CC BY
181
© В.В. Скворцов, М.Ю. Власов, 2018
УДК 616.441-006.6-07-08
МЕДУЛЛЯРНЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
В.В. Скворцов, М.Ю. Власов
ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Волгоград
MEDULLARY THYROID CANCER. FEATURES OF DIAGNOSIS AND TREATMENT
V.V. Skvortsov, M.Yu. Vlasov
Volgograd State Medical University, Volgograd
Скворцов Всеволод Владимирович — доктор медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» МЗ РФ 400131, г. Волгоград, площадь Павших борцов, д. 1, тел. (8442) 37-26-92
Skvortsov V.V. — D. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases of the Volgograd State Medical University
1 Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131, Russian Federation, tel. (8442) 37-26-92
Реферат. Медуллярный рак щитовидной железы — редкое гормонально-активное злокачественное новообразование щитовидной железы, происходящее из парафолликулярных клеток (С-клеток). Является одним из четырех типов рака щитовидной железы (фолликулярный, папиллярный, медуллярный и анапластический). Занимает 3 место по распространенности среди онкологических поражений органа. Составляет от 5 до 10% от общего количества злокачественных новообразований щитовидной железы.
Ключевые слова: медуллярный рак, диагностика, лечение, наблюдение, формы, особенности рака. Abstract. Medullary thyroid cancer is a rare hormonal-active malignant thyroid tumor that originates from parafollicular cells (C-cells). It is one of four types of thyroid cancer (follicular, papillary, medullary and anaplastic). It occupies the third place in terms of prevalence among oncological organ lesions. It is from 5 to 10% of the total number of malignant tumors of the thyroid gland. Key words: medullary cancer, diagnosis, treatment, observation, forms, features of cancer.
Введение. Общая характеристика
Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) — редко встречающаяся злокачественная опухоль щитовидной железы (3-4% случаев рака щитовидной железы). В 7-23% диагностируются отдаленные метастазы. В отличие от других форм рака щитовидной железы, МРЩЖ развивается в парафолликулярных или «С-клетках» щитовидной железы, образующих каль-цитонин, который, в свою очередь, влияет на регуляцию содержания кальция в организме. По данным исследований, 5-летняя выживаемость людей с выявленными метастазами МРЩЖ составляет около 25%, 10-летняя — около 10%.
Историческая справка. МРЩЖ впервые описан в немецкой литературе как «злокачественный зоб с амилоидозом» Уэдие1). В 1959 году дано гистологи-
ческое описание МРЩЦ (Hazard), было предположено, что МРЩЦ развивается из кальцитонин-секрети-рующих парафолликулярных С-клеток щитовидной железы, которые мигрируют из неврального гребня. (Williams). В 1961 году впервые выявлена связь медуллярного щитовидной железы с феохромоцито-мой (Sipple), Steiner впервые описал связь первично гиперпаратиреоза с этим синдромом, объединив термином «множественная эндокринная неоплазия 2-типа». В 1986 году Frandon выявил семейную форму МРЩЖ, без связи с феохромоцитомой и первичным гиперепаратиреозом — множественная эндокринная неоплазия 2А. Форма множественной эндокринной неоплазии 2В впервые описана Wagenmann в 1922 г., Fro^esse — в 1923 г., затем в 1966 г. — Williams и Ро11оск. В 1993 и 1994 гг. выявлено, что МЭН 2А и МЭН 2В вызваны мутацией гена RET.
Следовательно, мутация гена RET происходит в зародышевых клетках, что приводит к экспрессии патологически измененного сверхактивного RET протеина в тканях, что приводит к развитию наследственных синдромов. Соматическая мутация гена RET ограничена С-клетками (в 40-50% случаев МРЩЖ).
Виды медуллярного рака щитовидной железы
Выделяют два основных типа МРЩЖ — спорадический и семейный (наследственный).
Спорадический («спонтанный») — диагностируется примерно в 75-80% всех случаев МРЩЖ и возникает у людей без выявленной семейной предрасположенности. Чаще всего диагностируется у людей старше 20 лет.
