Механизмы формирования и особенности диагностики обструктивных уропатий у детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

«Механизмы формирования и особенности диагностики обструктивных уропатий у детей

ИМЗСворостов, СМЗоркмн, И.Е.Смирнов

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

%i В лекции изложены современные представления о механизмах развития обструктивных уропатий у детей. Показана возможность прогрессирования склеротических изменений в почке даже в случае отсутствия воспалительного процесса и успешно выполненного оперативного вмешательства. Определены диагностические возможности лабораторных, рентгенологических, радиоизотопных, ультразвуковых и морфологических методов исследования для выявления органической или функциональной обструкции и степени нарушения функции пораженной почки.

™ Ключевые слова: обструктивная уропатия, патогенез, диагностика

Mechanisms of formation and specificity of diagnosing obstructive uropathies in children

ULKhvorostov, S.N.Zorkin, I.E.Smirnov

Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

I The lecture deals with present-day ideas of the development of obstructive uropathies (OU) in children. A possibility has been shown of a progress of sclerotic changes in the kidney even in the absence of the inflammatory process and after a successful operative intervention. Diagnostic values of laboratory, x-ray, radionuclide, ultrasonic and morphologic methods of investigation to reveal an organic or functional obstruction and a degree of impairment of the function of the affected kidney are discussed.

Key words: obstructive uropathy, pathogenesis, diagnosis

Обструктивные уропатии (ОУ) занимают значительное место среди всех форм патологии мочевыводящих путей у детей. За последние несколько десятилетий в связи с расширением методов пренатальной диагностики стало возможным раннее выявление и оперативное лечение пороков моневой системы. Однако у 16% больных, а по данным некоторых авторов у 40% детей отмечается развитие осложнений ОУ в виде пиелонефрита, формирование нефросклеро-за, артериальной гипертензии и, как следствие последних, -хроническая почечная недостаточность (ХПН) [1, 2]. Об актуальности проблемы свидетельствует и тот факт, что из всех больных с ХПН одну треть составляют урологические пациенты, из которых до 36% приходится на долю обструктивных уропатий [3]. Большинство уропатий являются врожденными и протекают на фоне дисплазии почек, которая определяет темпы развитий осложнений и обусловливает высокий процент инвалидизации [4, 5].

Несмотря на большое число исследований, механизмы прогрессирования и лечения ОУ у детей являются предметом активного обсуждения [6, 7, 8]. Термин «обструктивные уропатии» определяет комплекс морфофункциональных изменений верхних мочевыводящих путей, преимущественно тубулоинтерстициапьного типа, развивающихся вследствие

Для корреспонденции:

Хворостов Игорь Николаевич, кандидат медицинских наук, докторант отделения урологии Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский пр-т, 2/62 Телефон: (095) 134-1557

Статья поступила 29.03.2004 г., принята к печати 13.10.2004 г.

нарушений пассажа мочи функционального или органического генеза на уровне чашечно-лоханочного, лоханочно-мо-четочникового, пузырно-ретрального сегментов или являющихся следствием инфравезикальной обструкции. Появление такого определения обусловлено расширением знаний о патогенезе развития локальных рубцовых изменений в почечной паренхиме, в формировании которых при целом ряде заболеваний основное значение придается нарушениям уродинамики.

Механизмы формирования нефросклероза при обструктивной уропатии

В настоящее время выделяют пять основных причин, которые способствуют формированию ОУ [9-11]:

1) повышение уретерального давления;

2) снижение внутрипочечного кровотока и перераспределение венозного оттока;

3) инвазия интерстиция макрофагами и лимфоцитами;

4) бактериальная инфекция.

