МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ И НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Оригинальные исследования

УДК 616-007-953.1-056.7

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ И НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ

КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Л. К. Назарова, Д. Ж. Жанатаева, Г. Ж. Абильдинова

АО «Национальный научный центр материнства и детства» Национального медицинского холдинга Республики Казахстан, г. Астана

Резюме. В статье представлено описание структуры генетического регистра, принципа системы учета, регистрации и анализирования полученных данных, а также сведения о частоте и структуре врожденной и наследственной патологии.

Ключевые слова: генетический мониторинг, врожденные пороки развития, наследственные заболевания.

ВВЕДЕНИЕ

Мутационный груз популяции складывается из частоты врожденных пороков развития (ВПР), генных и геномных заболеваний. Разработанные методы учета мутаций создали возможности для генетического мониторинга популяций человека, необходимого для практического здравоохранения, прогнозирования младенческой смертности и инвалидизации [1, 2]. Основу генетического мониторинга составляет оценка частот хорошо диагностируемых клинических фенотипов, учета генных и геномных заболеваний. Кроме того, полученные при генетическом мониторинге данные позволяют провести сравнение относительных частот в разных группах или в разное время: по соотношению спорадических и семейных случаев доминантных и рецессивных, сцепленных с полом, заболеваний, по соотношению полов, частотам спонтанных абортов и врожденных пороков развития [3, 4, 5].

Накопление и систематизация данных о наследственных заболеваниях, встречающихся в определенном регионе, - одна из основных задач здравоохранения. Одной из форм, позволяющих получить представление о размерах генетического груза в популяции, является создание регистра наследственной патологии. Эти регистры позволяют достаточно точно оценить в популяции частоты рождения детей с различными наследственными заболеваниями и ВПР. В настоящее время генетические регистры созданы во многих странах мира. Первые мониторинговые регистры были организованы в странах Европы на региональном и национальном уровнях в 60-е годы ХХ века для того, чтобы привлечь внимание

медицинской общественности к проблемам возможного вредного воздействия факторов окружающей среды на человека [6, 7, 8].

В 70-е годы отдельные регистры разных стран объединились, и почти одновременно образовались две международные организации, которые тесно сотрудничают между собой. Такое объединение повышает эффективность работы систем мониторинга. Одна из этих международных систем носит название Clearinghouse, она была учреждена в 1974 году. Название ее заимствовано из банковской терминологии и обозначает расчетную палату, где происходит получение и распределение данных. Аналогичные функции были возложены и на созданную медицинскую организацию, деятельность которой направлена на сбор информации о ВРП из мониторинговых регистров, анализ данных и распространение информации между всеми участниками данного объединения. Ее полное наименование - International Clearinghouse Birth Defects Monitoring System (ICBDMS). В настоящее время участниками Clearinghouse являются свыше 30 мониторинговых региональных программ из стран Европы, Азии и Америки [9, 10].

В 1974 году Комитет по медицинским исследованиям Европейского Экономического Сообщества принял решение о поддержке исследований в области эпидемиологии врожденных аномалий. После проведенного пилотного исследования в 1978 году была официально учреждена международная организация по совместной деятельности в исследованиях врожденных аномалий и многоплодных беременностей, названная сокращенно EUROCAT (EUROpe, Congenital Anomalies, Twins) [5]. Стан-

29

о

<N

4

ф

S* а

<5*

ф

CÛ

MEDICAL-GENETIC MONITORING OF CONGENITAL MALFORMATIONS AND HEREDITARY DISEASES

L. K. Nazarova, D. Z. Zhanataeva, G. Z. Abildinova

National Research Center of Maternal and Childhood at the National Medical Holding Republic of Kazakhstan, Astana, KZ

Summary. The article describes the structure of the genetic register, the principle of accounting, recording and analyzing of the data, as well as information on the frequency and structure of congenital and hereditary diseases. Key words: genetic monitoring, congenital malformations, hereditary diseases.

дартизованная система Европейского международного регистра EUROCAT включает только 19 форм ВПР у детей в возрасте до 1 года, а система CLEARINGHOUSE - данные о 21 клинически диагностируемом ВПР у новорожденных [11, 12].

