CC BY
32
МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ И ОБОСНОВАНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ДЛИТЕЛЬНО НЕРУБЦУЮЩИХСЯ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНЫХ ЯЗВ
Балагатдинов А.Р., Вахрушев Я.М.
ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия»
Балагатдинов Анвар Раифович 426035, Ижевск, ул. Тимирязева, 29-161 Тел.: 8(3412) 63 4140 E-mail:anvar.balagatdinov@yandex.ru
РЕЗЮМЕ
Под наблюдением находились 162 больных язвенной болезнью (ЯБ), из них 98 — с торпидным течением ЯБ и 64 — с обычными сроками рубцевания язвы. В лечении 56 (первая группа) больных с торпидным течением ЯБ в составе комплексной эрадикационной терапии назначался иммунал. В лечении 42 (вторая группа) больных с торпидным течением использована лишь эрадикационная терапия. В оценке эффективности терапии, помимо клинических и эндоскопических данных, использовали показатели генотипов Helicobacter pylori (Hр) и иммунной системы (ИС).
Показана патогенетическая роль вирулентных генотипов Hр в формировании торпидного течения ЯБ. Получены сведения о зависимости состояния ИС организма от цитотоксических свойств Hр. Использование иммунала в составе комплексной терапии улучшает элиминацию Hр и повышает терапевтическую эффективность при ЯБ.
Ключевые слова: длительно нерубцующиеся гастродуоденальные язвы; Helicobacter pylori; иммунная система; иммунал.
SUMMARY
162 patients with a stomach ulcer were examined, 98 people were with torpid course of a stomach ulcer, and 64 sick people were usual periods of cicatrizing ulcers. 56 sick people (the first group) with torpid course of a stomach ulcer received immunal as a part of complex irradical therapy and comparising group 42 sick people (the second group) with torpid course used only irradical therapy. In estimation of efficiency of therapy, in addition to clinical and endoscopies data, indicators of genotypes Helicobacter pylori and immune system were used.
The pathogenetic role of virulent genotypes Helicobacter pylori in the formation of the torpid course of a stomach disease is shown. The information about the dependence of the immune defense from cytotoxic characteristics Helicobacter pylori was received. Inclusion of immunal in complex therapy improves the elimination of Helicobacter pylori and has good clinical effect.
Keyword: difficult cicatrizing refractory ulcers; Helicobacter pylori; immune system; immunal.
> о
о 2
OS
<s
oü
Щ о
I- У
3f
U ID L Б ID v
Ü <U T
s
In
<u с
ID
a ш
I-
ВВЕДЕНИЕ
В лечении больных язвенной болезнью (ЯБ) трудности обусловлены множеством патогенетических факторов и сложностью их взаимодействий, в том числе высокой распространенностью инфекции Helicobacter pylori (Нр) [1; 2]. Важно отметить, что, несмотря на применение современных методов терапии, не удается достичь клинико-эндоскопической ремиссии ЯБ в 2,0-20,0% случаев [3]. Замедление
рубцевания язвы происходит вследствие резистентности Нр эрадикационной терапии [4 - 9]. По мнению других исследователей, торпидное течение может быть связано не только вирулентностью Нр [8; 9], но и индивидуальными особенностями иммунного ответа на реинфекцию Нр [10 - 12]. Так, длительная персистенция Нр способствует через изменения функциональной активности иммунной системы
OJ
СО
(ИС) развитию вторичного иммунодефицита, отягощающего течение основного заболевания [13].
Все это свидетельствует об актуальности и научно-практической значимости изучения механизмов развития торпидного течения ЯБ, совершенствования лечебных мероприятий при труднорубцую-щихся (ТР) гастродуоденальных язвах.