Парциальная или тотальная обструкция мочеточника вызывает снижение гломерулярной фильтрации и осмолярно-сти мочи, редукцию и перераспределение почечного кровотока, рост уретерального давления. Гемодинамические эффекты являются результатом действия вазоконстрикторов и вазодилятаторов, регулирующих почечный кровоток, в роли которых выступают простагландины, тромбоксан А2, компоненты ренин-ангиотензиновой системы, оксид азота и др. Вследствие развивающийся ишемии почки активируется ре-

Г

ъ

ізана

про-

атор-

іения

Ьееп essful :ion to

іиче-

э-мо-

ІЛЯЮ-

івле-ний о в по-\л ря-ниям

-І, ко-

зеде-

іи;

а вы-ярно-рово-э эф-ров и роли змпо-и др. ;я ре-

нин-ангиотензиновая система, что приводит к спазму эфферентной артериолы и росту внутригломерулярного давления. В условиях сниженного почечного кровотока клетками канальцев продуцируются адгезивные молекулы, которые стимулируют выработку лейкоцитарного фактора адгезии-1 (иА-І) и молекулярного протеина хемоаттракции-1 (МСР-1), являющихся активаторами прилипания Т-клеток. Одновременно увеличивается продукция интерферона-у (ІРІМ-у), интерлейкинов (II-), фактора некроза опухоли - а (ТІ\ІР-а), трансформирующего фактора роста р1 (ТСР-р1), фактора роста фибробластов (РйР) активированными клетками иммунной системы. Поступление в интерстиций макрофагов и лейкоцитов активирует фибробласты, которые в зоне воспаления в избытке секретируют белки внеклеточного матрикса: фибронектин, ламинил, коллагены 1-У типов, эластин, тромбоспондин, гиалуроновую кислоту, остеопонтин, проте-огликаны и др. [12, 13].

В обычных условиях процессы накопления и деградации экстрацеллюлярного матрикса сбалансированы в пределах интерстиция активностью матричных металлопротеиназ (ММП) - семейством гп-зависимых нейтральных протеоли-тических ферментов, экспрессируемых различными типами клеток. Функция ММП регулируется плазминоген - активаторами тканевого (1-РА) и урокиназного (и-РА) типа, тканевым ингибитором металлопротеиназ-1 (ТІМР-1), а также активатором плазминоген-ингибитора-1 (РАМ). Активация металлопротеиназ в интерстиции почки может быть вызвана РІМ-у, ТІМР-а, ТСР-р1, РйР, урокиназой. Экспрессия урокиназного рецептора, расположенного в различных типах клеток, определяет процессы дифференцировки и миграции клеток, стимулирует выработку факторов роста, повышая в конечном счете инвазивность инфильтрирующих клеток. Следствием обструкции является рост активности РАІ-1, ТІМР-1, угнетение трансформации плазминогена в плазмин, снижение активности ММП (преимущественно ММП-2 и ММП-9) с развитием фиброгенных реакций [14,15].

Основную роль в формировании интерстициального фиброза в условиях обструкции играет ТОР-р1, увеличение продукции которого клетками канальцев, инфильтрирующими макрофагами и лейкоцитами, активированной ренин-ангио-тензиновой системой вызывает каскад сложных взаимодействий, конечным результатом которых является формирование интерстициального фиброза. Интересным представляется тот факт, что экспрессия ТСР-р1 отмечается при парциальной или полной обструкции мочеточника в случаях частичной резекции неизмененной почки, присоединения бактериального воспаления и коррелирует со степенью морфологических проявлений нефросклерозе. Однотипность иммунных реакций подтверждает общность процессов нефросклерозе как воспалительной, так и не воспалительной природы. Ключевая роль ТЄР-рІ в процессах фиброзного перерождения почечной паренхимы определяется его способностью стимулировать пролиферацию фибробластов и рост эпителиальных клеток канальцев, оказывать антимитотическое действие на дифференцированные клетки, способствовать хемоаттракции макрофагов и фибробластов, которые, главным образом, вовлечены в процессы формирования фиброза [16, 17].

Действие бактериальных токсинов и неспецифических факторов (обструкции) ведет к активации клеток-продуцентов

адгезивных молекул группы р2-интегринов и суперсемейства иммуноглобулинов, взаимодействие которых лейкоцитарными клетками способствует экспрессии цитокинов и рецепторов к ним, высвобождению хемоаттрактантов с последующей колонизацией интерстиция лейкоцитарными клетками - источниками IL-1, 2, 4, 6, 8, TNF-a, TGF-ß1, GM - CSF, МСР-1.