В Республике Казахстан в 1998 году внедрена автоматизированная система «Национальный Генетический Регистр Республики Казахстан» (НГР РК). Целью НГР РК явилось обеспечение постоянного автоматизированного эпидемиологического мониторинга врожденных и наследственных заболеваний и пороков на основе анализа информации по всей республике. Но существующий на сегодняшний день НГР РК учитывает ВПР строгого учета только у новорожденных в первые 7 суток жизни. Однако в неонатальном периоде фиксируются в основном лишь грубые аномалии развития, определяемые ad oculus, т. е. те, которые не зависят от квалификации медицинского персонала и невозможно их не увидеть. В то же время невидимые пороки развития различных органов и систем, моногенная и хромосомная патология диагностируются у выживших детей лишь спустя месяцы и годы. Следует заметить, что статистика, основанная на определении частоты ВПР у новорожденных, не отражает существующую действительность.

На сегодняшний день назрела острая необходимость создания современной системы учета и регистрации врожденной и наследственной патологии, которая учитывает не только врожденные пороки развития (21 нозология), но и наследственную патологию (моногенные и хромосомные болезни).

Создание регистра ВПР и наследственной патологии 30 на основе унифицированных методов регистрации всего спектра врожденной и наследственной патологии, с полным охватом всех новорожденных и детей, умерших ° от врожденных или наследственных заболеваний, ком-;л5 плексного обследования семей и уточнения диагноза, — длительного хранения информации и возможности ее а извлечения для анализа могло бы способствовать созда-^ нию динамичной системы реагирования на формирова-! ние генетического груза в популяции.

I ЦЕЛЬ

^ Цель настоящей работы - представление частоты и

структуры врожденной и наследственной патологии по результатам использования оригинальной генетической ф базы мониторинга ВПР и наследственных заболеваний.

s МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

х

¡3 База данных формируется на основе медико-генети-

оо ческого консультирования беременных группы риска, новорожденных, детей и взрослых с изолированными и множественными пороками развития, наследственными нарушениями обмена веществ, семей с наследственной и врожденной патологиями, а также супружеских пар, страдающих бесплодием и невынашиванием беременности.

Для достижения высокого уровня отбора пороков развития при мониторинге учитываются пороки развития не только среди живорожденных, но и среди мертворожденных, где, как известно, частота их достигает 2025 %. По требованию международных мониторинговых систем в регистре учитываются случаи мертворождений от 22 недель беременности. Более ранняя гибель плодов и спонтанные аборты не регистрируются в связи со сложностью получения точных данных об их частоте.

Все случаи диагноза врожденной и наследственной

патологии, установленного клинико-генеалогическим, цитогенетическим, молекулярно-генетическими, биохимическими и/или другими специальными методами диагностики, а также беременных плодом с уточненным диагнозом врожденного или наследственного заболевания методами пренатальной диагностики, врожденные пороки развития у мертворожденных, выявленные методами пренатальной диагностики и патологоанатомическим исследованием, регистрируются в базе данных врожденной и наследственной патологий с соблюдением всех этических норм (конфиденциальность, добровольность). Регистрация врожденной и наследственной патологий проводится по нозологическим формам в соответствии с Международной классификации болезней (X пересмотр, XVII класс «Врожденные аномалии, деформации и хромосомные нарушения»), а также с учетом перечня ВПР - 21-й нозологической формы, подлежащих обязательной регистрации в соответствии с международными системами EUROCAT и Clearinghouse, что позволит сопоставить и интегрировать результаты с данными международных регистров.

Сведения о пациентах с ВПР, наследственной патологией и пренатально выявленная врожденная патология фиксируются врачами-генетиками в генетическом регистре на сервере с доступом в онлайн-режиме. Вводимая информация включает паспортные данные, данные анамнеза жизни и заболевания, генеалогическую информацию, демографические сведения о родителях и родственниках пробанда, легенду и графическое изображение родословной, подробное описание фенотипа и клинической картины, сопровождающиеся фотографиями; результаты инструментальных и лабораторных методов исследования. Генетический регистр состоит из четырех разделов: врожденные пороки развития, прена-тальная диагностика, хромосомная патология, моногенная патология. Схематическое изображение структуры генетического регистра представлено на рис. 1.

