CC BY
57
Раздел 2 Педиатрия
ский, но стандартное цитогенетическое исследование может служить методом целенаправленного поиска носителей сбалансированных перестроек и входить в комплекс мероприятий по профилактике рождения детей с МВПР.
НАРУШЕНИЯ ПСИХИЧЕСКОГО РАЗВИТИЯ У ДЕТЕЙ: ОТ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ДИАГНОСТИКИ К ЛЕЧЕНИЮ
Воинова В.ЮМ3, Ворсанова С.ГМ-3 Юров И.ЮМ-4
'Обособленное структурное подразделение ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии» Минздрава России, г. Москва 2ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва
3ГБОУ ВПО «Московский городской психолого-педагогический университет», г. Москва 4ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, г. Москва
Внедрение молекулярного кариотипирования в клиническую медицину позволило значительно повысить эффективность диагностики недифференцированных форм умственной отсталости. Так, стала возможной диагностика микроделеционных синдромов, распознавание которых на клиническом уровне представляет значительные трудности. Примерами могут служить случаи двух реципрокных синдромов: синдрома Смита-Мажениса (ОМ1М 182290) у ребенка с микроделецией короткого плеча хромосомы 17 и молекулярным кариотипом 46,XY,arr 17р11.2(16,758,204-20,393,335)*1, а также синдрома Потоки-Люпски (ОМ1М 610883) вследствие микродупликации того же участка хромосомы 17. Высокая разрешающая способность молекулярного кариотипирования позволила определять интрагенные делеции/дуплика-ции и тем самым улучшить диагностику моногенных заболеваний, сопровождающихся умственной отсталостью. Так, наблюдались ряд интрагенных перестроек: микродупликация с 31 по 34 экзонов гена ЛТЯХ у мальчика с одноименным синдромом (ОМ1М 301040) и молекулярным кариотипом 46,XY,arr Xq21.1 (76,771,017-76,782,288) *3, микроделеции гена SMЛRCЛ2 в двух случаях синдрома Николаидес-Ба-райцера (ОМ1М 601358) у детей с молекулярным кариотипом 46,ХХ,агг 9р24.3(2,056,562-2,144,569)Х1 и 46,Х^агг 9р24.3р24.2 (2,191,308-2,204,946)^1. У ряда детей клинические проявления моногенных заболеваний возникали вследствие гаплонедостаточности одного из захватываемых делецией генов: у ребенка с синдромом Моуат-Вильсона (ОМ1М 235730) выявлен мозаицизм по делеции, захватывающей ген 2ЕВ2, молекулярный кариотип 46,XY,arr 2q22. Ц23.3(140,410,739-150,635,360)*1~2; у больной с клинически установленным синдромом Питта-Хопкинса (ОМ1М 610954) микроделеция захватывала связанный с этим заболеванием ген TCF4, молекулярный карио-
тип 46,XX,arr 18q21.2q21.32(50,396,511-57,063,895)x1. Особого внимания заслуживают возможности терапевтической коррекции, обоснованной результатами молекулярного кариотипирования. Так у мальчика с расстройством аутистического спектра выявлена микроделеция гена CCK, который участвует в обмене цинка (молекулярный кариотип 46,XY,arr 3p22 .1p21.32(42,284,371-44,741,252)x1). Это позволило подобрать терапию препаратами цинка и получить положительную динамику в психическом развитии. Таким образом, внедрение молекулярного кариотпирования позволяет предложить способы терапии, исходя из генетических особенностей больного.
МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ СЕМЕЙ С НЕСБАЛАНСИРОВАННЫМИ ГЕНОМНЫМИ АНОМАЛИЯМИ
Воинова В.ЮМ3, Ворсанова С.ГМ'3, Юров Ю.БМ-3, Новиков П.В1, Юров И.ЮМ4
1Обособленное структурное подразделение ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии» Минздрава России, г. Москва 2ГБОУ ВПО Московский городской психолого-педагогический университет, г. Москва; 3ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва
4ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, г. Москва
Анализ результатов обследования семей, в которых обнаружены геномные аномалии (CNV), позволил разработать алгоритм медико-генетического консультирования (МГК) при данной патологии. На первом этапе определяется, унаследованы ли CNV от родителей или являются мутациями de novo. Если CNV у пробанда результат новой мутации, то риск повторного рождения больного в семье общепопуляционный. В случае, когда CNV унаследованы, необходимо обследование родителей для выявления патологических признаков (2 этап). Если родители имеют клинические проявления заболевания, аналогичные пробанду, то риск последующих беременностей для CNV, связанных с аутосомами, составляет 50%. Для Х-сцепленных CNV (при болезни матери) риск заболевания составит 50% для детей обоих полов; при болезни отца — 100% для дочерей. При этом тяжесть патологии у дочерей зависит от особенностей Х-инактивации. Y-сцепленные заболевания отца (бесплодие при делеции локуса AZF) передаются всем сыновьям. Наиболее сложны для определения генетического риска случаи унаследованных геномных аномалий, при которых родитель является здоровым носителем: 1) при неполной пенетрантности и варьирующей экспрессивности CNV может не проявляться у родителя либо сопровождаться легкими симптомами — риск у будущих детей может достигать 50%; 2) возможны эффекты импринтинга — болезнь будет проявляться только при наследовании CNV от родителя
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИКПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4, 2015
ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ
определенного пола; 3) у пробанда, имеющего CNV, могут проявляться симптомы аутосомно-рецессивно-го заболевания, при этом вторая (точковая) мутация в одном из генов данного участка хромосомы не определяется: риск для будущих беременностей — 25%; 4) при мозаицизме по CNV у родителей риск повторных случаев заболевания повышен, если патологический клон клеток затрагивает гонады; 5) описаны редкие случаи увеличения размеров CNV (в десятки раз) при передаче от клинически здорового родителя больному ребенку, у которого CNV той же локализации захватывает значительно больший участок хромосомы, повторный риск подобного события — выше общепопуляционного; 6) особого внимания заслуживают CNV, сцепленные с хромосомой Х, унаследованные пациентами мужского пола от клинически здоровых матерей. Отсутствие болезни матери может быть результатом преимущественной инактивации хромосомы Х, несущей мутацию. В этом случае риск передачи заболевания сыновьям составляет 50%. Таким образом, алгоритм МГК семей с геномными аномалиями требует комплексного обследования членов семей с помощью цитогенетических, молекулярно-цитогенетических и молекулярно-гене-тических методов.
