CC BY
117
Медико-биологические исследования Вестник ДВО РАН. 2005. № 1
О.И.КИРИЛЛОВ
Медико-биологические
исследования
в Институте биологии моря ДВО РАН
Обзор медикобиологических исследований ИБМ ДВО РАН в области физиологии (механизмы хронического стресса), подводной медицины (адаптация к гипербарии) и фармакологии (лекарственная ценность некрахмальных полисахаридов и n-3 полиненасыщенных жирных кислот, получаемых из морского биологического сырья).
The biomedical studies at the Institute of Marine Biology of FEB RAS. O.I.KIRILLOV (Institute of Marine Biology, FEB RAS, Vladivostok).
The biomedical researches carried out at the Institute of Marine Biology of FEB RAS in the field of physiology (mechanisms of chronic stress), underwater medicine (adaptation to hyperbaria), and pharmacology (medicinal value of non-starch polysaccharides and n-3 polyunsaturated fatty acids produced from the marine biological raw material) are reviewed.
Исследования в интересах медицины ведутся в самых различных отраслях академической науки, и это закономерно, поскольку для человека нет ничего важнее здоровья. Институт биологии моря (ИБМ ДВО РАН) в этом отношении не представляет исключения. Имеются, по крайней мере, три точки соприкосновения морской биологии и медицины: 1) сравнительное изучение механизмов адаптации к окружающей среде, 2) обеспечение безопасности подводных спусков, 3) поиск путей рационального использования морского биологического сырья. В ИБМ исследованиями, в той или иной мере связанными с медициной, занимаются около 20 человек, в числе которых 5 с медицинским образованием (2 доктора наук, 2 кандидата наук и 1 аспирант). Медико-биологические разработки сконцентрированы в лабораториях сравнительной биохимии, фармакологии и биофизики клетки.
Физиология
Основу физиологического блока в медико-биологических исследованиях ИБМ составляет экспериментальное изучение механизмов хронического стресса. Стресс является неспецифической реакцией, с помощью которой организм решает наиболее общую задачу адаптации - выжить. Способом решения задачи
КИРИЛЛОВ Олег Иванович - доктор медицинских наук (Институт биологии моря ДВО РАН, Владивосток).
служит мобилизация метаболических источников, позволяющая вырабатывать дополнительное количество энергии. Стресс составляет неспецифический фон любого заболевания, а также является обязательным атрибутом адаптивных реакций здорового человека к факторам повседневной жизни, производственным перегрузкам и влиянию окружающей среды. Более того, возникают ситуации, когда стресс оказывается условием формирования патологических процессов. Обращение к проблеме стресса в ИБМ в свое время было связано с обнаружением у ряда лекарств из гидробионтов стресс-модулирующей активности. При углубленном анализе этого эффекта удалось получить интересные факты относительно механизмов самой реакции, так что изучение стресса и особенностей динамики его развития при продолжительном действии повреждений постепенно приобрело самостоятельный характер.
Начальная стрессорная реакция характеризуется тотальной мобилизацией энергетических ресурсов, однако через некоторое время происходит адаптация к нагрузке, что выражается перестройкой метаболизма на использование более энергоемких липидных субстратов. Тем не менее возможности организма не беспредельны. Соответственно, развитие стресса делится на стадии тревоги, резистентности и истощения. Стадии тревоги и истощения являются катаболическими, тогда как промежуточная стадия резистентности - анаболической.
В результате экспериментальных исследований хронического стресса, выполненных в ИБМ, был сделан вывод, что фазность стрессорных изменений носит не общий, а локальный характер. Получены доказательства, что фазность ограничена относительно небольшим количеством гормональных и метаболических процессов, непосредственно вовлеченных в механизмы стресса, таких как стероидный биосинтез в пучковой зоне коры надпочечников [49] или углеводный обмен в печени [50]. Что касается других функциональных систем, то по мере увеличения продолжительности действия повреждающих факторов они испытывают линейнопрогрессирующее угнетение вследствие меньшей конкурентоспособности в борьбе за метаболические субстраты.