Семейный (наследственный) — диагностируется в 20-25% случаев всех МРЩЖ, развивается в 50% случаев у людей, родственники которых заболевают МРЩЖ. Диагностируется с одинаковой частотой независимо от возраста (от младенчества до взрослой жизни). Существует 3 вида семейного МРЩЖ:
— множественная эндокринная неоплазия 2А — синдром МРЩЖ с возможным одновременным развитием гиперплазии паращитовидной железы (проявляющаяся повышением уровня кальция крови) или с опухолью надпочечника (феохромоцитома);
— множественная эндокринная неоплазия 2В — развитие МРЩЖ с феохромоцитомой;
— семейный медуллярный рак щитовидной железы.
МРЩЖ редко диагностируется у детей и подростков (менее одного ребенка на миллион в год), однако в случаях, когда МРЩЖ диагностируется у детей и подростков — это почти всегда семейный тип МРЩЖ.
Синдром множественной эндокринной неоплазии 2 (МЭН-2)
Синдром МЭН-2 — аутосомно-доминантный наследственный злокачественный синдром (50% риск передачи наследству). Причиной данного синдрома является миссенс-мутация в RET-протоонкогене. Все три подтипа синдрома МЭН-2 характеризуются наличием МРЖЩ.
Наиболее распространенным клиническим подтипом синдрома МЭН-2 — тип 2А. Характеризуется развитием МРЩЖ (90% случаев), фехромоцитомы (57%) и первичного гиперпаратиреоза (15-30%).
Герминогенная мутация RET также обнаруживается в 10-40% случаев болезни Гиршпрунга (врожденное отсутствие кишечной иннервации) и часто ассоциирована с семейными формами.
Семейная форма МРЩЖ. Дифференцировать семейную форму МРЩЖ и синдром МЭН 2а — трудная задача. Семейная форма МРЩЖ — наследуемая во многих поколения форма МРЩЖ, у членов семьи которой не развивается феохромоцитома и первичный гиперпаратиреоз. Затруднение представляет то, что преждевременный диагноз — семейная форма МРЩЖ, в семье с небольшим числом случаев МРЩЖ, не исключает возможного выявления в будущем фео-хромоцитомы. В соответствии с современными исследованиями генотипа, семейная форма МРЩЖ считается фенотипическим вариантом МЭН 2А, с низкой фенотипической пенентрантностью феохромоцито-мы и первичного гиперпаратиреоза.
Синдром МЭН 2В — наиболее редкая и наиболее агрессивная форма МЭН 2, развивается в раннем возрасте. В половине случаев причиной является вновь возникшая мутация в гене RET. Считается, что более высокая смертность при МЭН 2В, определяется в большей степени поздней диагностикой, а не особенностью самой опухоли. Синдром МЭН 2В характеризуется ассоциацией с феохромоцитомой, отсутствием связи с первичным гиперпаратиреозом, а также наличием пороков развития, таких как: костно-мышечные нарушения; ганглионейромы губ, языка, конъюнктивы; гангионейроматоз; мальформация мочевого пузыря. Первоначальными симптомами могут быть симптомы желудочно-кишечного расстройства (рвота, кишечная непроходимость), задержка роста. Средний возраст клинической манифестации МРЩЖ — 10 лет, что значительно раньше чем при МЭН 2 А.
Прогноз при медуллярном раке щитовидной железы
Прогноз при МРЩЖ менее благоприятный, чем при дифференцированных формах рака щитовидной железы, однако более благоприятный, чем при недифференцированной форме рака (анапластической форме).
В общем, для МРЩЖ характерна — 5-летняя выживаемость составляет 80-90%, а 10-летняя выживаемость составляет 60-75%.
Долгосрочная выживаемость зависит от степени распространенности рака на момент постановки диагноза МРЩЖ. Если на момент диагностики и начала лечения болезнь локализована (не распространилась за пределы щитовидной железы), 10-летняя выживаемость — 90%. Если рак распространился на регионарные лимфатические узлы или в мягкие ткани и мышцы шеи, 10-летняя выживаемость составляет около 75%. Если на момент диагностики рак распространился на
печень, легкие или кости — выживаемость снижается до 40%.
Клиническая картина и диагностика
МРЩЖ на ранних стадиях протекает бессимптомно. Возможны симптомы, связанные с наличием узлового новообразования в щитовидной железе — охриплость или осиплость голоса, затруднение дыхания или одышка, затруднение акта глотания, визуальное или пальпаторное обнаружение увеличение щитовидной железы или узлового новообразования в мягких тканях шеи (узел щитовидной железы, увеличенный лимфатический узел шеи). Также у пациентов могут наблюдаться частые приступы гипертонии, связанные с сопутствующей феохромоцитомой.