На каждый случай ВПР и наследственной патологии заполняется персонифицированная карта пробанда (ПКП). Заполнение ПКП (рис. 2) осуществляется при консультировании пробанда или семьи с последующим опросом родственников пробанда. Для того, чтобы начать работу, необходимо ввести логин и пароль для входа в информационную систему. Базовой таблицей информационной системы является «Список пробандов», содержащая такие данные, как индивидуальный код, пол, дату рождения, дату поступления, диагноз, информацию о наличии фотографий пробанда, вид нозологии. Имеются специальные кнопки для просмотра, редактирования персонифицированной карты и фотографий пробанда. Предусмотрены два метода поиска в базе генетического регистра: «индивидуальный» обеспечивает быстрое нахождение информации об отдельном пациенте, «навигационный» позволяет осуществлять поиск групп данных, удовлетворяющих запросу, имеющиеся фильтры позволяют найти ПКП пробанда по фамилии, выбрать определенную группу пациентов в зависимости от необходимых параметров (пол, диагноз, отделение, область, вид нозологии, состояние, дата рождения).

Введение нового пробанда и заполнение его ПКП осуществляется нажатием кнопки «Добавить пробанда» с переходом в раздел «Добавить информацию о пробан-де». Регистрируемая патология делится на четыре большие группы: 1) врожденные пороки развития (ВПР), 2) пренатальная диагностика, 3) моногенная патология и 4) хромосомная патология. В зависимости от того, какая

Оригинальные исследования

КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Данные отца

Анамнез заболевания

Легенда родословной

Графическое изображение родословной

Инструментальные методы исследования

Врожденные пороки развития

Демо гр аф m ее ки е св еде ни я о родителях и родственникам

Данные матери

Пробанд Фенотип Клинические данные

Диагноз

Моногенная патол огия

Акушерский анамнез Данные о течении беременности и родов

Биохишмеский скрининг 1,11

УЗИ 1,11,111 триместра

Лабораторные исследования: Цито генетические (G-banding), моп е ку пя рн о- цито ген егич ески е (FISH),

мопекулярно- генетт еские (ПЦР-FT, MLW.)

Хромосомная патология

Расчет риска

Тип наследования

Рис. 1 Структура генетического регистра

31

о

CN

4

ф

а

Cj

ф со

Рис. 2. Персонифицированная карта пробанда

патология диагностирована у пробанда, необходимо выбрать группу патологии.

В разделе «ВПР», «Хромосомная патология», «Моногенная патология» песонифицированная карта содержит паспортную часть, включающую фамилию, имя, отчество пробанда, пол, дату рождения/смерти, отделение, номер истории, дату поступления, адрес с указанием области, города, фамилию матери. Далее указываются состояние пробанда на момент медико-генетического консультирования (живой, мертвый, умерший от 0-7 суток, умерший до 1 месяца, умерший до 1 года и плод), антропометри-

ческие данные (вес и длина тела) при рождении, возраст родителей пробанда.

После заполнения паспортной части заполняется подраздел «акушерский анамнез», что позволяет уточнить количество предыдущих родов и неблагоприятных исходов беременности в анамнезе (аборты, самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды).

Методом альтернативного выбора или ввода текстовой информации отмечаются факторы, воздействующие на плод во время беременности, что позволит определить возможные факторы, воздействующие на плод во

32

о

гм

4

ф

а

£

внутриутробном периоде и влияющие на частоту возникновения врожденной патологии.

Далее представлены распространенные микроаномалии и ВПР по системам и органам, что позволит методом альтернативного выбора и введения дополнительной информации дать подробное описание клинической картины и фенотипа, представить критерии диагностики, собрать архивный материал по различным нозологическим формам врожденной и наследственной патологии.