ВАРИАЦИИ ЧИСЛА КОПИЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ДНК В УЧАСТКЕ 1P36 У ДЕТЕЙ С УМСТВЕННОЙ ОТСТАЛОСТЬЮ И ВРОЖДЕННЫМИ ПОРОКАМИ РАЗВИТИЯ
Ворсанова С.Г.1-2-3, Юров Ю.Б.1-2-3, Зеленова М.А.1-2-3, Коростелев С.А.4, Юров И.Ю.1-2-5 'Обособленное структурное подразделение ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии» Минздрава России, г. Москва 2ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва
3ГБОУ ВПО Московский городской психолого-педагогический университет, г.Москва 4ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, г. Москва
5ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, г. Москва
Делеции в участке 1р36 являются причиной одного из наиболее частых микроделеционных синдромов (частота — 1:5000). Тем не менее, вариации числа копий последовательности ДНК (CNV) в данном участке и их связь с фенотипическими проявлениями хромо -сомной патологии у детей с недифференцированной умственной отсталостью и врожденными пороками развития до конца не изучены. Методом молекулярного кариотипирования (SNP array, Affymetrix 2.7) были исследованы 217 детей, у которых в 7 случаях были обнаружены делеции, затрагивающие участок 1p36, ассоциированные с соответствующим микроделеци-онным синдромом, связанным с тяжелой умственной отсталостью, задержкой физического развития,
микроцефалией, врожденными пороками сердца и микроаномалиями развития. У детей с обнаруженной делецией также отмечались судороги (у 3-х пациентов), гипоплазия средней части лица (у 2-х пациентов) и аутистические проявления (у 2-х пациентов). Делеции были обнаружены в следующих участках: 1р36.33, 1p36.33p36.23, 1p36.11, 1р36.21р36, 1р36.13, 1р36.31, 1p36.33p36.32. В исследованной группе у 5-ти детей были также обнаружены дупликации в следующих участках: ^36.32 (два случая), ^36.22 (два случая), 1p36.33p36.32. Во всех случаях отмечалась задержка психического развития; в 2-х случаях — микроцефалия; в 2-х случаях — поражение зрительных нервов, в 1 случае — аутистические черты. Учитывая полученные данные можно сделать вывод о том, что у детей с недифференцированной умственной отсталостью и врожденными пороками развития частота дупликаций ^36 составляет 2,3%, тогда как частота делеции ^36 (микроделеционного синдрома 1р36) — 3,2%. В контексте полученных результатов важно отметить, что, поскольку исследования дупликаций ^36 в современной литературе крайне редки, данные относительно частоты этой геномной патологии в группе детей с умственной отсталостью и ВПР представлены впервые. Исследование осуществлено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант №14-15-00411).
ВАРИОМНЫЙ АНАЛИЗ НЕДЕФФЕРЕНЦИРО-ВАННЫХ ФОРМ ЭПИЛЕПСИИ
Ворсанова С.Г.1-2-3, Юров Ю.Б.123, Васин КС.1-2-3, Юров И.Ю.12-4
'Обособленное структурное подразделение ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии» Минздрава России, г. Москва 2ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва
3ГБОУ ВПО Московский городской психолого-педагогический университет, г. Москва 4ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, г. Москва
Эпилепсия является распространенным заболеванием нарушения функционирования головного мозга с частотой примерно 4-8:1000. При этом в 70-80% случаев причиной является генетическая патология. В течение последних лет генетические исследования эпилепсии были в основном сосредоточены на моногенных заболеваниях, тогда как вклад вариаций числа копий последовательности ДНК (вариом) остается мало изученным и требует дальнейших исследований с помощью инновационных технологий. В данной работе исследовались 46 детей с недифференцированными формами эпилепсии с использованием молекулярного кариотипирования и оригинальной биоинфор-матической технологии. У всех детей наблюдалась задержка психического развития и/или умственная
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИКПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4, 2015