Диагностика
Определение уровня кальцитонина в крови, РЭА, кальция крови. Небольшое повышение уровня базаль-ного кальцитонина в крови может также наблюдаться при: аутоимунном тиреоидите, почечной недостаточности, нейроэндокринных опухолях. Повышение уровня кальцитонина в крови является подозрением на наличие МРЩЖ, пациенты нуждаются в дальнейшем дообследовании.
УЗИ щитовидной железы, регионарных лимфатических узлов и мягких тканей шеи позволяет выявить наличие узлового новообразования щитовидной железы, УЗ-признаки метастазирования в местные лимфатические узлы, распространение опухоли в мягкие ткани и мышцы шеи.
При наличии симптомов (осиплость голоса) и/или признаков прорастания опухолью щитовидной железы по задней поверхности — рекомендована ларингоскопия с оценкой функции голосовых связок.
Тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия (ТАПБ) щитовидной железы под УЗИ контролем позволяет определить на цитологическом уровне наличие злокачественных клеток в узловых новообразования щитовидной железы и в лимфатических узлах подозрительных на метастатическое поражение, а также оценить уровень опухолевого маркера (кальцитонина) в смыве пункционной иглы.
Показания к ТАПБ под УЗИ контролем (вне зависимости от размеров узловых новообразований): определение метастазов рака щитовидной железы; выявление метастазов в регионарные лимфатические узлы шеи; подозрение при проведении УЗИ на прорастание капсулы щитовидной железы; повышение уровня кальцитонина в крови.
Показания к ТАПБ при наличии узловых новообразований щитовидной железы размером менее 1 см: повышение уровня базального кальцитонина; Т^ДРБ 4+; подозрение по УЗ-признакам на метастатическое поражение лимфатических узлов шеи; лучевая терапия на органы головы и шеи в анамнезе; осиплость голоса; семейный анамнез РЩЖ; пациенты моложе 18 лет.
Предоперационная компьютерная томография органов грудной клетки и органов брюшной полости с внутривенным контрастированием — показана пациентам с верифицированными метастазами в регионарные лимфатические узлы, для оценки распространенности МРЩЖ, диагностирования отдаленных метастазов. При отсутствии показаний — УЗИ органов брюшной полости и Й-графия ОГК.
Компьютерная томография шеи с внутривенным контрастированием при местно-распростра-ненном процессе для оценки резектабельности опухоли и планирования объема хирургического этапа лечения.
Остеосцинтиграфия при подозрении на метастатическое поражение костей скелета.
ПЭТ-КТ не рекомендуется как метод для первоначальной диагностики МРЩЖ, у пациентов с повышенным уровнем кальцитонина в крови, наличия злокачественных клеток при ТАПБ.
Также пациенты с диагностированным МРЩЖ должны быть обследованы на предмет выявления феохромоцитомы (обследование на КБТ-мутации, определение уровня метанефрина, норметанефрина в крови или моче; КТ или МРТ надпочечников).
Лечение медуллярного рака щитовидной железы
Хирургическое лечение МРЩЖ
При местно-ограниченном процессе. Пациентам с подозрением или доказанным МРЩЖ, при отсутствии распространения опухоли в мягкие ткани шеи, метастазирования в регионарные лимфатические узлы и отдаленных метастазов выполняется тиреоид-эктомия с профилактическим удалением центральной клетчатки шеи (VI уровень).
При метастазировании в лимфатические узлы центральной клетчатки шеи, при отсутствии подозрения на метастазирование в лимфатические узлы боковых треугольников шеи показана тотальная ти-реоидэктомия с удалением центральной клетчатки шеи (VI уровень).
При наличии метастазирования в лимфатические узлы центральной и боковой клетчатки шеи по данным УЗИ или метастазов подтвержденных на цитологическом уровне и отсутствии отдаленного метастазирования рекомендуется тиреоидэктомия с удалением центральной (VI уровень) и боковой (IIA, III, IV, V уровни) клетчатки шеи.
Пациентам с многочисленными отдаленными метастазами объем хирургического лечения должен быть направлен на сохранение функции речи, глотания, работы паращитовидных желез. Основной целью данного лечения является снятие или профилактика возникновения компрессионных симптомов.