Цель исследования: изучение роли генотипов Нр и ИС в формировании торпидного течения ЯБ и обоснование патогенетического лечения больных с ТР гастродуоденальными язвами.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Под нашим наблюдением находилось 162 больных с ЯБ. Среди них была группа наблюдения из 98 больных с торпидным течением ЯБ (41 пациент с язвенной болезнью желудка (ЯБЖ) и 57 больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯБДК)), у которых противоязвенная терапия не была эффективной в течение 10-12 недель при желудочных и 6-8 недель при дуоденальных язвах. Группу сравнения составили 64 больных с обычными сроками рубцевания (ОСР) язв (32 больных с ЯБЖ и 32 больных с ЯБДК), у которых язвенные дефекты рубцевались в обычные сроки.
В обследовании больных наряду с клиническими и эндоскопическими данными использованы показатели современных лабораторных исследований. Диагностика Нр проводилась гистологическим исследованием слизистой оболочки антрального отдела (2 биоптата), тела (2 биоптата) и угла (1 биоптат) желудка [14]; биохимическим методом — быстрый уреазный тест биоптатов слизистой оболочки ан-трального отдела и тела желудка; молекулярно-генетическим методом — полимеразная цепная реакция (ПЦР) биоптатов слизистой оболочки желудка с генотипированием НР для определения молекулярно-генетических особенностей и степени вирулентности НР; иммунологическим методом — иммуноферментный анализ (ИФА). Фагоцитарная активность нейтрофилов (ФАН) изучалась по фагоцитарному числу (ФЧ) и фагоцитарному индексу (ФИ); бактерицидная активность лейкоцитов — по тесту с нитросиним тетразолием (НСТ-тест); активность катионных белков лейкоцитов — по лизосомально-катионному тесту с «прочным зеленым» с применением среднего цитохимического коэффициента (СЦК); субпопуляционный состав лимфоцитов — с помощью мышиных моноклональ-ных антител; концентрация сывороточных иммуноглобулинов (1§) — методом простой радиальной иммунодиффузии (РИД) по Манчини; видоспеци-фические антитела класса ^О к Нр в сыворотке крови — методом непрямого твердофазного ИФА. Лабораторные и инструментальные исследования проводились в динамике до и после курса лечения, а также в отдаленные сроки (через 6 месяцев после проведенной терапии). Группу контроля составили 30 практически здоровых лиц в возрасте 20-30 лет.
Статистическая обработка включала традиционные методики вычисления относительных величин (р) и средних величин (М) с определением ошибок репрезентативности (± т). Оценка достоверности различий показателей и средних величин осуществлялась с использованием параметрических критериев (критерий Стьюдента (ф, достоверными считались различия при р < 0,05. Для определения наличия связи между признаками использовался коэффициент парной корреляции Пирсона (г).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Все штаммы Нр были уреазопозитивными — субъединица гена цгеС выявлена у всех пациентов. Как показано в табл. 1, генотип ЬаЬА2, считающийся маркером для выявления высокой степени вероятности осложнений [15], чаще выявлялся при торпид-ном течении ЯБЖ. Генотип ЬаЬА2 не был выделен у лиц молодого возраста, однако с увеличением возраста пациентов он регистрировался. Штаммы НР генотипом уасАз1, уасАш1 встречаются в основном при ТР ЯБЖ, чем при ТР ЯБДК. При торпидном течении ЯБЖ в сравнении с ЯБЖ ОСР в основном встречаются Нр генотипами уасАз1, уасАз2, уасАш1, уасАш2. При рефрактерных дуоденальных язвах в отличие от ЯБДК с ОСР превалируют Нр генотипами уасАз2 и уасАш2.