Имеются графы «Результаты лабораторных исследований», «Результаты патологоанатомического исследования», куда вводятся результаты цитогенетических, молекулярно-генетических и биохимических методов исследования, позволяющие подтвердить диагноз. После указания диагноза в соответствии с МКБ 10 нажатием кнопки «Сохранить» имеющаяся информация о про-банде отображается в виде заключения, которое можно распечатать и хранить в виде архивного материала. Повторное нажатие кнопки «Сохранить» позволяет внести пробанда в общий список пробандов.

Результаты пренатальной диагностики, включающие результаты биохимического и ультразвукового скрининга, инвазивной пренатальной диагностики, позволяют проследить ее эффективность и планировать мероприятия по профилактике врожденной патологии. В виде текстовой информации вводятся значения толщины воротникового пространства, длины носовых костей, биохимических сывороточных маркеров первого и второго триместров, альтернативным выбором указываются диагностированные ультразвуковые маркеры второго и третьего триместров. Если было проведено пренаталь-ное кариотипирование плода, уточняется, что явилось показанием для проведения обследования, и вид инва-зивного вмешательства.

При обращении беременной женщины к врачу по поводу пренатально выявленных ВПР у плода вводится учетная запись, в которую заносятся данные о течении беременности. После рождения ребенка в этой учетной записи появляются данные о дате рождения, росте, весе и т. д. Таким образом, имеется информация не только о состоянии здоровья ребенка при рождении, но и сведения о внутриутробном развитии плода

с учетом факторов, воздействующих на плод во время беременности. При оценке генеалогических данных в качестве сибсов пробанда рассматриваются неудачные исходы беременностей (самопроизвольные выкидыши) или беременности, прерванные по медицинским показаниям в связи с наличием ВПР, включая в анализ все дополнительные сведения. Организованная подобным образом структура позволяет собрать анамнез (сведения о перенесенных ранее заболеваниях, особенностях начала и течения данного заболевания, результатах ранее проведенного обследования и лечения), описать фенотипические особенности пробан-да по системам организма по унифицированной схеме и записать в произвольной форме дополнительные клинические признаки и особенности течения настоящего заболевания; ввести сведения о родственниках пробанда в доступном числе поколений, результаты медико-генетических исследований (биохимических, ультразвуковой диагностики, цитогенетических, моле-кулярно-генетических и др.), записать сведения о производственных и бытовых факторах, записать сведения о состоянии здоровья родителей пробанда с учетом перенесенных хронических заболеваний. С целью оценки репродуктивной функции вносятся сведения о количестве беременностей, в том числе закончившившихся абортами, самопроизвольным прерыванием, преждевременными родами. Имеющиеся сведения о пробан-де позволяют провести клинико-генеалогический анализ, диагностику, определить характер наследования заболевания и прогноз для семьи, они обобщаются в виде стандартной формы медико-генетического заключения на каждого пробанда.

результаты и их обсуждение

На сегодняшний день в базе данных генетического регистра зарегистрировано 1910 пациентов и плодов с врожденной и наследственной патологиеями. Структура врожденной и наследственной патологий представлена в таблице 1. В ней преобладают ВПР (864 человек (45,3 %)), в том числе ВПР обязательного учета согласно Международному Регистру ЕШОСАТ. Хромосомная патология выявлена у 272 (14,2 %>) пациентов, моногенная -у 455 (23,8 %>), пренатально выявленная патология составила 319 (16,7 %>) случаев.

Таблица 1

ф со

Структура врожденной и наследственной патологий

№ Наименование Количество Доля

1 Врожденные пороки развития 864 45,3 %

2 Хромосомная патология 272 14,2 %

3 Моногенная патология 455 23,8 %

4 Пренатальная диагностика 319 16,7 %

Итого 1910 100 %

В структуре ВПР наибольший удельный вес приходится на пороки развития системы кровообращения - 205 случаев (23,7 %>), наиболее часто в группе аномалий встречались дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки, тетрадо Фалло и транспозиция сосудов. На втором месте по частоте встречаемости находятся множественные пороки развития - 146 (16,9 %>). ВПР моче-выделительной системы обнаружены у 132 (15,3 %>)

пациентов. Среди пороков развития мочевыдели-тельной системы чаще всего выявлены обструктив-ные уропатии, гидронефроз почек, мультикистозная трансформация почек. ВПР органов пищеварения выявлены у 124 (14,3 %>) пациентов, ВПР нервной системы у 113 (13,1 %>), костно-мышечной системы -55 (6,4 %), ВПР лицевых структур в 46 (5,3 %) случаях. Структура врожденных пороков развития представлена в таблице 2.

