CC BY
26
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5):523-531. ORIGINAL STUDY
Е.З. Голухова, О.И. Громова, Н.И. Булаева, М.Г. Аракелян
Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева, Москва, Российская Федерация
Механизмы аритмогенеза и факторы риска тромбоэмболических событий у больных с фибрилляцией предсердий без сопутствующей клапанной патологии и ИБС
Цель исследования — оценить взаимосвязь между данными тканевого допплеровского исследования, толщиной эпикардиальной жировой ткани (ЭЖТ) и фиброза левого предсердия (ЛП) и биохимическими маркерами у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП). Выявить показатели, влияющие на формирование тромбоза ушка левого предсердия и развитие тромбоэмболических осложнений. Методы. Был выполнен анализ данных 151 пациента с различными формами ФП. В ретроспективный анализ было включено 112 больных. У15 (13%) был диагностирован тромбоз ушка ЛП и/или тромбоэмболические осложнения (острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), транзиторная ишемическая атака (ТИА)) в анамнезе. В группу проспективного анализа было включено 39 пациентов. Были выделены группы с идиопатической ФП (n=21), ФП с артериальной гипертензией (n=18). А также группа с небольшими (<4,5 см)размерами ЛП(n=29) и с ЛП^4,5 см (n=10). Выполнялись эхокардиография с тканевым допплеровским исследованием и магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца. Оценивался уровень: матриксныхметаллопротеиназ (ММР-2, ММР-9), тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 (TIMP-1), трансформирующего фактора роста бета-1 (TGF beta-1), растворимой 523 молекулы межклеточной адгезии (sICAM). Результаты. На развитие тромбоза и тромбоэмболических событий значимо влияли следующие параметры: возраст старше 50 лет (p=0,001), ожирение (p=0,036), постоянна форма ФП (p=0,003), феномен спонтанного контрастирования (p=0,03), скорость кровотока в ушке ЛП менее 30 см/с (p=0,005), III морфологический тип ушка левого предсердия (p=0,012). Наибольшая корреляционная связь между толщиной ЭЖТ и биомаркерами отмечалась относительно: ММР-9 (т=0,65; Ткр =0,16), TIMP-1 (т=0,71; Ткр =0,18) в группе идиопатической ФП и TGF-beta1 (т=0,22; Ткр =0,19) в общей группе. Процент фиброза миокарда левого предсердия соотносился с уровнем TIMP-1. Была выявлена корреляция между Е/е' и ММР-9, TIMP-1 у пациентов с иФП (т=0,65; Ткр =0,16 и т=0,56; Ткр =0,21 соответственно). Заключение. Толщина ЭЖТ и доля фиброза миокарда по данным МРТ достоверно связаны с маркерами фиброза миокарда (ММР-9, ^MP-1, TGF-beta1) у пациентов с ФП без сопутствующей патологии. Факторами, ассоциированными с развитием тромбоэмболических осложнений, являются: возраст, избыточная масса тела, форма ФП, наличие феномена спонтанного контрастирования и снижение пиковой скорости кровотока в ЛП, тип ушка ЛП.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, эпикардиальная жировая ткань, тромбоэмболические осложнения, тромбоз левого предсердия Для цитирования: Голухова Е.З., Громова О.И., Булаева Н.И., Аракелян М.Г. Механизмы аритмогенеза и факторы риска тромбоэмболических событий у больных с фибрилляцией предсердий без сопутствующей клапанной патологии и ИБС. Вестник РАМН. 2020;75(5):523-531. doi: https://doi.org/10.15690/vramn1337
Обоснование
Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее распространенная форма нарушения ритма сердца, приводящая к инвалидизации и смертности больных преимущественно вследствие тромбоэмболических осложнений, развития и прогрессирования сердечной недостаточности [1].
Согласно последним данным метаанализа, ФП выявляется у каждого четвертого больного, перенесшего острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) [2, 3]. Отсутствие полноценной систолы предсердий и снижение скорости кровотока в ушке левого предсердия обусловливают формирование здесь тромба и развитие тромбоэмболических осложнений.
Согласно современным клиническим рекомендациям Европейского общества кардиологов и Американского колледжа кардиологов, с целью стратификации риска тромбоэмболических осложнений у больных с ФП целесообразно использовать шкалу СБА^82УА8с, которая является скрининговым методом выявления пациентов группы высокого риска, в связи с чем в нее включены лишь клинические данные больного: пол, возраст, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, сосудистых заболеваний и/или сердечной недостаточности,
перенесенный в анамнезе ишемический инсульт (ИИ), транзиторная ишемическая атака (ТИА) или другие тромбоэмболические осложнения. К группе высокого риска относятся пациенты с 2 баллами и более. При этом вопрос о назначении пероральных антикоагулянтов пациентам группы промежуточного риска (1 балл для мужчин и 2 балла для женщин по шкале СНА^82УА8с) следует рассматривать индивидуально [4].
Понимание механизмов аритмогенеза — ключевое условие для успешного лечения и профилактики неблагоприятных сердечных событий. Условием для формирования любого вида устойчивых аритмий, также как и ФП, является наличие патологического субстрата и триггерных механизмов. Известно, что дилатация левого предсердия (ЛП), выраженность его фиброза, признаки воспаления выступают факторами, ассоциированными с развитием ФП [5]. Однако особый интерес представляют больные ФП с нормальными или умеренно увеличенными размерами ЛП без сопутствующей кардиальной патологии. В ходе ряда недавних клинических исследований был выявлен дополнительный фактор, ассоциированный с развитием ФП, — объем эпикардиальной жировой ткани (ЭЖТ), особого депо жировой ткани, находящегося в непосредственной бли-
DOI: https://doi.org/10.15690/vramn1337
ORIGINAL STUDY
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5):523—531.