Секвенирование гена кеА позволило установить два основных аллельных его типа кеА1 и кеА2 с диаметральными характеристиками: генотип кеА1, считающийся специфическим маркером ЯБЖ [15], действительно выявлен у всех больных с ЯБЖ в группе наблюдения во всех возрастных группах в 100% случаев, тогда как при ОСР ЯБЖ в 12,5 ± 5,8% случаев. Генотип кеА2 чаще определялся при доброкачественном течении ЯБЖ, чем при ТР ЯБЖ. При ЯБДК генотип кеА1 был обнаружен в группе наблюдения в основном у лиц пожилого возраста в 21,1 ± 5,4% случаев, тогда как в группе сравнения — в 3,1 ± 3,0% случаев (р < 0,01). Штаммы Нр генотипом са§А, являющиеся маркером «островка патогенности», были обнаружены во всех случаях в обеих группах пациентов. При торпидном течении ЯБ в 78,5 ± 4,1% случаев определялся генотип з1/в2 в комбинации с другими аллелями гена уасА (81/82 + ш1 + ш2, в1/в2 + ш2), что характеризует максимальный уровень секреции цитотоксина. Штаммы Нр с наличием аллелей уасА, са§А, кеА (уасАз1/з2 + са§А, уасА8Ш2 + к:еА1, уасАш1 + са§А + кеА1) генов определены в 73,5 ± 4,5% случаев в группе наблюдения.
У большинства больных до лечения имелись значительные отклонения иммунологических показателей (табл. 2). ФАН, кислородзависимые механизмы фагоцитоза были снижены, что свидетельствует об истощении резервных возможностей нейтрофилов [5]. При оценке кислороднезависимых механизмов бактерицидности нейтрофилов обнаружено резкое снижение показателей теста с «прочным
Таблица 1
ВЫЯВЛЕНИЕ ЧАСТОТЫ ВСТРЕЧАЕМОСТИ ГЕНОТИПОВ HELICOBACTER PYLORI МЕТОДОМ ПЦР В ОБСЛЕДОВАННЫХ ГРУППАХ БОЛЬНЫХ
Генотипы H. pylori Группа наблюдения Группа сравнения
ТРЯЖ (n = 41) ТРЯДК (n = 57) ОСРЖ (n = 32) ОСРДК (n = 32)
vacAsl 95,1 ± 3,4%* # 43,9 ± 6,8% # 34,4 ± 8,4% 31,3 ± 8,2%
vacAs2 73,2 ± 6,9% # 87,7 ± 4,4% # 15,6 ± 6,4% 68,8 ± 8,2%**
vacAml 97,6 ± 2,4%* # 52,6 ± 6,6% # 56,3 ± 8,8% 37,5 ± 8,6%
vacAm2 87,8 ± 5,1% # 93,0 ± 3,4% # 15,6 ± 6,4% 62,5 ± 8,6%**
iceAl 100% * # 24,6 ± 5,7% # 12,5 ± 5,8% ** 3,1 ± 3,0%
iceA2 43,9 ± 7,8%* # 24,6 ± 5,7% # 68,8 ± 8,2%** 34,4 ± 8,4%
babA2 85,4 ± 5,5% * # 14,0 ± 4,6% 59,4 ± 8,7% ** 15,6 ± 6,4%
cagA 100% 100% 100% 100%
Б >
о
о 2
С Я < S oü
Я й
Q о
н ^
3 ä
р
и га i_ б га
S/ Ü Ш
т S I-0 ш с га а ш
I-
Примечание: # — достоверные изменения группы наблюдения по отношению к группе сравнения (р < 0,05); ** — достоверные изменения внутри группы сравнения (р < 0,05); * — достоверные изменения внутри группы наблюдения (р < 0,05); п — число наблюдений.