Оригинальные исследования КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Таблица 2

Структура врожденных пороков развития

№ п/п ВПР Количество

Абсолютное число Доля порока от общего числа ВПР, %

I МВПР 146 16,9 %

II Изолированные ВПР: 718 83,1 %

1 ВПР системы кровообращения 205 23,7 %

2 ВПР мочевыделительной системы 132 15,3 %

3 ВПР органов пищеварения 124 14,3 %

4 ВПР нервной системы 113 13,1 %

5 Костно-мышечной системы 55 6,4 %

6 ВПР лицевых структур 46 5,3 %

7 Другие 43 5 %

Итого 864 100 %

Хромосомная патология составила 591 (30,9 %) случаев, диагноз был подтвержден цитогенетически-ми и молекулярно-генетическими исследованиями. В общее число хромосомных аномалий входит патология, диагностированная в ходе пренатального и постнатального кариотипирования. В базу данных

включена информация 218 плодов с хромосомной патологией, выявленной после проведения инвазив-ной пренатальной диагностики. При цитогенетиче-ском исследовании диагностировались анеуплоидии и структурные перестройки хромосом.

Таблица 3

Структура хромосомной патологии

№ п/п Хромосомная аномалия Количество

Абсолютное число Доля отдельных синдромов от общего числа ХА, %

1 Синдром Дауна 256 52,2 %

2 Синдром Шерешевского-Тернера 50 10,2 %

3 Синдром Эдвардса 46 9,4 %

4 Синдром Кляйнфельтера 28 5,7 %

5 Синдром Патау 16 3,3 %

6 Трисомии по Х-хромосоме 9 1,8 %

7 Другие структурные аберрации 85 17,4 %

Итого 490 100 %

33

о

гм

4

ф

а

с5*

ф 00

Как видно из таблицы 3, наиболее часто из хромосомной патологии был выявлен синдром Дауна, занимая существенную долю - 256 (52,2 %), на втором месте по частоте был синдром Шерешевского - Тернера - 50 (10,2 %), Синдром Эдвардса зарегистрирован в 46 (9,4 %) случаях, Синдром Кляйнфельтера - 28 (5,7 %), синдром Патау -16 (3,3 %), трисомии по Х-хромосоме - 9 (1,8 %), другие структурные аберрации - 85 (17,4 %).

Моногенная патология была выявлена в 455 (23,8 %) случаях. Среди моногенной патологии наиболее часто встречались несовершенный остеогенез, хондродистро-фия, адреногенитальный синдром, синдром Рассела-

Сильвера, врожденный гипотиреоз, мукополисахаридоз. При постановке диагноза были применены молекуляр-но-генетические методы (ПДРФ, МЛРА, масс-спектроме-трические и флуориметрические методы).

заключение

Таким образом, формирование базы данных врожденной и наследственной патологий с полным охватом всех плодов, новорожденных и детей в более старшем возрасте, комплексным обследованием семей и уточнением диагноза позволяет установить частоту, структуру и динамику ВПР и наследственной патологии.

КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ЛИТЕРАТУРА

Оригинальные исследования

1. Демикова Н. С. Мониторинг врожденных пороков развития и его значение в изучении их эпидемиологии // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2003. Т. 48. № 4. С. 13-17.

2. Opitz J. M. Introduction: Development and malformation // Am. J. Med. Genet. 2002. V. 115, № 4. P. 203-205.

3. Баранов В. C. Генетический мониторинг и проблемы пренатальной диагностики наследственных и врожденных болезней в Санкт-Петербурге // В сб.: Медико-генетическая служба Санкт-Петербурга. СПб, 1999. С. 24-33.