524
зости к миокарду. «Золотым стандартом» для верификации и оценки объема ЭЖТ являет магнитно-резонансная томография (МРТ) [6]. При анализе результатов исследования 2135 пациентов объем ЭЖТ был ассоциирован с наличием ФП, а увеличение данного значения на 1 стандартное отклонение повышало отношение рисков развития ФП в 2,6 раза [7]. Данная взаимосвязь объясняется выраженными паракринным и провоспали-тельным эффектами ЭЖТ, «окутывающей» предсердия и желудочки сердца. Согласно данным Morady et al., эти механизмы реализуются за счет продукции адипокинов, хемокинов, провоспалительных цитокинов и ростовых факторов, в том числе активина А — белка группы трансформирующего фактора роста бета-1 (TGF-P1), которые могут легко проникать в близлежащий миокард, вызывая воспаление и фиброз.
Таким образом, формирование аритмогенного субстрата ФП осуществляется за счет механизмов ремодели-рования миокарда левого предсердия и включает в себя три тесно взаимосвязанных явления: эндокринная активность ЭЖТ, воспаление и фиброз [8, 9].
Цели исследования
1. Оценить значение эпикардиальной жировой инфильтрации, провоспалительного статуса и маркеров фиброза миокарда в развитии ФП у больных с нормальными и пограничными размерами ЛП.
2. Выявить дополнительные клинические и инструментальные параметры, влияющие на формирование тромбоза ушка левого предсердия и развитие тромбоэм-болических событий у данной группы больных.
Методы
Дизайн исследования
В данное обсервационное одноцентровое исследование последовательно, согласно критериям включения и исключения был включен 151 пациент с инструментально подтвержденным диагнозом ФП. Для решения поставленных целей исследование было условно разделено на две части (рис. 1):
1) проспективная, включающая 39 пациентов с различными формами ФП, у которых проводилась оценка показателей провоспалительных и профиброгенных маркеров и определялась их взаимосвязь с выраженностью эпикардиальной жировой инфильтрации, верифицированной по данным МРТ;
2) ретроспективная, в которой оценивалась медицинская документация 112 больных с ФП, не имеющих сопутствующей кардиальной патологии, с целью поиска дополнительных прогностических факторов развития тромбоэмболических осложнений.
Критерии соответствия
Критерии включения:
• наличие клинически симптомной изолированной (неклапанной ) ФП;
• отсутствие признаков органической патологии сердца. Критерии исключения:
• несоответствие обозначенным критериям включения в исследование;
• значимая клапанная патология сердца;
• врожденные пороки сердца;
• документированная ИБС;
• инфекционный эндокардит;
E.Z. Golukhova, N.I. Bulaeva, O.I. Gromova, M.G. Arakelyan
Bakoulev Center for Cardiovascular Surgery RAMS, Moscow, Russian Federation
Mechanisms of Arrhythmogenesis and Risk Factors for Thromboembolic Events in Patients with Atrial Fibrillation without Concomitant Coronary and Valvular Heart Disease
Aims — identification the correlates between parameters of tissue Doppler imaging, EF thickness by MRI and biochemical markers of fibrosis and inflammation in patients with nonvalvular AF. Retrospectively to evaluate clinical and instrumental parameters influencing the development of thromboembolic events. Methods. Data analysis was performed on 151 patients with different type of AF. A retrospective analysis included 112 patients. 15 (13%) had a history of LAA thrombosis and/or thromboembolic events (stroke, TIA). The prospective analysis included 39patients. We identified groups with idiopathic AF (N = 21), AF with arterial hypertension (N = 18). And also a group with normal or slightly enlarged (<4.5 sm) LA s (N = 29), and with LA > 4.5 sm (N = 10). Echocardiography with tissue Doppler imagine and cardiac MRI were performed. The level of: matrix metalloproteinases (MMP-2, MMP-9), tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 (TIMP-1), transforming growth factor beta-1 (TGF beta-1), soluble intercellular adhesion molecule (sICAM) was assessed. Results. The following parameters were significantly associated with LA thrombosis and thromboembolic events: age over 50 years (p = 0.001), obesity (p = 0.036), persistent AF (p = 0.003), the phenomenon of spontaneous ECHO contrast in LA (p = 0.03), the blood flow velocity in the LAA less than 30 sm / s (p = 0.005), morphological type III of LAA (p = 0.012). The greatest correlation between the thickness of the EFT and biomarkers was observed relative to: MMP-9 (t = 0.65; Tcr = 0.16), TIMP-1 (t = 0.71; Tcr = 0.18) in the group of idiopathic AF; and TGF-beta1 (t = 0.22; Tcr = 0.19) in the general group. The percentage of left atrial myocardial fibrosis was correlated with TIMP-1 levels. There was a correlation between E/e' and MMP-9, TIMP-1 in patients with idiopathic AF(t = 0.65; Tcr = 0.16and t = 0.56; Tcr = 0.21 respectively). Conclusion. The increasing levels of MMP-9 and TIMP-1 are associated with epicardial fat thickness by MRI. In addition to CHA2DS2VASc scale, we identified novel predictors of LA thrombosis and/or thromboembolic events, which are: chronic type AF, low LAA blood flow velocity, the phenomenon of spontaneous ECHO contrast in LA and the morphological LAA type III by CT.
Keywords: atrial fibrillation, epicardial fat tissue, thromboembolic events, LA thrombosis
For citation: Golukhova EZ, Bulaeva NI, Gromova OI, Arakelyan MG. Mechanisms of Arrhythmogenesis and Risk Factors for Thromboembolic Events in Patients with Atrial Fibrillation without Concomitant Coronary and Valvular Heart Disease. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5):523-531. doi: https://doi.org/10.15690/vramnl337
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5):523—531.