В частности, у стрессированных животных отмечается прогрессирующее замедление постнатального роста мышечной массы и большинства внутренних органов [50], отставание полового развития [17], дисфункция иммунной системы [30] и т. п.
Разделение стрессорных отклонений на доминирующие и субординатные признается многими авторами, однако то, что данные группы признаков по-разному изменяются во времени, до сих пор не учитывалось. Между тем анализ полученного материала позволил обнаружить, что разграничение между доминирующими и субординатными элементами проходит не только на межсистемном, но и на внутрисистемном уровне. Удивительнее всего, что эта закономерность прослеживается и в гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системе. Ее активация - в центре стрессорных механизмов, при этом структурные элементы, в том числе надпочечники, подвергаются физиологической гипертрофии [22]. Функциональна активность в надпочечниках при различных повреждениях испытывает стереотипные флуктуации, по которым идентифицируются стадии стресса, в то же время фазность не распространяется на изменение массы гипертрофированных надпочечников [15, 49]. Подобное несоответствие объясняется тем, что в условиях хронического стресса постнатальный рост надпочечников, как и других органов, замедляется. Это замедление не поддается наблюдению, поскольку скрыто стрес-сорной гипертрофией желез, однако может быть определено путем теоретических расчетов [22].
Другим органом, для которого характерна диспропорция между функциональными и морфологическими изменениями в продолжение хронического стресса, является печень. Она вовлечена в стрессорные механизмы путем участия в метаболических преобразованиях. С одной стороны, большинство метаболических реакций в печени, в частности равновесие между утилизацией и продукцией глюкозы, в продолжение хронического стресса претерпевает не менее активные фазовые флуктуации, чем изменения в надпочечниках [50]. С другой стороны, стресс линейно подавляет постнатальный рост печени и возрастную полиплоидизацию ге-патоцитов [29, 31]. В отличие от клеток пучковой зоны коры надпочечников, гепа-тоциты не подвергаются стрессовой гипертрофии, поэтому неблагоприятное влияние стресса на постнатальный рост печени наблюдается более отчетливо. Интересно, что организм каким-то образом фиксирует информацию о стрессорных изменениях, что доказывается возможностью их воспроизведения у интактных животных через трансплантацию лимфоцитов селезенки [30].
При хроническом действии повреждений стрессорные преобразования накладываются на возрастные изменения. Это способствовало изучению клеточного обновления, постнатального роста, а также регенерации ряда внутренних органов [19, 29, 31, 52]. Для проведения подобных исследований с медицинским уклоном в ИБМ, где широко представлены работы по биологии развития, были созданы благоприятные условия. Со временем тесное сотрудничество с морскими биологами приобрело обратную связь: идеи стресса стали использоваться при анализе данных об адаптации морских организмов к загрязнению акваторий. В числе изучаемых вопросов - стрессорная активация интерреналовой железы (аналога надпочечников) у рыб [7] и стресс-индуцированные болезни рыб [54].
Подавление функционирования субординатных систем - цена, которую платит организм за возможность адаптироваться с помощью стрессорных механизмов. По признаку поэтапной трансформации равновесия между доминирующими и субор-динатными процессами в развитии хронического стресса идентифицируются не три, а пять стационарных состояний. Два дополнительных состояния между стадиями резистентности и истощения были обозначены как стадии компенсации и субкомпенсации [21]. Следует отметить, что именно переход от резистентности к истощению представляет наибольший интерес для медицины. Перспективность новых идей подтверждается их востребованностью для обоснования неинвазивных методов контроля над развитием хронического стресса у человека [1]. Кроме того, сотрудники ИБМ совместно с физиологами ДВГУ провели ряд исследований по оценке напряженности стрессорных механизмов у операторов видеодисплейных терминалов [5], а также у людей, контактирующих с производными бора [6].
Подводная медицина
Естественно, что изучение хронического стресса в ИБМ тесно связано с подводной медициной. Подобные исследования ведутся в водолазно-медицинском кабинете ИБМ параллельно с аналогичными службами других учреждений. В результате накоплена большая картотека ежегодных медицинских комиссий водолазов, работающих на малых и средних глубинах с использованием для дыхания сжатого воздуха. Именно на эти глубины приходится большая часть подводных спусков с целью осмотра технических сооружений, проведения ремонтных операций и т. п. Отдельную группу составляют водолазы-исследователи, т. е. научные сотрудники, занимающиеся изучением подводного мира. К сожалению, за последние годы в ДВО РАН их число сократилось с 107 до 23 человек.