Таблица 2
ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО СТАТУСА В ХОДЕ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РЕФРАКТЕРНОЙ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ
Показатели Первая группа (n = 56) Вторая группа (n = 42) Группа контроля (n = 30)
до лечения после лечения до лечения после лечения
ФИ, % 38,7 ± 1,2** 51,8 ± 1,4*# 38,7 ± 1,2** 42,8 ± 1,6* 53,3 ± 2,4
ФЧ, % 3,1 ± 0,09 5,4 ± 0,2* # 3,1 ± 0,09 4,8 ± 0,2* 4,5 ± 0,2
НСТ баз., % 6,1 ± 0,2 ** 8,9 ± 0,2* # 6,1 ± 0,2 ** 4,7 ± 0,2* 7,5 ± 0,3
ИАНбаз., % 0,09 ± 0,002** 0,74 ± 0,02* # 0,09 ± 0,002** 0,09 ± 0,08 0,14 ± 0,006
НСТ стим., % 45,9 ± 1,4** 58,9 ± 1,6* # 45,9 ± 1,4** 45,2 ± 1,7* 50,0 ± 2,2
ИАН стим., % 0,32 ± 0,01** 1,58 ± 0,04* # 0,32 ± 0,01** 0,36 ± 0,02 0,59 ± 0,03
N,»/0 26,5 ± 0,8 ** 85,7 ± 2,4* # 26,5 ± 0,8 ** 28,5 ± 1,1 83,3 ± 3,7
СЦК 0,4 ± 0,01 ** 1,69 ± 0,05* # 0,4 ± 0,01 ** 1,02 ± 0,04* 1,56 ± 0,06
CD3+, % 47,0 ± 1,5 ** 64,3 ± 1,8* # 47,0 ± 1,5 ** 50,0 ± 1,8 66,7 ± 2,9
CD4+, % 36,7 ± 1,2 ** 42,9 ± 1,2* # 36,7 ± 1,2 ** 38,1 ± 1,4 43,3 ± 1,9
CD8+, % 32,6 ± 1,0 ** 25,0 ± 0,7* # 32,6 ± 1,0 ** 30,9 ± 1,1 23,3 ± 1,0
ИРИ 1,1 ± 0,03 ** 1,83 ± 0,05* # 1,1 ± 0,03 ** 1,16 ± 0,04 1,84 ± 0,08
^О, г/л 11,2 ± 0,4 ** 16,1 ± 0,4* # 11,2 ± 0,4 ** 11,9 ± 0,4 13,3 ± 0,6
^А, г/л 1,14 ± 0,04 ** 2,99 ± 0,08* # 1,14 ± 0,04** 1,86 ± 0,07* 1,98 ± 0,08
^М, г/л 1,20 ± 0,04 ** 1,29 ± 0,04 1,20 ± 0,04 1,26 ± 0,05 1,51 ± 0,07
Титр специфических ^О , МЕ/мл 86,7 ± 2,7 ** 145 ± 4,0* # 86,7 ± 2,7** 92,8 ± 3,4 —
В-лимфоциты, % 16,3 ± 0,5 ** 23,2 ± 0,6* # 16,3 ± 0,5** 16,7 ± 0,6 20,0 ± 0,9
Примечание: * — достоверные изменения по отношению к исходному уровню (р < 0,05); ** — достоверные изменения по отношению к группе контроля (р < 0,05); # —достоверные изменения в первой группе по отношению ко второй группе больных после лечения (р < 0,05).