ORIGINAL STUDY
151 пациент с ФП
112 пациентов с ФП 39 пациентов с ФП
ЧП ЭхоОКГ:
• Диагностика тромбоза ЛП
• Вычисление скорости кровотока в УЛП
• Эффект спонтанного
контрастирования
КТ-ангиография левого предсердия:
• Диагностика тромбоза ЛП
• Определение морфологического типа и формы УЛП
Периферические тромбозы (n = 2)
Тромбоз левого предсердия (n = 7)
ОНМК или ТИА
(n = 8)
Конечные точки: 15 (13%)
МРТ сердца с отсроченным контрастированием:
• Толщина ЭЖ
• Объем фиброза ЛП
• Масса миокарда
Лабораторные данные маркеров фиброза:
• ММР-2, 9 — металлопротиназы
• TIMP-1 — тканевый ингибитор металлопротеиназ
• TGF-I31 — трансформирующий фактор роста бета-1
• sICAM — растворимая молекула межклеточной адгезии
525
□ — Ретроспективная часть — Проспективная часть
Рис. 1. Дизайн исследования (собственные данные). ФП — фибрилляция предсердий; УЛП — ушко левого предсердия; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; ЭЖ — эпикардиальный жир; ЛП — левое предсердие.
• легочная гипертензия, ассоциированная с патологией органов дыхания, пациенты с имплантируемыми приборами;
• хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК по NYHA;
• экстракардиальная патология в стадии декомпенсации.
Условия проведения
В исследование были включены пациенты с различными формами фибрилляции предсердий , находящиеся на стационарном лечении в отделении неинвазивной арит-мологии и хирургического лечения комбинированной патологии (ОНА и ХЛКП) ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» в период с 2014 по 2016 г.
Описание медицинского вмешательства
Для оценки провоспалительных и профиброгенных маркеров и их взаимосвязи с выраженностью эпикардиальной жировой инфильтрации, верифицированной по данным МРТ, 39 пациентам было выполнено стандартное обследование, включающее оценку показателей ЭКГ, трансторакальной и чреспищеводной эхокардио-графии (ЭхоКГ), МРТ сердца с контрастированием. Всем пациентам были выполнены следующие лабораторные тесты: определение концентрации матриксных металлопротеиназ (ММР) — 1, 2, 9, тканевого ингибитора метал-лопротеиназ-1 (TIMP-1), трансформирующего фактора роста бета (TGF-ß1), растворимой межклеточной молекулы адгезии (sICAM).
При поиске дополнительных клинических и инструментальных факторов риска развития тромбоза ушка левого предсердия и тромбоэмболических осложнений у больных с ФП без сопутствующей клапанной патологии и ИБС 112 больным было выполнено комплексное обследование, помимо прочего включающее выполнение чреспищеводной (ЧП) ЭхоКГ
и компьютерной томографии легочных вен с контрастированием.
ЧП ЭхоКГ была выполнена 45 (40%) пациентам с целью определения наличия тромба и/или феномена спонтанного контрастирования в полости ЛП и измерения скорости кровотока в УЛП.
Компьютерная томография (КТ) с контрастированием левого предсердия и легочных вен была выполнена 95 (85%) пациентам.
Исходы исследования
Оценка показателей биохимических маркеров фиброза, а также локализации и толщины ЭЖТ у больных ФП с нормальными и пограничными размерами ЛП.
Выявление групп больных с тромбозом ушка левого предсердия или тромбоэмболическими событиями в анамнезе для поиска дополнительных коррелят, ассоциированных с высоким риском развития тромбо-эмболических событий.
Анализ в подгруппах
При оценке значения эпикардиальной жировой инфильтрации, провоспалительного статуса и маркеров фиброза миокарда в развитии ФП исследуемая группа больных была разделена на две основные подгруппы, согласно диагнозу: 1) изолированная, или идиопатическая, ФП (п = 21); 2) группа больных ФП с сопутствующей артериальной гипертензией (АГ) (п = 18). Кроме того, были выделены пациенты с нормальными (< 4,5 см по данным ЭхоКГ; п = 29) и умеренно расширенными (4,5—5,7 см; п = 10) размерами ЛП. Клинические характеристики пациентов представлены в табл. 1.
Методы регистрации исходов
Для анализа провоспалительных и профиброген-ных маркеров взятие образцов периферической ве-
ORIGINAL STUDY Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5):523-531.
Таблица 1. Оценка влияния ЭЖТ, провоспалительных и профиброгенных маркеров в развитии ФП у больных без сопутствующих структурных заболеваний сердца (n = 39)
Параметр Общая группа (n = 39) Изолированная ФП (n = 21) Р ФП и АГ (n = 18) ЛП < 4,5 см (n = 29) ЛП = 4,5-5,7 см (n = 10) Р
Возраст, годы (М ± £0) 50,8 ± 13,9 45,2 ± 14,4 <0,001 59,2 ± 6,8 47,8 ± 14,5 59,6 ± 7,4 0,328
Мужской пол, п (%) 19 (54%) 13 (62%) 0,933 3 (21%) 14 (48%) 5 (56%) 0,999
ИМТ, кг/м2 27,0 ± 3,0 26,8 ± 2,8 0,009 29,0 ± 2,6 26,8 ± 3,2 28,9 ± 2,2 0,754
Ожирение (ИМТ > 30 кг/м2) 7 (20%) 2 (10%) <0,001 4 (29%) 4 (14%) 3 (33%) 0,582
Артериальная гипертензия, п (%) 14 (40%) 0 0,934 14 (100%) 11 (38%) 3 (33%) 0,181
Ишемический инсульт в анамнезе, п (%) 1 (3%) 1 (5%) 0,127 0 0 1 (0,1%) 0,789
Форма ФП: • пароксизмальная, п (%) • персистирующая, п (%) • постоянная, п (%) 22(56%) 13(33%) 4 (11%) 16 (76) 3 (14) 2 (10) 0,590 0,688 0,371 6 (43) 6 (43) 2 (14) 21 (72) 8 (28) 0 1 (10%) 5 (50%) 4 (40%) 0,312 0,312 0,999
Длительность анамнеза ФП, лет 6,0 ± 5,0 6,0 ± 6,0 0,34 6,0 ± 4,0 5,0 ± 3,6 9,0 ± 8,5 0,158
526
Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (М ± £0) или абсолютных и относительных частот — п (%). ФП — фибрилляция предсердий; АГ — артериальная гипертензия; ЛП — левое предсердие; ИМТ — индекс массы тела.