Таким образом, при парциальной или тотальной обструкции мочеточника почка является органом-мишенью для активированных клеток иммунной системы, цитокинов, факторов роста, компонентов ренин-ангиотензиновой системы [18-20], которые принимают участие в ремоделировании тканей поврежденной почки (см. таблицу).

Таблица. Факторы, экспрессирующиеся в почке, при парциальной или тотальной обструкции мочеточника

Факторы Основные эффекты

Трансформирующий Регуляция эмбриогенеза почки, ангиогенеза,

фактор роста (ТйР-р1) воспаления, апоптоза, стимуляция синтеза

матричных протеинов, угнетение деградации матричных компонентов, регуляция факторов адгезии, активация хемоаттракции макрофагов и фибробластов, прямое антимитотическое действие на клетки канальцев Белки 53 (р53) Предотвращение апоптоза, пролиферация

и 21 (р2, \WAF-1) различных типов клеток, восстановление

поврежденной ДНК Тканевой ингибитор Угнетение активности матричных

металлопротеиназ-1 металлопротеиназ

(Т1МР-1)

Декорин Снижение активности ТйР-р1

Ядерный фактор кВ Регуляция активности АТ1 и АТ2 рецепторов

(МР-кВ) и продукции ангиотензина-И, регуляция

синтеза Т^а, интерлейкинов (1-2,1-6), оксида азота, циклоксигеназы-2,1САМ-1 Фактор некроза Способствует экспрессии факторов

опухолей (ТМРа) транскрипции, цитокинов, факторов роста,

хемоаттрактантов, регуляции клеточной адгезии и миграции макрофагов Хемоаттрактантный пептид Хемоаттракция и активация моноцитов,

для моноцитов 1 (МСР-1) нейтрофилов, Т-клеток, стимуляция адгезии

лейкоцитов к эндотелию сосудов, активация клеток СР4*

Молекула межклеточной Подавление адгезии лимфоцитов,

адгезии-1 (1САМ-1) моноцитов к эндотелию сосудов

Интерлейкин-6 (1-6) Провоспалительный цитокин, продуцируемый

клетками канальцев и активированными клетками иммунной системы Фактор роста Способствует хемотаксису моноцитов,

фибробластов (ЬРйР) пролиферации фибробластов

и клеток эндотелия Ангиотензин-П Выраженное сосудосуживающее действие,

повышение периферического сопротивления, стимуляция секреции альдостерона и антидиуретичнского гормона, повышение реабсорбции натрия, стимуляция синтеза простогландинов, прямое тормозящее действие на секрецию ренина, индукция апоптоза Эндотелии Вызывает вазоконстрикцию

при патологии почек Простагландиновая Антагонисты ренин-ангиотензин-

система альдостероновой системы. Регуляция

артериального давления, секреции ренина, образования ангиотензина-Н и вазопрессина, увеличение секреции натрия Кпистерин Ингибитор апоптоза. Участвует в регуляции

клеточной адгезии, транспорта липидов, роста почки, стабилизация клеточных мембран Остеопонтин (Е1а-1, ОР[\1) Ингибитор камнеобразования, хемоаттрактант для лимфоцитов и макрофагов Коллагены 1, 3, 4 типов Синтезируются интерстициальными фибробластами, являются маркерами интерстициального фиброза

^ Ангиотензин II

I

|ТСР р1 тРНК

I

| тер р1

I

^ тРНК компонента ЭЦМ У Металлопротеиназы | Ингибиторы

I I металлопротеиназ

т т I

Увеличение синтеза Снижение деградации

коллагена компонентов ЭЦМ

Аккумуляция компонентов ЭЦМ

Список сокращений: ТвР-/11 - трансформирующий фактор роста ¡¡-1; ЭМЦ -экстрацеллюлярная матрица; ^ - увеличение; ^ - снижение.

Рисунок. Патогенез интерстициального фиброза при обструк-тивной уропатии [20].