В процессе медицинских комиссий проводятся расширенное поликардиографиче-ское обследование сердечно-сосудистой системы водолазов, оценка функции внешнего дыхания, определение нагрузочных проб и т. п.
Изучение стресса на людях гораздо сложнее, чем на животных, поскольку оно ограничено использованием неинвазивных методов. Интегральным критерием стрессорных энерготрат в прикладной физиологии принято считать сравнительную интенсивность потребления кислорода и выделения углекислоты; это равновесие поддерживается системами внешнего дыхания, кровообращения и гемоглобина эритроцитов. Все три системы поддаются многомерному анализу - количество признаков достигает нескольких десятков, что позволяет конструировать сложные диагностические схемы оценки адаптированности организма. Применение кардиоваскулярных и других параметров в качестве индикаторов здоровья основано на теории функциональных систем, по которой в отдельных элементах отражено состояние системы в целом. Степень энтропии функциональной системы определяется путем расчета ее активации, напряжения регуляторных механизмов и величины резервного фонда [1].
Современные диагностические модели определения состояний здорового человека, несмотря на практическую ценность, остаются в основном эмпирическими. Поэтому водолазно-медицинские исследования в академическом учреждении должны быть ориентированы на разработку теоретических вопросов. В их числе:
1) корреляционные связи между изменением параметров внешнего дыхания, кровообращения и периферической крови при адаптации к подводным погружениям,
2) возможность использования пятифазовой модели хронического стресса в организации контроля за состоянием здоровья водолазов, 3) механизмы формирования реадаптационных процессов после длительного периода подводных работ во время экспедиций. Как обнаружилось, отклонения в состоянии внешнего дыхания, кардиогемодинамики и клеточной композиции периферической крови, свидетельствующие о серьезном дисбалансе адаптационных процессов, у водолазов развиваются раньше срока, указанного в нормативах продолжительности подводного стажа и интенсивности подводных работ [32]. Это указывает на необходимость коррекции соответствующих документов.
Фармакология
Некрахмальные полисахариды относятся к группе пищевых волокон. Наиболее перспективными в плане создания новых лекарственных средств и биологически активных добавок являются пектины, альгинаты, каррагинаны, фукоид-ные хитозаны. Все они широко представлены в морском биологическом сырье [43, 55].
Пищевые волокна не перевариваются в желудочно-кишечном тракте, но в толстой кишке ферментируются анаэробными бактериями в короткоцепочные жирные кислоты. В механизмах фармакологического действия некрахмальных полисахаридов существенную роль играют их энтеросорбционные свойства, т. е. способность связывать химические вещества, поступающие с пищей, компоненты секреции желез, эндогенные метаболиты и экзогенные токсические вещества (соли тяжелых металлов, радионуклиды).
Лабораторией фармакологии ИБМ совместно с кафедрой фармакологии ВГМУ разработаны биологически активные добавки: полисорбовит (полисор-бовит-50, полисорбовит-95) и детоксал. Полисорбовит-50 и полисорбовит-95 изготовляются на основе пектинов, детоксал содержит альгинат кальция. Пре-
параты производятся НПФ «Востокфарм» (Владивосток) и реализуются через аптечную сеть.
Сравнение активности энтеросорбентов, относящихся к различным химическим группам, показало, что по способности связывать соли тяжелых металлов (свинец, кадмий, медь) в опытах in vitro высокоэтерифицированные и низкоэтерифициро-ванные пектины, так же как альгинаты кальция и натрия, значительно превосходят препараты активированного угля и лигнина [8, 45]. Кроме того, они оказывают защитный эффект на моделях свинцовой интоксикации [34] и токсического гепатита у экспериментальных животных [46]. Пектины и альгинаты препятствуют увеличению концентрации триглицеридов и общего холестерина в сыворотке крови крыс при различных формах гиперлипидемий [33, 45]. Эти энтеросорбенты совершенно безвредны для организма [45].