спонтанного контрастирования был выявлен у 16 больных, средняя пиковая скорость кровотока в ушка левого предсердия составила 51,0 ± 19,3 см/с.
При КТ с контрастированием легочных вен и левого предсердия оценивались размеры и объем полости ЛП, диаметры легочных вен, наличие аномалий их впадения. Кроме того, согласно Lacomis et al., проводилась классификация ушка левого предсердия по принадлежности к одному из трех морфологических типов в зависимости от расположения ушка левого предсердия по отношению к легочной артерии (ЛА) [10] (рис. 2). По классификации Wang et al. было выделено четыре формы УЛП: 1) «куриное крыло»; 2) «флажок»; 3) «цветная капуста»; 4) «кактус» [11] (рис. 3).
МРТ с контрастированием как «золотой стандарт» методов визуализации ЭЖТ и выявления очагов фиброза в ЛП выполнялась на МР-томографе Magnetom Avanto 1,5Т фирмы Siemens с введением гадолинийсодержащего контрастного вещества всем 39 пациентам, включенным в проспективную часть исследования.
Рис. 2. Морфологические типы ушка левого предсердия по данным компьютерной томографии [12]:
А — тип I — УЛП располагается параллельно ЛА и ориентировано наверх; Б — тип II — УЛП располагается параллельно ЛА и ориентировано вниз; В — тип III — УЛП ориентировано наверх и располагается между ЛА и левым краем ЛП. УЛП — ушко левого предсердия; ЛП — левое предсердие; ЛА — легочная артерия.
нозной крови производилось натощак, до проведения инвазивных процедур. Пробы центрифугировались на скорости 3 тыс. об. в течение 15 мин. Полученная плазма замораживалась при температуре —40 °С. Образцы размораживались однократно, непосредственно перед проведением анализа. Были определены следующие показатели: матриксная металлопротеина-за 9 (ММР-9) — набор eBioscience; тканевый ингибитор металлопротеиназ 1 (TIMP-1) — набор eBioscience; трансформирующий фактор роста бета 1 (TGF-ß1) — набор eBioscience. Все исследования образцов проводились методом иммуноферментного анализа ELISA с использованием конкурентного связывания согласно инструкциям производителя. Анализ производился на аппарате BioRad IMark Microplate Reader (США).
ЧП ЭхоКГ проводилась на ультразвуковом аппарате Philips iE с чреспищеводным датчиком X7-2t (Нидерланды). Определяли наличие тромбов и/или феномена спонтанного контрастирования в полости ЛП, а также измеряли пиковую скорость кровотока в УЛП. Эффект
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5):523-531. ORIGINAL STUDY
УЛП
J
527
Рис. 3. Формы ушка левого предсердия согласно классификации Wang et al. [11]: А — «цветная капуста»; Б —«кактус»; В крыло»; Г —«флажок». УЛП — ушко левого предсердия.
«куриное
Этическая экспертиза
Протокол № 62 заседания Этического комитета НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева (бывш. Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН) от 5 марта 2014 г.
при т > Т критическое (Ткр), при справедливости этого условия значимостьр < 0,05.
Результаты
Статистический анализ
Принципы расчета размера выборки. Размер выборки предварительно не рассчитывался.
Методы статистического анализа данных. Обработка данных была выполнена с использованием программ Microsoft Office Excel 2010 и MATLAB 2010b. Для количественных параметров были вычислены среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (SD), для качественных данных — частоты (%). Для анализа статистической значимости качественных параметров использовался двусторонний точный критерий Фишера. Для анализа статистической значимости количественных параметров для сравнения двух групп использовался критерий Манна—Уитни с поправкой Йетса. Для оценки вероятности возникновения конечных точек при условии статистической значимости исследуемых параметров применяли теорему Байеса, а для оценки силы связи статистически значимых параметров — коэффициент ранговой корреляции Кендалла. При этом сила корреляции оценивалась при помощи коэффициента корреляции Кендалла (т): 1) связь сильная, или тесная, при коэффициенте корреляции т > 0,7; 2) связь средняя при 0,5 < т < 0,69; 3) связь умеренная при 0,30 < т < 0,49; 4) связь слабая при 0,20 < т < 0,29; 5) связь очень слабая при т < 0,19. Статистическая значимость определялась
Участники исследования
В исследование был включен 151 пациент с неклапанной ФП, без сопутствующей ИБС и структурной патологии сердца.
С целью поиска дополнительных клинических и инструментальных факторов риска развития тромбоза ушка левого предсердия и тромбоэмболических осложнений у больных с ФП без сопутствующей клапанной и другой структурной патологии и ИБС был выполнен анализ данных 112 больных, находившихся на стационарном лечении в ФГБУ НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева с 2012 по 2016 г. В исследование были включены больные с различными формами ФП, средний возраст исследуемых составил 54,3 ± 10,8 года. Сахарный диабет был выявлен у 7 (6%) пациентов, ожирение (ИМТ > 30 кг/м2) — у 47 (42%). При оценке риска развития тромбоэмболических событий согласно шкале CHA2DS2VASc 2 балла имели 30 (27%) больных, а 3 балла и более — 31 (28%) больной. У 15 (13%) исследуемых были выявлены тромбоз ушка и/или тромбоэмболические осложнения (ОНМК по ишемическому типу, ТИА, периферические тромбозы) в анамнезе. ЧП ЭхоКГ была выполнена 45 (40%) пациентам с целью определения наличия тромба и/или феномена спонтанного контрастирования в полости ЛП и измерения скорости кровотока в УЛП. КТ с контрасти-
ORIGINAL STUDY Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5):523-531.