С точки зрения современных взглядов на механизмы развития и прогрессирования ОУ центральным звеном патогенеза нефросклероза является активация ангиотензина-Н. Выброс ангиотензина-Н при парциальной или тотальной обструкции мочеточника ведет к экспрессии в почке хемокинов, вазоактивных пептидов, цитокинов, факторов роста, к которым относятся: Т6Р-р1, ТЫР-ос, РОйЯ, ЮР-1, ОРЫ, УСАМ-1, 1САМ-1, ЫР-кВ, МСР-1, и др. Гиперпродукция ТСР (31 клетками канальцев и активированными интерстициальными макрофагами является ключевым звеном формирования нефросклероза. Активация ТСР-Р1 стимулирует выработку эндотелина - мощного стимулятора фиброгенеза. Развивающаяся гипоксия, вызванная гиперпродукцией ангиотензина-П, стимулирует выработку УСАМ-1, 1САМ-1, хемоаттрактантов, цитокинов, коллагенов 1, 3, 4 типов, угнетению синтеза матричных металлопротеиназ, накоплению экстрацеллюлярных матричных протеинов и, в конечном счете, ведет к развитию интерстициального фиброза (см. рисунок).

Клиническая картина и возможности диагностики обструктивной уропатии

Клинические проявления ОУ неспецифичны. Инфекция мочевыводящих путей является первым проявлением заболевания только у 25% детей [21]. Появление умеренной про-теинурии, свидетельствующей о сегментарном склерозе гломерул, наблюдается в 31% случаев, гематурия выявляется у 25% больных. В клинической картине доминируют жалобы на вялость, быструю утомляемость, необъяснимые подъемы температуры, нелокализованные боли в животе, в некоторых случаях дизурические явления.

Несомненно, основным, но не ведущим фактором является бактериальный воспалительный процесс. В то же время, в ряде случаев функция пораженной почки продолжает прогрессивно снижаться, даже в случае успешно проведенного оперативного лечения и отсутствия инфекционного процесса, как основного этиологического фактора нефросклероза, поскольку полного восстановления уродинамики не происходит [22, 23]. Повышение уровня креатинина и мочевины, нарушение концентрационной способности почек, снижение

экскреции ионов водорода не отмечается даже в том случае, если объем сохранной паренхимы не превышает 50%. Раздельная катетеризация мочеточников является более тонным методом определения функции почки, однако сопряжена с риском анестезии, травмы и инфекции. Измерение концентрации протеина Татт-Но^аН и р2 микроглобулина в сыворотке и моче методом электрофореза в полиакриамид-ном геле у больных с ОУ имеет незначительную прогностическую ценность, поскольку не коррелирует со степенью нефросклероза и наличием обструктивного компонента. Достоверное повышение белка Татт-Но^аП обнаружено только при двусторонних процессах [24, 25]. Таким образом, существует необходимость в доступном, точном и малоинвазивном методе оценки индивидуальной функции почки с целью определения показаний к консервативному или оперативному лечению пациентов с ОУ.

В современной урологической клинике используют комплекс диагностических методов, позволяющих оценить функцию и резервные возможности пораженной почки. К ним относятся:

• рентгенологические методы;

• радиоизотопные исследования;

• ультразвуковая диагностика;

• магнитно-резонансная и компьютерная томография;

• морфологические исследования;

• ангиография.

Экскреторная урография (ЭУ) позволяет оценить эвакуа-торную функцию и обеспечивает всестороннюю структурную оценку мочевого тракта и позволяет количественно характеризовать площадь почечной паренхимы, размеры собирательной системы, рассчитать ренокортикальных индекс для последующей оценки роста почки.

Для оценки тяжести рубцовых изменений в паренхиме почки в нефрофазе ЭУ может быть использована следующая классификация:

О - нет рубцевания почечной паренхимы;

А - не более 2 рубцов в паренхиме почки;

В - более 2 рубцов с наличием зон значительного утолщения паренхимы;

С - диффузное истончение паренхимы с дилятацией собирательной системы почки;

й - уменьшение толщины паренхимы и размера почки;

Э - нефункционирующая почка.

Однако низкая чувствительность метода в оценке степени рубцевания почек (до 35%), высокая лучевая нагрузка при серийных исследованиях, возможные осложнения, связанные с введением неионных растворов, ограничивают его диагностическую ценность [26].

