обструктивная болезнь легких. Практическое руководство для врачей / Под ред. А. Г. Чучали-на. — М., 2004. — 62 с.
3. Авдеев С. Н. Системные эффекты у больных ХОБЛ. — Врач. — 2006. — № 12. — С. 3-8.
4. Gan W. O, Man S. F. P. et al. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systemic review and a meta-analysis // Thorax. — 2004. — Vol. 59. — P. 574-580.
5. Garcia-Rio F., Miravittles M. et al. Systemic Inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: a population-based study // Resp Res. — 2010. — Vol. 11. — P. 63-77.
6. Magnussen H., Watz H. Systemic Inflammation in chronic obstructive pulmonary disease and asthma: Relation with Comorbidities. — Proc. Am. Thorac. Soc. — 2009. — Vol. 6. — P. 648-651.
7. Прибъшов С. А. Провоспалительные цитокины при хронической обструктивной болезни легких // Вестник новых медицинских технологий. — Т. X, № 1. — 2007. — http://medtsu. tula. ru/VNMT/Bulletin/E2007-1/E071s8. pdf. — Последний визит на сайт 10.10.2011 г.
8. Kytreosis P., Kokkini A., Avgeropoulou S. et al. Plasma leptin and insulin-like grouth factor I levels during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease // BMC Pulmonary Medicine. — 2009. — http:// www.biomed-central.com/1471-2466/9/11. — Последний визит на сайт 10.10.2011 г.
9. Нуралиева Г. С. Взаимосвязь клинических, функциональных показателей и маркеров системного воспаления у больных с тяжелым обострением ХОБЛ: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2006. — 32 с.
10. Wouters E. F. M., Groenewegen K. H., Dentener M. A. et al. Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. The role of exacerbation // Proc. Am. Thorac. Soc. — 2007. — Vol. 4. — P. 626-634.
11. Wedzicha J. A., Seemungal T. A., MacCallum P. K., Paul E. A., Donaldson G. C., Bhowmik A., Jeffries D. J., Meade T. W. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease are accompanied by elevations of plasma fibrinogen and serum IL-6 levels // Thromb Haemost. — 2000. — Vol. 84. — P. 210-215.
12. Комлев А. Д., Кузяев А. И., Соболева Л. Г. и соавт. Системное воспаление у больных хронической обструктивной болезнью легких с легочной артериальной гипертензией. — Вестник СПбМАПО. — 2010. — Т. 2, № 4. — С. 38-42.
13. Barnes P. J., Celli B. R. Systemic manifestations and comorbidities of COPD // Eur. Respir. J. — 2009. — Vol. 33. — P. 1165-1185.
14. Patel A. R., Hurst J. R. Extrapulmonary comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease: state of the art // Expert Rev. Respir. Med. — 2011. — Vol. 5, № 5. — P. 647-662.
15. Pitta F., Troosters T., Spruit M. A. et al. Characteristics of physical activities in daily life in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2005. — Vol. 171. — P. 972-977.
16. Janssens W., Bouillon R., Claes B., Carremans C., Lehouck A., Buysschaert I. et al. Vitamin D Deficiency is Highly Prevalent in COPD and Correlates with Variants in the Vitamin D Binding Gene // Thorax. — 2010. — Vol. 65. — P. 215-220.
17. Sin D. D., Man S. F. Chronic obstructive pulmonary disease as a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality // Proc. Am. Thorax. Soc. — 2005. — Vol. 2. — P. 8-11.
18. Давидовская Е. И. Коморбидность при хронической обструктивной болезни легких // Медицинская панорама. — 2009. — № 9. — С. 75-77.
19. Mannino D. M., Thorn D., Swensen A., HolguinF. Prevalence and outcomes of diabetes, hypertension, and cardiovascular disease in COPD // Eur. Respir. J. — 2008. — Vol. 32. — P. 962-969.
20. Patel A. R., Donaldson G. C., Mackay A. J., Wedzicha J. A., Hurst J. R. The Impact of Ischemic Heart Disease on Symptoms, Health Status and Exacerbations in COPD // Chest. — 2011. — http://chestjournal.chestpubs.org/content/ early/2011/09/21/chest.11-0853. — Последний визит на сайт 10.10.2011 г.
21. Фомин И. В., Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю. Распространенность ХСН в Европейской части Российской Федерации — данные ЭПОХА-ХСН // Сердечная недостаточность. — 2006. — Т. 7, № 3. — С. 112-115.
22. Engstrom G., Hedblad B., Valind S., Janzon L. Increased incidence of myocardial infarction and stroke in hypertensive men with reduced lung function // J. Hypertens. — 2001. — Vol. 19. — P. 295-301.
23. Clini E., Crisafulli E., Radaeli A., Malerba M. COPD and the metabolic syndrome: an intriguing association // Intern. Emerg. Med. — 2011. — http://www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/21964838. — Последний визит на сайт 10.10.2011 г.
24. Hole D. J., Watt G. C., Davey-Smith G. et al. Impaired lung function and mortality risk in men and women: findings from the Renfrew and Paisley prospective population study // Br. Med. J. — 1996. — Vol. 313. — P. 711-715.
25. Anthonisen N. R., Wright E. C., Hodgkin J. E. et al. Prognosis in chronic obstructive pulmonary disease // Am. Rev. Resp. Dis. — 1986. — Vol. 33. — P. 14-20.
26. Goldacre M. J., Duncan M., Cook-Mozaffari P., Griffith M. Mortality rates for common respiratory diseases in an English population 1979-1998: artefact and substantive trends // J. Public Health (Oxf.). — Vol. 26. — P. 8-12.
27. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. — http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/ GOLDReport_April112011.pdf. — Последний визит на сайт 10.10.2011 г.
28. Van Eeden S. F., Yeung A., Quinlam K. et al. Systemic response to ambient particulate matter: relevance to chronic obstructive pulmonary disease // Proc. Am. Thorac. Soc. — 2005. — Vol. 2. — P. 61-67.
29. Lindback B., Lindberg A., Lindstrom. et al. Not 15 but 50% of smokers develop COPD? // Report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Studies. — Respir. Med. — 2003. — Vol. 97. — P. 115-122.
30. Lamprecht B., McBurnie M. A., Vollmer W. M., Gudmundsson G., Welte T., Nizankowska-Mogilnicka E., Stud-nicka M., Bateman E., Anto J. M., Burney P., Mannino D. M., Buist S. A.: COPD in Never-Smokers: Results from the population-based BOLD Study // Chest. — 2011. — Vol. 139. — P. 752-763.
31. Демографический ежегодник России. 2010: Стат. сб. / Росстат. — M., 2010. — 525 c.
32. Buffels J., Degryse J., Heyrman J., Decramer M. Office Spirometry Significantly Improves Early Detection of COPD in General Practice. The DIDASCO Study // Chest. 2004. — Vol. 125. — Р. 1394-1399.
Авторы:
Кузнецова Ольга Юрьевна — д. м. н. заведующая кафедрой семейной медицины ГБОУ ВПО Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова Росздрава
Моисеева Ирина Евгеньевна — к. м. н. доцент кафедры семейной медицины ГБОУ ВПО Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова Росздрава
Похазникова Марина Александровна — к. м. н. доцент кафедры семейной медицины ГБОУ ВПО Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова Росздрава
Адрес для контакта: [email protected]