Таблица 2. Корреляционные связи данных магнитно-резонансной томографии с отсроченным контрастированием с показателями профиброгенных и провоспалительных маркеров
Параметр МРТ Общая группа (n = 35) иФП (n = 21) ФП+АГ (n = 14) ЛП < 4,5 см (n = 26) ЛП > 4,5 см (n = 9)
Масса миокарда, г sICAM-Цт = 0,82; Ткр = 0,16) TGF-I31 (т = 0,29; Ткр = 0,2) TGF-I31 (т = 0,92; Ткр = °Л4) TGF-I31 (т = 0,81; Ткр = 0,24
Фиброз ЛП, % TIMP-1 (т = 0,47; Ткр = ОД6) TIMP-1 (т = 0,72; Ткр = 0,21) TIMP-1 (т = 0,43; Ткр = 0,15) TIMP-1 (т = 0,36; Ткр = 0,25)
Эпикардиальный жир по передней стенке ЛЖ, мм TIMP-1 (т = 0,5; Ткр = 0>15) TGF-I31 (т = 0,22; Ткр = °Л9) TIMP-1 (т = 0,71; Ткр = 0,18) MMP-9 (т = 0,65; Ткр = 0,16) Масса (т = 0,33; Ткр = 0,26) TIMP-1 (т = 0,26; Ткр = 0,23) TIMP-1 (т = 0,4; Ткр = 0,2 TGF-I31 (т = 0,36; Ткр = 0,25) TIMP-1 (т = 0,39; Ткр = 0,24
Примечание. иФП — изолированная фибрилляция предсердий; ФП + АГ — фибрилляция предсердий в сочетании с артериальной гипертензией; ЛП — левое предсердие; ММР-2, 9 — матриксные металлопротеиназы 2 и 9; Т1МР-1 — тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ 1; TGF-|31 — трансформирующий фактор роста бета 1.
рованием левого предсердия и легочных вен была выполнена 95 (85%) пациентам.
При оценке значения эпикардиальной жировой инфильтрации, провоспалительного статуса и маркеров фиброза миокарда в развитии ФП исследовалась группа больных с ФП, включающая 39 пациентов. Всем больным 528 были выполнены МРТ сердца с отсроченным контрастированием, стандартная ЭхоКГ и тканевое допплеровское исследование, а также анализ лабораторных показателей: ММР-2, 9, TIMP-1, TGF-P1, sICAM. В соответствии с протоколом исследования все пациенты, включенные в проспективную часть исследования, подписали информированное согласие на участие в нем.
Основные результаты исследования
I. Взаимосвязь ЭЖТ и объема фиброза миокарда ЛП с уровнем профиброгенных и провоспалительных маркеров у больных с ФП без сопутствующей структурных аномалий сердца
1. Оценка фиброза миокарда ЛП, а также локализации и толщины ЭЖТу больных ФП без сопутствующей клапанной патологии и ИБС. При оценке фиброза миокарда ЛП его объем в общей группе составил 17,0 ± 7,8%, несколько ниже — в группах больных с идиопатической ФП —
16.4 ± 8,1% и небольшим размером ЛП (< 4,5 см) —
16.5 ± 6,9%. Наибольшая доля фиброза миокарда ЛП отмечена в группе с увеличенными размерами ЛП (4,55,7 см) — 18,1 ± 10,3%.
При обработке данных, полученных у пациентов, которым выполнялась МРТ с отсроченным контрастированием (n = 39), у большинства пациентов всех групп (8587%) отмечалось накопление ЭЖТ по передней стенке ЛЖ, в меньшем количестве случаев — в области верхушки ЛЖ (69% в общей группе). Накопление ЭЖТ по боковой стенке ЛЖ отмечено значительно реже (19-29%). Средняя толщина ЭЖТ также оказалась максимальной в области передней стенки ЛЖ (5,2 ± 2,6 мм в общей группе) и наименьшей (0,75 ± 1,5 мм в общей группе) — в области боковой стенки ЛЖ.
2. Взаимосвязь толщины ЭЖТ с уровнем провоспали-тельных и профиброгенных маркеров у больных ФП без сопутствующей клапанной и структурной патологии сердца и ИБС. В ходе корреляционного анализа была выявлена достоверная взаимосвязь толщины ЭЖТ со следующими лабораторными показателями: ММР-9, TIMP-1, TGF-P1. Так, в группе с изолированной ФП отмечена корреляция толщины ЭЖТ с ММР-9 (т = 0,65; Ткр = 0,16). Слабая кор-
реляция с TGF-P1 отмечена в общей группе и группе с небольшими размерами ЛП (т = 0,22; Ткр = 0,19 и т = 0,36; Ткр = 0,25 соответственно). Корреляция толщины ЭЖТ с Т1МР-1 прослеживалась во всех исследуемых группах с наиболее сильной связью в группе изолированной ФП (т = 0,71; Ткр = 0,18) (табл. 2).
Также выявлена взаимосвязь процента фиброза левого предсердия по данным МРТ с уровнем Т1МР-1 в каждой из исследуемых групп, кроме группы ФП + АГ, с максимально сильной зависимостью в группе пациентов с изолированной ФП (т = 0,72; Ткр = 0,21). Некоторая ассоциативная связь выявлена также между TGF-P1 и толщиной эпикардиального жира — в общей группе (т = 0,22; Ткр = 0,19) и группе с размерами ЛП < 4,5 см (т = 0,36; Ткр = 0,25).