Радиоизотопные методы получили широкое распространение благодаря их относительной скорости, простоты выполнения, высокой разрешающей способности и возможности раннего обнаружения очагов нефросклероза в динамике лечения, что особенно важно для детской практики [27].

Динамическая реносцинтиография (РСГ) с ТсЭЭтОТРАи Тс99тМАО-3 позволяет с высокой точностью оценить секреторную, экскреторную функцию, количественно характеризовать почечный кровоток и плазмоток, косвенно определить функциональную или органическую природу обструкции при нагрузке диуретиком. Снижение клубочковой фильт-

рации после введения каптоприла с высокой степенью достоверности свидетельствует об органической природе об-г-рукции [28]. Динамика концентрации радиофармпрепара-— в серийных образцах крови, взятых на 5-й, 15, 60, 90, 120, и 180-й минутах исследования, позволяет определить лорость клубочковой фильтрации. В то же время, чувствительность РСГ с ТсЭЭгтЮТРА и ТсЭЭтМАв-З для определения нефроскпероза составляет 55%.

«Золотым стандартом» диагностики степени корковых ■овреждений и определения объема сохранной почечной па-:^нхимы при ОУ является статическая РСГ с ТсЭЭтОМЭА. ~ :еимуществом метода является его высокая разрешающая способность (до 95%) для диагностики нефроскпероза, чалоинвазивность и низкая лучевая нагрузка. Классификация ЭтеНю [29] предусматривает оценку тяжести рубцовых изменений в почке по наличию участков сниженного накопления радиофармпрепарата в корковом слое:

а - большой полярный дефект с низкой плотностью при сохранении контура почки;

Ь - периферический(ие) дефект(ы) со сниженным накоплением и недеформированном контуре почки;

с - низкое накопление радиоизотопа в почке при нормальном контуре почки;

с1 - периферические дефекты накопления, вызывающие искажение контуров почки.

В настоящее время, в связи с внедрением в практику ультразвуковых методов исследования (УЗИ), отмечается эост числа больных с пренатально диагностированными пороками развития мочевой системы. УЗИ используют как скрининговый тест, который позволяет определить размеры паренхимы и собирательной системы верхних и нижних мочевых путей, оценить эвакуаторную функцию, но по существу дублирует рентгенологические методы. Расширение диагностических возможностей УЗИ стало возможным с появлением методики цветного дуплексного допплеровского картирования и определения индекса резистентности, который является показателем кровотока, рассчитываемого как разница между максимальной систолической и минимальной диастолической скоростями. Увеличение индекса резистентности на дуговых и междольковых артериях на 0,1 или 10% достоверно свидетельствует о наличии нефросклероза, что подтверждается результатами радиоизотопных и морфологических методов исследования [30, 31]. Применение нагрузочных тестов с диуретиком с последующим измерением динамики размеров собирательной системы почки позволяет до некоторой степени определить природу обструкции на уровне лоханочно-мочеточникового сегмента, что определяет дальнейшую тактику ведения пациентов с ОУ.

Магнитно-резонансную и компьютерную томографию для диагностики рубцовых поражений почки при ОУ у детей практически не используют из-за низкой чувствительности и не-специфичности [32].

Морфологические изменения в почках при ОУ в большинстве случаев однотипны и характеризуются разрастанием соединительной ткани с преобладанием макрофагальной или лимфоплазмоцитарной инфильтрации, появлением признаков кортикальной или кортикомедуллярной дисплазии, что свидетельствует о наличии врожденной нефропатии и является признаком хронического пиелонефрита. Измене-

ния канальцев характеризуются обнаружением в их просвете слущенных клеток и клеточного детрита. Сужение просвета сосудов с периваскулярным фиброзом и утолщением стенок на уровне клубочков свидетельствуют о гипоксии и нарушении микроциркуляции. Выявленная картина характерна для нефросклероза, развивающегося как вследствие нарушения микроциркуляции, так и высокого гидростатического давления.

Ангиоархитектоника почки при ОУ характеризуется гипоплазией основного ствола почечной артерии, дисплазией внутриорганных ветвей с наличием очагов атрофии почечной паренхимы между ними и характерна для большинства ОУ, протекающих на фоне дисплазии почки.