В случаях, когда МРЩЖ выявляется при гистологическом исследовании после проведенной ге-митиреоидэктомии, рекомендуется провести дообследование в объеме: определение мутации RET, определение уровня базального и стимулированного кальцитонина в крови, УЗИ щитовидной железы и лимфатических узлов шеи, по показаниям — компьютерная томография мягких тканей шеи. Тотальная тиреоидэктомия с удалением центральной клетчатки шеи показана при: мультицентрическом росте опухоли; С-клеточной гиперплазии, внеорганного распространения опухоли, наличие роста опухоли на границе резекции при гистологическом исследовании; подозрение на рост опухоли в противоположной доле щитовидной железы; подозрение по данным УЗИ на метастазирование в лимфатические узлы шеи; наличие мутации RET, семейной предрасположенности с МРЩЖ; повышенный уровень кальцитонина.
Послеоперационное лечение
Возможно проведение послеоперационная дистанционная гамма-терапия в послеоперационном периоде в плане комбинированного лечения пациентам в случае местно-распространенного процесса, метастазирования в регионарные лимфатические узлы — в случаях, когда нельзя быть уверенным в радикальности хирургического лечения. В зону облучения включается область ложа щитовидной железы, область боковых лимфатических узлов шеи. Суммарная доза облучения 44-60 Гр. После проведенного комбинированного лечения согласно статистическим данным в сроках до 5 лет у 63% пациентов выявляются рецидивы («Медулярный рак щитовидной железы (Комплексная лучевая диагностика и лечение)» Исаев П.А. РАМН МРНЦ).
Неоперабельный медуллярный рак щитовидной железы
При нерезектабельном местнораспространенном опухолевом процессе или наличии отдаленного метастазирования, а также доказанном прогрессировании опухолевого процесса рекомендуется проведение таргетной терапии вандетанибом.
Оправдано проведение дистанционной лучевой терапии при наличии нерезектабельной опухоли с целью возможного уменьшения опухолевого процесса и последующим решением о хирургическом лечении.
При метастазировании в головной мозг показано хирургическое лечение, при невозможности которого применяется дистанционная лучевая терапия (включая стереотаксическую радиохирургию). При компрессии спинного мозга назначается симптоматическое лечение с решением вопроса о хирургическом лечении с последующим дистанционным лучевым лечением. При метастазировании в кости с угрозой патологического перелома и болевым синдромом — рекомендуется рассмотреть вопрос о хирургическом лечении в с последующим лучевым лечением, при не-резектабельном процессе показана лучевая терапия. При метастазировании в печень лечение зависит от степени распространенности процесса: при наличии одиночного метастаза в печень, рекомендуется хирургическое лечение; если размеры одиночных очагов более 3 см, рассматривается вопрос о радиочастотной абляции и химиоэмболизации. При диссе-минированном и нерезектабельном метастазирова-нии в печень рекомендуется назначение таргетной терапии (вандетаниб).
В настоящее время на стадии клинических испытаний рассматривается вопрос о возможной радио-таргетной терапии радионуклеидами У90 и 177Ы, основанной на целевой доставке радиофармпрепарата соматостатиновым рецепторам опухоли.
Ведение пациентов в послеоперационном периоде
Пациентом с МРЩЖ в послеоперационном периоде показана заместительная гормонотерапия левотирок-сином. Левотироксин назначается в первые сутки после операции в дозировке 1,6-1,7 мкг на 1 кг массы тела.
Для определения тактики ведения пациента в послеоперационном периоде используется: послеоперационная стратификация риска с учетом стадии по ТЫМ; оценки уровня базального кальцитонина; при отсутствии биохимической ремиссии — оценка времени удвоения базального уровня кальцитонина.
После операции уровень кальцитонина в крови оценивается через 3 мес. Основным критерием биохимической ремиссии считается базальный уровень кальцитонина менее 10 пг/мл, при стимуляции глюко-натом кальция увеличение не более чем в два раза. При низком уровне кальцитонина риск оценивается как минимальный, рекомендуется наблюдение пациентов, с динамическим наблюдением уровня кальцитонина в крови. При повышенном уровне кальцитонина (более 150 пг/мл) показано дообследование, в объеме УЗИ шеи (КТ шеи), КТ органов грудной клетки и органов брюшной полости, сцинтиграфия костей, МРТ костей позвоночника и таза. При наличии патологических очагов в этих зонах требует хирургического лечения рецидива. Удаление макроскопически видимых метастазов в лимфатические узлы, без удаления всего блока клетчатки недопустимо. У пациентов с отдаленными метастазами не поддающих хирургическому или лучевому лечению, а так же при распространенном процессе показана таргетная терапия. Однако, к сожалению, ремиссия при проведении тар-гетной терапии достигается лишь в 30% случаев и, как правило, на короткое время.