II. Клинические и инструментальные характеристики, ассоциированные с риском развития тромбоза ушка левого предсердия и тромбоэмболических осложнений у больных без сопутствующей клапанной патологии и ИБС
При статистической обработке медицинской документации 112 пациентов с различными формами фибрилляции предсердий среди клинических данных наиболее значимыми в отношении риска развития тромбоэмболи-ческих осложнений при вероятностном анализе Байеса оказались: возраст старше 65 лет (вероятность — 30% р = 0,001); масса тела более 97 кг (вероятность — 18% р = 0,04), 5 баллов по CHA2DS2VASc (вероятность — 50% р = 0,006) и постоянная форма ФП (вероятность — 40% р = 0,03).
При обработке результатов ЧП ЭхоКГ эффект спонтанного контрастирования был выявлен у 16 больных, средняя пиковая скорость кровотока в ушке левого предсердия составила 51,0 ± 19,3 см/с.
Прогностическое значение в отношении риска развития тромбоза УЛП и тромбоэмболических осложнений имели следующие данные: пиковая скорость кровотока в ушке левого предсердия ниже 30 см/с (вероятность развития тромбоэмболических событий — 50%; р = 0,001); ОР = 2,72 (95%-й ДИ 1,03-7,21); наличие эффекта спонтанного контрастирования в полости ЛП (вероятность тромбоэмболических событий — 44%; р = 0,03); ОР = 3,89 (95%-й ДИ 1,35-11,19), что совпадает с данными На^к1е е! а1. [19-21].
При оценке данных КТ внимание уделяли также классификации ушка левого предсердия в зависимости от его взаиморасположения со стволом ЛА. Lacomis е! а1. на основании анализа группы пациентов выявили три
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5):523—531.
ORIGINAL STUDY
закономерных типа ушка левого предсердия. В нашем исследовании высокая вероятность тромбоза УЛП и развития тромбоэмболических осложнений была выявлена при III морфологическом типе УЛП по данным КТ (вероятность — 60%, р = 0,01; ОР = 5,8 (95%-й ДИ 1,09-30,66)), что, вероятно, связано с анатомическими особенностями расположения ушка левого предсердия, способствующими снижению скорости кровотока, развитию стаза крови и увеличению вероятности развития тромбоза.
Нежелательные явления
Нежелательные явления отсутствовали.
Обсуждение
Стоит отметить, что профиброгенный эффект эпикар-диальной жировой ткани в развитии ФП был подтвержден по данным нескольких работ. Так, Venteclef е! а1., исследовавшие биоптаты ЭЖТ и подкожного жира, взятые у 39 пациентов во время операции на сердце, при помощи ци-тометрического анализа подтвердили способность ЭЖТ секретировать биологически активные вещества, в частности: сосудистый ростовой фактор (VEGF), матриксные металлопротеиназы (ММР 1, 8 и 9), активин А — белок семейства TGF-P1 [13]. Все эти факторы достоверно больше секретировались именно ЭЖТ по сравнению с подкожным жиром. Наше исследование позволило выявить взаимосвязи между наличием и степенью выраженности ЭЖТ и уровнем профиброгенных маркеров в плазме крови. Подобная взаимосвязь может быть отражением начинающейся предсердной кардиомиопатии, которая у пациентов с ФП нередко заканчивается развитием хронической сердечной недостаточности.
В ряде работ, в которых анализировалась связь между эпикардиальным жиром и данными ЭхоКГ у больных с высокими сердечно-сосудистыми рисками, было выявлено, что толщина ЭЖТ более 5 мм была связана с увеличением левого предсердия, снижением ФВ левого желудочка и диастолической дисфункцией [14].
По данным этого исследования не было выявлено достоверных корреляций ЭЖТ с наличием сахарного диабета, систолической артериальной гипертензией и нарушениями липидного профиля. В нашем исследовании подобной связи также отмечено не было. Статистически значимая корреляция выявлена только в отношении связи ЭЖТ с массой тела больных. Между тем хорошо известна ассоциация висцерального абдоминального ожирения и значительной концентрации эпикардиального жира (более 12 мм) с развитием метаболического синдрома. Возможно, данная связь не получила подтверждения ни в нашем, ни в приведенном исследовании, так как толщина ЭЖТ в этих когортах не достигала и была существенно ниже критических значений. Это в некоторой степени подтверждает результаты ряда исследований, демонстрирующих, что при снижении массы тела уменьшается также выраженность клинических проявлений ФП еще до начала медикаментозной терапии, что, вероятно, также обусловлено уменьшением толщины эпикардиального жира.
При оценке прогностических факторов, ассоциированных с повышенным риском тромбоэмболических событий у больных с ФП, отдельное внимание следует уделить избыточной массе тела. Известно, что пациенты с ФП и избыточной массой тела чаще страдают от других сопутствующих расстройств (синдром обструктивного апноэ сна, сахарный диабет, артериальная гипертензия,
дисфункция ЛЖ, сердечная недостаточность с сохранной фракцией выброса, увеличение левого предсердия) [15, 16]. Кроме того, согласно недавним клиническим исследованиям, избыточная масса тела способствует более быстрому переходу пароксизмальной формы ФП в постоянную [17], в то же время как по нашим данным, так и по данным других авторов у пациентов с постоянной формой ФП значительно выше риск тромбоза и тромбо-эмболий по сравнению с пациентами с пароксизмальной формой ФП [18].