Таким образом, в настоящее время универсального метода определения степени структурных повреждений верхних мочевыводящих путей при ОУ у детей не существует. Необходим поиск новых способов оценки функционального состояния почки при ОУ и расширение возможностей уже используемых методов с целью разработки диагностических алгоритмов ведения больных с ОУ. Знание патогенеза заболевания дает возможность определить ранние прогностические маркеры степени склеротических изменений, в роли которых могут выступать цитокины и факторы роста. Применение комплекса высокоинформативных малоинвазивных технологий поможет определить объем функционирующей паренхимы, установить выраженность морфологических изменений, оценить параметры кровотока пораженной почки. Сопоставление полученных результатов с клиническими данными позволит выработать новую стратегию лечения ОУ у детей с учетом конкретных выявленных изменений, определить показания к консервативному или оперативному лечению, проводить динамический контроль качества лечения и прогнозировать риск развития осложнений.

Литература

1. Roth K.S., Коо Н.Р., Spottswood S.E., Chan J.C. Obstructive uropathy: an important cause of chronic renal failure in children. Clin Pediatr 2002; 41 (5): 309-14.

2. Woolf A.S., Thiruchelvam N. Congenital obstructive uropathy: its origin and contribution to end-stage renal disease in children. Adv Ren Replace Ther 2001; 8(3): 157-63.

3. Gordon I., Barkovics М., Pindoria S., et al. Primary vesicoureteric reflux as a predictor of renal damage in children hospitalized with urinary tract infection: a systematic review and meta-analysis. J Am Soc Nephrol 2003; 14(3): 73SM4.

4. Freedman A.L., Johnson M.P., Smith C.A., Gonzalez R. Long-term outcome in children after antenatal intervention for obstructive uropathies. Lancet 1999; 354(9176): 374-7.

5. Klahr S. Obstructive nephropathy. Intern Med 2000; 39(5): 355-61.

6. Diamond J.R., Ricardo S.D., Klahr S. Mechanisms of interstitial fibrosis in obstructive nephropathy. Semin Nephrol 1998; 18(6): 594-602.

7. Elder J.S., Stansbrey R., Dahms B.B., et al. Renal histological changes secondary to ureteropelvic junction obstruction. J Urol 1995; 154(2 Pt 2): 719-22.

8. Freedman A.L., Johnson M.P., Gonzalez R. Fetal therapy for obstructive uropathy: past, present, future? Pediatr Nephrol 2000; 14 (2): 167-76.

9. Переверзев A.C. Обструктивная уронефропатия у детей. Материалы трудов VIII Международного конгресса урологов «Актуальные проблемы детской урологии»: Харьков, 2000; 3-28.

10. Peters С.A. Obstruction of the fetal urinary tract. J Am Soc Nephrol 1997; 8(4): 653-63.

11. Pinheiro L.C., Ferreira A.M. Upper obstructive uropathy Acta Med Port 1999; 12(1-3): 113-7.

12. Klahr?. Urinary tract obstruction. Semin Nephrol 2001; 21(2): 133^15.

13. Klahr S., Morrissey J.J. The role of vasoactive compounds, growth factors and cytokines in the progression of renal disease. Kidney Int 2000; 75(S7): 7-14.

14. Klahr S., Morrissey J. Obstructive nephropathy and renal fibrosis. Am J Physiol Renal Physiol 2002; 283(5): 861-75.

15. Kugler A. Matrix metalloproteinases and their inhibitors. Anticancer Res 1999; 19(2C): 1589-92.

16. Cotton S.A., Gbadegesin R.A., Williams S., et al. Role of TGF-beta1 in renal parenchymal scarring following childhood urinary tract infection. Kidney Int 2002; 61(1): 61-7.

17. El-Sherbiny M.T., Mousa O.M., Shokeir A.A., et al. Role of urinary transforming growth factor-betal concentration in the diagnosis of upper urinary tract obstruction in children. J Urol 2002; 168(4 Pt 2): 1798-800.