о
OJ
сэ т
зеленым» (N), значения СЦК. При изучении субпопуляций лимфоцитов было обнаружено снижение CD3+, CD4+, повышение уровня CD8+. Отмечено достоверное снижение иммунорегуляторного индекса (ИРИ). Изменения касались не только состава лимфоцитов, но и нарушения их функциональной активности, о чем свидетельствуют понижение количества клеток, экспрессирующих маркер позитивной, ранней активации Т-звена — СБ25+ как при ТР ЯБЖ (24,4 ± 0,8%, р < 0,001), так и при ТР ЯБДК (36,8 ± 1,0%, р < 0,01) в сопоставлении с группой сравнения как при ОСР ЯБЖ (46,8 ± 2,0%), так и при ОСР ЯБДК (43,8 ± 1,9%) при контроле 40,0 ± 1,8%. По результатам анализа экспрессии СD95+ было выявлено достоверное его понижение как при ТР ЯБЖ (29,3 ± 1,1%, р < 0,01), так и при ТР ЯБДК (26,3 ± 0,7%, р < 0,001) в сопоставлении с показателями группы сравнения как при ОСР ЯБЖ (34,3 ± 1,5%), так и при ОСР ЯБДК (34,4 ± 1,5%) при контроле 33,3 ± 1,5%, что подтверждает наличие иммунодефицита у больных за счет обеднения в крови важнейшего пула циркулирующих лимфоцитов — зрелых Т-клеток, несущих маркеры ранней и поздней активации. Отмечено снижение СБ38+-клеток при торпидном течении ЯБЖ (21,9 ± 0,8%, р < 0,001) и повышение при торпидном течении ЯБДК (26,3 ± 0,7%, р < 0,05) при контроле 30,0 ± 1,3%. Снижение СБ71+-клеток было более выраженным при торпидном течении ЯБДК (31,6 ± 0,8%), чем при торпидном течении ЯБЖ (41,5 ± 1,5%, р < 0,001) при контроле 50,0 ± 9,0%. Концентрации СБ18+-клеток у больных была снижена при ЯБЖ (34,1 ± 1,2%, р < 0,001) и ЯБДК (33,3 ± 0,9%, р < 0,001) по сравнению с контролем 53,3 ± 2,4% и группой сравнения как при ЯБЖ (47,0 ± 2,0%, р < 0,001) и ЯБДК (53,1 ± 2,3%, р < 0,001). В группе сравнения функциональная активность лимфоцитов маркерами СБ16+, СБ18+, СБ71+, СБ38+ не отличалась от значений группы контроля, что характеризует нормальные иммунологические реакции на генотипы Нр. Наблюдалось достоверное понижение содержания в сыворотке крови 1§А, 1§М на фоне снижения В-лимфоцитов. Титры специфических ]£, также были существенно снижены.
По данным литературы, известно о зависимости ИС организма от вирулентности Нр [3]. В этой связи заслуживает внимания изучение эффективности лечебных мероприятий с позиции восстановления функциональной активности ИС при торпидном течении ЯБ. С учетом вышеописанных патогенетических звеньев формирования торпид-ного течения ЯБ нас заинтересовал вопрос о возможности применения в составе эрадикационной терапии иммунала, способствующего повышению активности неспецифических факторов защиты и стимулирующего фагоцитарное звено ИС. Иммунал назначался 56 больным (первая группа) по 80 мг 3 раза в день в течение 10 дней в составе комплексной эрадикационной терапии (омез 20 мг 2 раза в день, амоксициллин 1,0 г 2 раза в день в течение 7 дней, кларитромицин 0,5 г 2 раза в день в течение 7 дней).
В лечении 42 (вторая группа) больных с торпидным течением ЯБ назначалась лишь эрадикационная терапия.
У больных первой группы болевой синдром купировался на 6,2 ± 1,3 дня, второй группы — на 10,3 ± 1,1 день, р < 0,05. Диспепсический синдром снимался быстрее у больных первой группы (на 13,5 ± 1,1 дня), чем во второй группе (на 19,8 ± 1,4 дня, р < 0,001). При динамическом эндоскопическом исследовании полное рубцевание язвенного дефекта в первой группе с ТР ЯБЖ отмечено на 24,2 ± 1,2 дня терапии, во второй группе — на 29,7 ± 1,4 дня терапии, р < 0,01; в первой группе с ТР ЯБДК на 21,7 ± 1,4 дня терапии, во второй группе — на 27,6 ± 1,7 дня, р < 0,01.
После проведенной терапии в первой группе эрадикация Нр достигнута у 55 (98,2%) больных. У 1 (1,8%) больного выявлены штаммы Нр генотипом кеА1. Во второй группе уровень эрадикации Нр достигнут у 35 (83,3%) больных. У 7 (16,7%) больных выявлены штаммы Нр: генотипом (са§А + уасАз1/з2 + т2) у 2 (4,8%) больных; генотипом (са§А + уасАз1/ 82 + кеА2) у 5 (11,9%) больных.