В связи с большим распространением использования окклюдеров с целью профилактики тромбоэм-болических осложнений у больных с ФП особое внимание стали уделять форме УЛП. В 2010 г. Wang et al. разработали морфологическую классификацию ушка левого предсердия, систематизировав данные, полученные не только при проведении хирургических вмешательств, но и по результатам КТ и МРТ [11]. Было выделено четыре морфологические формы: 1) «куриное крыло»; 2) «флажок»; 3) «цветная капуста»; 4) «кактус». При дальнейшем изучении было выявлено, что пациенты с ушком левого предсердия в форме «куриного крыла» имеют наименьший риск формирования тромба и развития тромбоэмболических событий [15]. Di Biase et al. при детальном изучении морфологии и анатомии связали этот факт с меньшими размерами площади ушка левого предсердия [22]. Khurram et al. в своем исследовании уделили особое внимание трабекулярности ушка. Согласно их данным, морфологический тип ушка «куриное крыло» был ассоциирован с наименьшей тра-бекулярностью [23].
Наиболее распространенным в нашем исследовании был II морфологический тип ушка левого предсердия, он был выявлен в 66% случаев. Наименьшее количество пациентов (10,5%) имели III морфологический тип ушка. При оценке формы отмечалось равномерное распределение больных в каждой из выделенных групп: так, форма «цветная капуста» была выявлена у 31% пациентов, «флажок» — у 21%, «кактус» — также у 21%, а наименее распространенной в нашей исследовательской группе была форма «куриное крыло», выявленная у 17% больных. При корреляционном анализе формы ушка не имели статистической значимости в отношении риска развития тромбоэмболических событий.
Ограничения исследования
Ограничением для данного исследования является недостаточно репрезентативная выборка.
Заключение
По данным нашего исследования была выявлена достоверная корреляционная связь между толщиной ЭЖТ по данным МРТ с маркерами фиброза миокарда (ММР-9, Т1МР-1) у пациентов с ФП без сопутствующей кар-диальной патологии. Вероятно, повышение показателей ММР-9 и Т1МР-1 является следствием провоспалитель-ного влияния ЭЖТ на миокард ЛП и первоначальным признаком атриопатии, структурного и электрического ремоделирования предсердий даже у пациентов без сопутствующей ИБС и клапанной патологии.
В ходе поиска дополнительных критериев, ассоциированных с высокой вероятностью развития тромбо-эмболических осложнений, при оценке риска по шкале CHA2DS2VASc статистически значимым являлось на-
529
ORIGINAL STUDY Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5):523-531.
личие в сумме 5 баллов и более (р = 0,005). Помимо общепринятых факторов риска, значимыми были следующие клинические и инструментальные параметры: возраст старше 50 лет (р = 0,001), ожирение (р = 0,036), постоянная форма ФП (р = 0,003), наличие феномена спонтанного контрастирования (р = 0,03), скорость кровотока в ушке левого предсердия менее 30 см/с (р = 0,005) по данным ЧП ЭхоКГ, объем ЛП (р = 0,019) и III морфологический тип УЛП (р = 0,012) по данным КТ.
Дополнительная информация
Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках комплексной темы ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» Минздрава России «Механизмы раз-
вития, электрофизиологические и нейрогуморальные предикторы злокачественных аритмий (ФП, ЖТ) и жиз-неугрожающих состояний» № 115021210156. Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
Участие авторов. Е.З. Голухова — разработка концепции и дизайна исследования, анализ полученных данных, редактирование текста; О.И. Громова, Н.И. Булаева — разработка концепции и дизайна исследования, анализ полученных данных; М.Г. Аракелян — сбор материала, разработка дизайна исследования, анализ полученных данных, статистическая обработка данных, подготовка текста. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Patel NJ, Deshmukh A, Pant S, et al. Contemporary trends of hospitalization for atrial fibrillation in the United States, 2000 through 2010 implications for healthcare planning. Circulation. 2014;129(23):2371-2379. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.114.008201
2. Kishore A, Vail A, Majid A, et al. Detection of atrial fibrilla-530 tion after ischemic stroke or transient ischemic attack: a systematic review and meta-analysis. Stroke. 2014;45(2):520-526. doi: https://doi.org/10.1161/STR0KEAHA.113.003433
3. Grond M, Jauss M, Hamann G, et al. Improved detection ofsilent atrial fibrillation using 72-hour Holter ECG in patients with ischemic stroke: a prospective multicenter cohort study. Stroke. 2013;44(12):3357-3364. doi: https://doi.org/10.1161/STR0KEAHA.113.001884
4. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893-2962. doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw210
5. Fabritz L, Guasch E, Antoniades C, et al. Expert consensus document: Defining the major health modifiers causing atrial fibrillation: a roadmap to underpin personalized prevention and treatment. Nat Rev Cardiol. 2016; 13(4):230-237. doi: https://doi.org/10.1038/nrcardio.2015.194
6. Брель RK., Коков А.Н., Масенко В.Л., Груздев О.В. Оценка эпикардиального депо висцеральной жировой ткани с использованием магнитно-резонансной томографии // Лучевая диагностика и терапия. — 2017. — № 2. — С. 98-99. [Biel' NK, Kokov AN, Masenko VL, Gru-zdev OV. Ocenka epikardial'nogo depo visceral'noj zhiro-voj tkani s ispol'zovaniem magnitno-rezonansnoj tomografii. Luchevaya Diagnostika i Terapiya. 2017;2;98-99. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.22328/2079-5343-2017-2
7. Lee JJ, Yin X, Hoffmann U, et al. Relation of pericardial fat, intrathoracic fat, and abdominal visceral fat with incident atrial fibrillation (from the Framingham Heart Study). Am J Cardiol. 2016;118(10):1486-1492. doi: https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2016.08.011