Наблюдение пациентов с МРЩЖ
Рекомендовано выполнение анализа на содержание кальцитонина, РЭА, УЗИ мягких тканей и лимфатических узлов шеи — 1 раз в 6 месяцев. Компьютерная томография органов грудной клетки, остеосцинтигра-фия — 1 раз в год. При уровне базального кальцитонина менее 10 нг/мл в дополнительном обследовании пациенты не нуждаются.
При повышении уровня базального кальцитонина выше 150 нг/мл рекомендовано дополнительное обследование (остесцинтиграфия, МРТ, ПЭТ-КТ (DOPA)).
При синдромах МЭН 2А или МЭН 2В — рекомендовано динамическое обследование на наличие фео-хромоцитомы или гиперпаратиреоза 1 раз в год. В случае, если при контрольном обследовании определяется повышение уровня базального кальцито-нина или РЭА, выполняется дополнительное дообследование (КТ с внутривенным контрастированием органов грудной клетки и брюшной полости) для исключения метастатического процесса.
Реабилитация
Рекомендуется проводить реабилитацию пациентов, ориентируясь на общие принципы реабилитации пациентов после проведения хирургического лечения, лучевой терапии или химиотерапии.
Литература
1. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению медуллярного рака щитовидной железы. Российская ассоциация эндокринологов. — М., 2015.
2. Алиева С.Б., Алымов Ю.В., Кропотов М.А., и др. Клинические рекомендация по диагностике и лечению рака щитовидной железы. — М., 2014.
3. Пинский С.Б., Дворниченко В.В., Калинин А.П. Медуллярный рак щитовидной железы // Сибирский медицинский журнал. — 2008. — №1.
4. Кузьминов А.Е. Множественные эндокринные неопла-зии // Эффективная фармакотерапия. Онкология. Гематология и радиология. — 2011. — №1.
5. Эндокринология. Том 1. Заболевания гипофиза, щитовидной железы и надпочечников. — Санкт-Петербург: СпецЛит, 2011. — С. 262-263.
6. Шустов С.Б., Халимов Ю.Ш., Труфанов Г.Е. Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии. — С. 98-141.
7. Клинические рекомендации — Рак щитовидной железы. — Министерство Здравоохранения Российской Федерации, 2017.
8. Макрьин В.А. Рак щитовидной железы. Пособие для пациентов. — М., 2016.
9. Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э., Мельниченко Г.А., и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению дифференцированного рака щитовидной железы у взрослых. — 2016.
10. Chatal J.F., Champion L., Kraeber:Bodere F. et al. Survival improvement in medullary thyroid carcinoma patients who undergo pretargeted anticarcinoembryonic antigen radioimmunotherapy: a Study by French Tumor Endocrine Group // J. Clin. Oncol. — Vol. 24:10/1200/JC0.2005.04.4917
11. Cohen E.W., Vokes E.E., Rosen L. et al. A phase II study of Axitinib (AG013736), a potent inhibitor of VEGFRS, in patients with advanced thyroid cancer // Proc. ESMO. — 2006. — abstr. 579. — P. 1287.
12. Cohen Y., Xing M., Mambo E. et al. BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma // J. Natl. Cancer Inst. — 2003. — Vol. 95. — P. 625-627.
13. Delord J.P., Raymond E., Chaouche M., Ruffle P. et al. A dose-finding study of gemcitabine and vinorelbine in advanced previously treated malignancies // Ann. of Oncol. — 2000. — Vol. 11. — P. 73-79.
14. Viskonti J.L., Silverberg A.B., Wehmeier K.R. Chemotherapy of endocrine tumors. In: Perry M.C., ed. The chemotherapy source book, 3rd ed. — Philadelphia: Lippincott, Williams&Wilkins, 2001. — P. 698-707.