Мониторинг иммунологических показателей у пациентов, получавших иммунал, показал нормализующий эффект иммунала в отношении ФАН (табл. 2). Важно, что под влиянием иммунала происходит перераспределение ФАН именно в сторону повышения переваривающей способности нейтрофилов (увеличение НСТ-теста), за счет чего снижается число активированных нейтрофилов, что экономично с функциональной точки зрения и свидетельствует об активации кислородзависи-мых и кислороднезависимых систем фагоцитоза. После лечения иммуналом улучшились показатели клеточного звена иммунитета — нормализовался уровень субпопуляций Т-лимфоцитов, в частности СБ4+, СБ8+. Положительная динамика содержания Т-лимфоцитов сопровождалась нормализацией ИРИ.
Со стороны гуморального звена ИС отмечается нормализация исходно сниженного уровня В-лимфоцитов, увеличение ]^А, специфических
В отдаленные сроки у 30 больных первой группы и у 30 больных второй группы выявлено обострение заболевания в сроки от 6 месяцев до года у 6,7 ± 4,6% больных первой группы и у 40,0 ± 8,9% больных второй группы, р < 0,001. Через 6 месяцев выявление Нр в первой группе составило уреазным методом 0%, гистологическим методом — 0%, ПЦР — у 1 (3,4%) генотипом кеА1 с эрадикацией 96,7%. Во второй группе выявление Нр составило уреазным и гистологическим методами 10,0% и 13,4% соответственно, ПЦР — у 6 (20,0%) с эффективностью эрадикации 80,0%. Отмечено снижение титра специфических к Нр у больных первой группы с 86,7 ± 2,7 МЕ/мл до 40,3 ± 1,8 МЕ/мл (р < 0,001), что указывает на адекватную элиминацию Нр. Во второй группе выявлено существенное повышение специфического
^О с 92,8 ± 3,4 до 180,0 ± 8,0 МЕ/мл, р < 0,001, что связано с рецидивом Нр, в частности, через 6 месяцев продолжают диагностироваться Нр генотипом са§А + уасА81/82 + т2 у 2 (33,3%) из 6 больных, са§А + уасА81/82 + кеА2 у 3 (50,0%) из 6 больных, са§А + ЬаЬА2 у 1 (16,7%) из 6 больных.
Таким образом, иммунодепрессия при торпид-ном течении ЯБ требует коррекции со стороны как неспецифического, так и специфического компартмента ИС. Иммунал в составе комплексной терапии оказывает положительное действие на фагоцитарное, клеточное и гуморальные звенья ИС, стимулируя ослабленные функции и подавляя избыточно выраженные воспалительные реакции, разрушительные для органов и тканей, обеспечивая более эффективную эрадикацию штаммов Нр.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В торпидном течении гастродуоденальных язв важное значение имеет изменение состава генотипов Нр. Так, при ЯБЖ установлены штаммы Нр с генетическими маркерами цитотоксичности, имеющими максимальный уровень секреции цитотоксина цгеС, са§А, кеА1, уасА81, уасАт1, ЬаЬА2. При торпидном течении ЯБДК в основном превалируют генотипы
уасАт2, уасА82, цгеС, са§А, кеА2, имеющие средний уровень секреции цитотоксина. При этом снижение показателей НСТ-теста, ФИ, ФЧ подавление активности субпопуляци-онного состава лимфоцитов и уменьшение уровней 1§О, 1§А позволяют уйти вирулентным генотипам Нр от контроля защитных механизмов, обеспечить себе условия для персистенции, особенно при генотипах 81/ 82 + са§А, т1 + са§А + кеА1, 81/82 + кеА1. Включение в комплексную терапию больных с торпидным течением ЯБ иммунала оказывает положительный клинический эффект в более раннем устранении болевого синдрома и диспепсических симптомов, ускорении рубцевания язвы, чем при традиционном лечении. В ходе лечения больных отмечена эрадикация вирулентных штаммов Нр с различными аллелями генов, с максимальным уровнем цитотоксичности. Положительным следствием терапии является улучшение функционального состояния ИС, с одной стороны, за счет стимулирующего влияния лечения на клеточное ^3+, CD4+, CD8+, ИРИ) и гуморальное звенья ИС (В-лимфоциты, 1§О, 1§А,) с другой — нормализующего действия на фагоцитарное звено ИС (ФИ, ФЧ, НСТ-тест, СЦК).