18. Silverstein D.M., Travis B.R., Thornhill B.A., et al. Altered expression of immune modulator and structural genes in neonatal unilateral uretral obstruction. Kid Int 2003; 64: 25-35.

19. Klahr S., Morrissey J.J. The role of growth factors, cytokines, and vasoactive compounds in obstructive nephropathy. Semin Nephrol 1998; 18(6): 622-32.

20. Klahr S. Obstructive nephropathy. Kid Inter 1998; 54(1): 286-300.

21. Watson A.R. Urinary tract infection in early childhood. J Antlmicrob Chemother 1994; 34(Suppl A): 53-60.

22. Ческис А.Л., Северина Э.С., Леонова Л.В., и др. Состояние и развитие почек после оперативного лечения гидронефроза у детей. Урол. и нефр 2002; 4: 39-43.

23. Beetz R., Mannhardt W., Fisch M., et al. Long-term followup of 158 young adults surgically treated for vesicoureteral reflux in childhood: the ongoing risk of urinary tract Infections. J Urol 2002; 168(2): 704-7.

24. Dommergues M., Muller F., Ngo S., et al. Fetal serum beta2-microglobulin predicts postnatal renal function in bilateral uropathies. Kid Int 2000; 58(1): 312-6.

25. Johnstone L.M., Jones C.L., Walker R.G., et al. Tamm-Horsfall protein: are serum levels a marker for urinary tract obstruction? Pediatr Nephrol 1994; 8(6): 689-93.

26. Hansen A., Wagner A., Lavard L.D., Nielsen J. Study of children with urinary tract infections. Does intravenous urography play any role? Ugeskr Laeger 1996: 158(3): 274-7.

27. Boubaker A., Delaloye A.B. Investigation of the urinary tract in children in nuclear medicine. Rev Med Suisse Romande 2000; 120(3): 251-7.

28. Homsy Y.L., Tripp B.M., Lambert R., et al. The captopril renogram: a new tool for diagnosing and predicting obstruction in childhood hydronephrosis. J Urol 1998; 160(4): 1446-9.

29. Piepsz A., Tamminen-Mobius T., Reiners C., et al. Five-year study of medical or surgical treatment in children with severe vesico-ureteral reflux dimercaptosuc-cinic acid findings. International Reflux Study Group in Europe. Eur J Pediatr 1998; 157(9): 753-8.

30. Platt J.F. Doppler ultrasound of the kidney. Semin. Ultrasound. CT MR. 1997; 18(1): 22-32.

31. Platt J.F. Urinary obstruction. Radiol Clin N Am 1996; 34(6): 1113-29.

32. Jung P., Brauers A., Nolte-Ernsting C.A., Jakse G., et al. Magnetic resonance urography enhanced by gadolinium and diuretics: a comparison with conventional urography in diagnosing the cause of ureteric obstruction. BJU Int 2000; 86(9): 960-5.

шхая молочная смесь

jêÊÊP

Товар сертифицирован

для вскармливания грудных детеь

от рождения до 12 месяцев ▼

^ с 1отношение сывороточных белков и казеина 60 : 40, как и в гру’днш молоке

* 100% содержание растительных жиров по спектру максималът приближено к жировому составу материнского молока, чт< обеспечивает легкое пищеварение и всасывание, максимально снижаеп ^ риск запоров

Оптимальное соотношение полиненасыщенных жирных кислая линолевой и линоленовой обеспечивает правильную дифференцировк клеток головного мозга, что в дальнейшем обусловит интеллектуальны< способности ребенка

Таурин обеспечивает полноценное развитие тканей ЦНС, формирована ^ сетчатки глаза, усвоение жиров

Селен является естественным антиоксидантом, а также необходю для формирования сердечной мышцы, скелетных мышц и хрящево. ® ткани

Оптимальное соотношение железа и аскорбиновой кислоть обеспечивает эффективное его усвоение, что является факторе, профилактики анемии

Обогащение йодом способствует профилактике йоддефицитнь,: состояний, особенно в районах с пониженным содержанием йода в воде Новейшая технология агломерирования порошка обеспечивае исключительно высокую растворимость смеси

Телефон горячей линии: (095) 903-9050

www.dunfi.ru