4. Lary J. N., Paulozzi L. J. Sex differences in the prevalence of human birth defects: a population-based study // Teratology. 2001. V. 64, № 5. P. 237-251.

5. Берлинская Д. К., Романенко О. П. Анализ данных мониторинга врожденных пороков развития в Санкт-Петербурге // Медико-генетическая служба Санкт-Петербурга (к 35-летию медико-генетического центра). СПб: ГУЗ МГЦ, 2004. С. 22-29.

6. Демикова Н. С., Кобринский Б. А., Лапина А. С. Частота и структура врожденных пороков развития по данным мониторинга // Медицинская гене-

тика: Материалы пятого съезда Российского общества медицинских генетиков. 2005. Т.4. № 5. С. 178.

7. Boyd P., Armstrong В., Dolk H., Wellesley D. Congenital anomaly surveillance in England: the ascertainment deficiencies in the national system // BMJ. 2005. V. 1. P. 27-37.

8. Calzolari E., Rubini N., Neville A., Bianchi F. EUROCAT an orofacial clefts: The Epidemiology of orofacial clefts in 30 European regions. Special Report // WHO, Geneva. 2000. P. 1-14.

9. Кобринский Б. А., Демикова Н. С. Принципы организации мониторинга врожденных пороков развития и его реализация в Российской Федерации // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001. Т. 46. № 4 С. 56-60.

10. EUR0CAT. Report 8: Surveillance of congenital anomalies in Europe. University of Ulster. 2002. P. 14-24.

11. EUROCAT guide 1.2. Instruction for the registration of congenital anomalies // Ulster. 2002. P. 4-18.

12. International Clearinghouse for birth defects monitoring systems. Annual report. Hungary. 1999.

34

о

<N

4

Ф

a

ф 00

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Назарова Ляззат Кенесовна - специалист лабораторной службы с высшим медицинским образованием АО «Национальный научный центр материнства и детства» Национального медицинского холдинга Республики Казахстан. 010000, пр. Туран, 32, г. Астана, Казахстан. Тел. 8 (7172) 70-44-64; е-mail: astana_getenic@mail.ru

Жанатаева Дина Жумагазыевна - специалист лабораторной службы с высшим медицинским образованием АО «Национальный научный центр материнства и детства» Национального медицинского холдинга Республики Казахстан. 010000, пр. Туран, 32, г. Астана, Казахстан. Тел. 8 (7172) 70-44-64; е-mail: missdina7@mail.ru

Абильдинова Гульшара Жусуповна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением лабораторной диагностики АО «Национальный научный центр материнства и детства» Национального медицинского холдинга Республики Казахстан. 010000, пр. Туран, 32, г. Астана, Казахстан. Тел. 8 (7172) 70-44-64; е-mail: labgen-astana@mail.ru

ABOUT AUTHORS

Nazarova Lyazzat Kenesovna - specialist of laboratory services with higher medical education of laboratory diagnostics department of JSC «National Research Center of Maternal and Childhood» at the National Medical Holding Republic of Kazakhstan. 010000, Turan av., 32, Astana, Kazakhstan. Ph. 8 (7172) 70-44-64; e-mail: astana_getenic@mail.ru

Zhanataeva Dina Zhumagazyevna - specialist of laboratory services with higher medical education of laboratory diagnostics department of JSC «National Research Center of Maternal and Childhood» at the National Medical Holding Republic of Kazakhstan. 010000, Turan av., 32, Astana, Kazakhstan. Ph. 8 (7172) 70-44-64; e-mail: missdina7@mail.ru

Abildinova Gulshara Zhusupovna - doctor of medical sciences, professor, head of laboratory diagnostics department of JSC «National Research Center of Maternal and Childhood» at the National Medical Holding Republic of Kazakhstan. 010000, Turan av., 32, Astana, Kazakhstan. Ph. 8 (7172) 70-44-64; е-mail: labgen-astana@mail.ru

Статья поступила в редакцию 14.06.2014, принята в печать 24.09.2014