Б >
о
о 2
С Я < S oü
Я й
Q о
н ^ 3 ä
Р
и га i_ к га
ü ш т S I-0 ш с га а ш
I-
ЛИТЕРАТУРА
1. ЛазебникЛ.Б., Васильев Ю.В., Щербаков П.Л. и соавт. Helicobacter pylori: распространенность, диагностика, лечение. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2010. — № 2. — С. 3-7.
2. ЦукановВ.В. Клинико-эпидемиологические аспекты Helicobacter pylori // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2006. — № 1. — С. 24-27.
3. Аруин Л.И. Качество заживления гастродуоденальных язв: функциональная морфология. Роль методов патогенетической терапии. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2006. — № 5. — С. 40-49.
4. Барышникова Н.В., Денисова Е.В., Корниенко Е.А. Эпидемиологическое исследование резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину у жителей Санкт-Петербурга с язвенной болезнью // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2009. — № 5. — С. 73-76.
5. Вахрушев Я.М., Балагатдинов А.Р., Шкатова Е.Ю. и соавт. Исследование генотипов Helicobacter pylori при труднорубцующихся гастродуоденальных язвах. // Материалы 1 Национального конгресса терапевтов. — 2006. — С. 35.
6. Фирсова Л.Д., Машарова А.А., Бородин Д.С., Янова О.Б. Заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки // Лазебник Л.Б. (ред). Фармакотерапия в гастроэнтерологии. — М.: Планида, 2011.
7. Marzio L. Role of the preliminary susceptibility testing for initial and after failed therapy of Hp infection with levofloxacin, amoxicillin, and
esomeprazole // Helicobacter. — 2006. — V. 11. — P. 237-242.
8. Horiki N., Omata F., Uemura M. et al. Annual change of primary resistance to clarithromycin among Helicobacter pylori isolates from 1996 through 2008 in Japan // Helicobacter. — 2009. — V. 14. — P. 86-90.
9. Исаков В.А. Резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам и антихеликобактерная терапия // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2008. — № 8. — С. 92-112.
10. Арутюнян В.М., Григорян Э.Г. Эффективность применения иммуномодуляторов в комплексном лечении больных хроническим гастритом и язвенной болезнью // Клиническая медицина. — 2003. — № 5. — С. 33-55.
11. ЦиммерманЯ.С., МихалеваЕ.Н. Состояние иммунной системы у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и влияние на нее современной терапии и иммуномодулирующих средств // Клиническая медицина. — 2003. — № 1. — С. 40-44.
12. Денисов Н.Л. Местная иммунная система и язвенная болезнь желудка // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепа-тологии. — 2009. — № 1. — С. 24-31.
13. МаевИ.В., ГаджиеваМ.Г. Иммунные нарушения при эрозивно-язвенных поражениях слизистой оболочки гастродуоденальной зоны // Клиническая медицина. — 2004. — № 12. — С. 4-9.
14. АруинЛ.И., Кононов А.В., Мозговой С.И. Новая классификация хронического гастрита. — Москва, 2009. — С. 2-19.
15. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. — М.: Меди-апрактика, 2003.
m