В настоящее время полисорбовит и детоксал используются для снятия интоксикации при острых кишечных инфекциях, осложненных дисбактериозом, при токсическом гепатите, хронической почечной недостаточности и т. п. [43, 44, 51]. В процессе авторского контроля за практическим применением некрахмальных полисахаридов, разработанных в ИБМ, выяснилось, что масштабы их дальнейшего производства связаны с организацией массовой профилактики накопления солей тяжелых металлов в организме жителей промышленных городов. Для оценки потребности в энтеросорбентах проводилось исследование, которое выявило, что почти у 3/4 детского населения Владивостока содержание в волосах тяжелых металлов значительно превышает допустимый уровень. 4-5-недельные курсы лечения полисорбовитом или детоксалом способствовали интенсивному выведению тяжелых металлов из организма детей [33, 43].
N-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК). У коренных жителей прибрежных северных регионов, питающихся преимущественно рыбой и мясом тюленей, существенно замедлено развитие атеросклероза и практически не встречается инфаркт миокарда. Это связано с тем, что жир морских животных отличается повышенным содержанием n-3 ПНЖК, основными из которых являются эйкоза-пентаеновая и докозагексаеновая кислоты. Поступая в ткани человека, они повышают жидкостность клеточных мембран, что влияет на активность включенных в них ферментативных белков, рецепторов и транспортных систем. Данные сведения привели к разработке многих диетических продуктов и фармакологических препаратов, включающих n-3 ПНЖК.
В дальневосточных морях в качестве сырья для получения n-3 ПНЖК наибольшую ценность представляет жир сардины иваси (Sardinops sagax melanosticta), в котором в осенне-летний период содержание эйкозапентаеновой и докозагексаено-вой кислот достигает 12 %, что является одним из самых высоких показателей. В связи с этим в ТИНРО-Центре и ИБМ была разработана технология получения лечебно-диетических продуктов: консервы «Сельдь иваси натуральная для лечебно-профилактического питания больных атеросклерозом», консервированный жир иваси «Сардиноль» и биологически активная добавка «Концентрат этиловых эфиров n-3 ПНЖК». Экспериментальное изучение лечебных свойств этих продуктов показало, что они препятствуют нарушениям липидного обмена при гиперхолесте-ринемии [37], проявляют цитопротективную активность (защищают слизистую оболочку желудка при повреждении химическими агентами) [16, 36, 38], модулируют величину воспалительной реакции [12, 18, 20]. Положительный эффект жира иваси в отношении развития гиперхолестеринемии был подтвержден результатами клинических испытаний [47]. Помимо этого разработана рецептура мазей, содержащих смеси n-3 ПНЖК, для лечения ожогов [11, 13, 28], артритов [25] и
кожных заболеваний [23, 24, 26], главным образом псориаза [14], в том числе в комбинации с лазерной терапией [27].
Экспериментальная терапия
Изучение новых лекарств не заканчивается получением разрешения Фармкомитета на их применение. Напротив, именно после этого рутинный труд по составлению медико-биологической документации сменяется творческим процессом, направленным на расширение представлений о фармакологических свойствах препарата, механизмах его действия и характере патологических процессов, поддающихся коррекции. В фармакологических исследованиях в ИБМ экспериментально-терапевтический аспект представлен не менее широко, чем биоиспытания.
Природные соединения, получаемые из морского биологического сырья, такие как некрахмальные полисахариды или п-3 ПНЖК, обладают широким спектром терапевтического действия, который включает антиоксидантную, антитоксическую, гепатопротективную, иммуномодулирующую, антивоспалительную, антиканцерогенную и другие виды биологической активности. Между тем имеются теоретические предпосылки, чтобы эти, казалось бы, разнородные эффекты свести в единую систему, поскольку все они относятся к общему оперативному полю - фармакологии патологических процессов, механизмы большинства из которых тесно связаны между собой. В качестве примера подобного интегрирования может быть рассмотрена концепция адаптогенного действия лекарств.