8. Latchamsetty R, Morady F. Catheter Ablation of Atrial Fibrillation. Heart Failure Clinics. 2016;12(2):223-233. doi: https://doi.org/10.1016/j.hfc.2015.08.018
9. Goette A, Kalman JM, Aguinaga L, et al. EHRA/HRS/APHRS/ S0LAECE expert consensus on Atrial cardiomyopathies: definition, characterization, and clinical implication. Europace. 2016;18(10):1455-1490. doi: https://doi.org/10.1093/europace/euw161
10. Lacomis JM, Goitein 0, Deible C, et al. Dynamic multidimensional imaging of the human left atrial appendage. Europace. 2007;9(12):1134-1140. doi: https://doi.org/10.1093/europace/eum227
11. Wang Y, Di Biase L, Horton RP, et al. Left atrial appendage studied by computed tomography to help planning for appendage closure
device placement. J Cardiovasc Electrophysiol. 2010;21(9):973-982. doi: https://doi.Org/10.1111/j.1540-8167.2010.01814.x
12. Голухова Е.З., Громова О.И., Аракелян М.Г., и др. Предикторы тромбоза ушка левого предсердия и тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий без сопутствующей клапанной патологии и ишемической болезни сердца // Креативная кардиология. — 2017. — Т. 11. — № 3. — С. 262—272. [Goluhova EZ, Gromova OI, Arakelyan MG, et al. Risk factors of left atrial thrombus and/or thromboembolism in patients with nonvalvular, nonishemic atrial fibrillation. Kreativnaya kardiologiya. 2017; 11(3):262—272. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.24022/1997-3187-2017-11-3-262-272
13. Venteclef N, Guglielmi V, Balse E, et al. Human epicardial adipose tissue induces fibrosis of the atrial myocardium through the secretion of adipo-fibrokines. Eur Heart J. 2015;36(13):795—805. doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht099
14. Mookadam F, Goel R, Alharthi MS, et al. Epicardial Fat and Its Association with Cardiovascular Risk: A Cross-Sectional Observational Study. Heart Views. 2010; 11(3): 103—108. doi: https://doi.org/10.4103/1995-705X.76801
15. Karasoy D, Bo Jensen T, Hansen ML, et al. Obesity is a risk factor for atrial fibrillation among fertile young women: a nationwide cohort study. Europace. 2013; 15(6):781—786. doi: https://doi.org/10.1093/europace/eus422
16. Asghar O, Alam U, Hayat SA, et al. Obesity, diabetes and atrial fibrillation; epidemiology, mechanisms and interventions. Curr Cardiol Rev. 2012;8(4):253—264. doi: https://doi.org/10.2174/157340312803760749
17. Teresa SMT, Marion EB, Yoko M, et al. Obesity as a risk factor for the progression of paroxysmal to permanent atrial fibrillation: a longitudinal cohort study of 21 years. Eur Heart J. 2008;29(18):2227— 2233. doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehn324
18. Ganesan AN, Chew DP, Hartshorne T, et al. The impact of atrial fibrillation type on the risk of thromboembolism, mortality, and bleeding:a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J. 2016;37(20):1591— 1602. doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw007
19. Bejinariu AG, Härtel DU, Brockmeier J, et al. Left atrial thrombi and spontaneous echo contrast in patients with atrial fibrillation: Systematic analysis of a single-center experience. Herz. 2016;41(8):706—714. doi: https://doi.org/10.1007/s00059-016-4423-7
20. Handke M, HarloffA, Hetzel A, et al. Left atrial appendage flow velocity as a quantitative surrogate parameter for thromboembolic risk: determinants, and relationship to spontaneous echocontrast and thrombus formation — a transesophageal echocardiography study in 500 patients with cerebral ischemia. J Am SocEchocardiogr. 2005;18(12):1366—1372. doi: https://doi.org/10.1016/j.echo.2005.05.006
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5):523-531. ORIGINAL STUDY
21. Zhao Y, Ji L, Liu J, et al. Intensity of Left Atrial Spontaneous Echo Contrast as a Correlate for Stroke Risk Stratification in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation. Sci Rep. 2016;6:27650. doi: https://doi.org/10.1038/srep27650
22. Di Biase L, Santangeli P, Anselmino M, et al. Does the left atrial appendage morphology correlate with the risk of stroke in patients with
atrial fibrillation? Results from a multicenter study. J Am Coll Cardiol. 2012;60(6):531-538. doi: https://doi.Org/10.1016/j.jacc.2012.04.032 23. Khurram IM, Dewire J, Mager M, et al. Relationship between left atrial appendage morphology and stroke in patients with atrial fibrillation. Heart Rhythm. 2013; 10(12): 1843-1849. doi: https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2013.09.065
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Аракелян Мари Генриковна, врач-кардиолог [Mari G. Arakelyan, Cardiologyst]; адрес: 121552, Москва, Рублевское шоссе, д. 135 [address: 135 Rublevskoye shosse, 121552, Moscow, Russia]; e-mail: mariarakelyan@gmail.com, SPIN-код: 9161-9888, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5089-0169
Голухова Елена Зеликовна, д.м.н., профессор, академик РАН [Elena Z. Golukhova, MD, PhD, Professor, Academician of the RAS]; e-mail: egolukhova@yahoo.com, SPIN-код: 9334-5672, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6252-0322
Булаева Наида Ибадулаевна, к.б.н., с.н.с., врач-кардиолог [Naida I. Bulaeva, MD, PhD in Biology, Senior Research Associate, Cardiologyst]; e-mail: naida_bulaeva@yahoo.com, SPIN-код: 8979-7098, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5091-0518
Громова Ольга Игоревна, к.м.н., н.с., врач-кардилолог [Olga I. Gromova, MD, PhD, Research Associate, Cardiologist]; e-mail: gromova3112@gmail.com, SPIN-код: 4715-1322, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0216-1372
531