Согласно данной концепции, существуют природные соединения, способные повышать неспецифическую резистентность организма к широкому набору физических, химических, биологических и психических факторов. Это свойство является результатом стресс-протективной активности тестируемых соединений, которое выражается в более умеренной, чем в контроле, мобилизации нейроэндокринных регуляторов и энергообразующих метаболитов. Вначале стресс-про-тективная активность соотносилась в основном с природными соединениями, получаемыми из дальневосточных растений семейства аралиевых (женьшеня, элеутерококка, аралии маньчжурской и др.) [3, 4, 17], но оказалось, что иные группы химических веществ, в том числе некрахмальные полисахариды, обладают подобным действием [35, 39-42]. Если учесть, что стресс является многоуровневой системной реакцией, то его регуляция с помощью химических соединений, относящихся к разным группам, вполне возможна. По-видимому, есть два пути реализации стресс-протективного эффекта: 1) с помощью предварительной стимуляции стрессорных механизмов, благодаря которой повреждающее воздействие приходится на подготовленный фон (данный путь свойствен некрахмальным полисахаридам), 2) без существенного влияния на интактных животных, как это наблюдается при введении панаксозидов или элеутерозидов. Кроме того, стресс-протективный эффект не всегда является прямым. Получены доказательства, что антиоксидантная, антитоксическая, гепатопротективная и другие виды биологической активности могут служить промежуточным этапом, через который осуществляется влияние на стрессорные механизмы, так же как состояние последних в свою очередь отражается на интенсивности иммунных процессов или устойчивости к действию канцерогенов [4].
Анализ механизмов стресс-протективной активности способствовал проведению серии исследований по уточнению физиологической роли стероидных гормонов. К сожалению, изучение выраженного эффекта фармакологических доз стероидных гормонов (например, противовоспалительное действие глюкокортикоидов)
оттеснило на второй план исследование активности их физиологических доз, которые гораздо меньше фармакологических. Как известно, стероидные гормоны наряду с основным действием обладают тропной активностью, состоящей в избирательном стимулировании роста строго определенных тканей. Совместно с сотрудниками Института органической химии РАН было установлено, что модифицирование стероидной структуры, приводящее к модуляции гормонального влияния от плюс-эффекта до минус-эффекта, не обязательно изменяет тропную активность [9]. Эта теоретическая работа, доказывающая применимость принципа мультифункциональности биологических систем к процессам, происходящим на молекулярном уровне, в действительности имеет более широкое значение, поскольку объясняет некоторые особенности регуляции стероидными гормонами перераспределения метаболических потоков. Так, катаболическое действие глюко-кортикоидов, воспринимаемое как генерализованный синдром (уменьшение массы тела, отрицательный азотистый баланс), является проекцией на весь организм локальной дистропной активности по отношению к мышечной ткани (глюкокорти-коиды, напротив, увеличивают массу печени и почек). Проекция локального эффекта на целый организм осуществляется потому, что объем мышечной массы превышает остальные структуры [22].
Взаимосвязь между различными патологическими процессами в наиболее выраженной форме проявляется при их моделировании по принципу обусловливания. Суть этого принципа состоит в том, что два разных фактора, по отдельности не влияющие на организм, вместе создают патогенетическую ситуацию, заканчивающуюся некрозом миокарда, ревматоидным поражением суставов или экссудативным некрозом кожи. При экспериментально-терапевтических исследованиях п-6 и п-3 ПНЖК было обнаружено, что они вызывают как разрыв, так и образование патогенетических связей [37]. Это является основой для разработки не только показаний, но и противопоказаний к применению жирных кислот.
Особо следует отметить роль экспериментально-терапевтических исследований в определении дозировок при длительном назначении лекарственных препаратов. Интересный пример дает изучение некрахмальных полисахаридов. Оказалось, что свинец, выводимый из организма под их влиянием, активно захватывается из крови печенью и сердцем. Разработана методология лечения некрахмальными полисахаридами, по которой подбор дозировок осуществляется таким образом, что тяжелые металлы накапливаются в крови только в пределах допустимых концентраций [45].
Конструирование медицинской аппаратуры
Для фундаментальных медико-биологических исследований во многих случаях необходимы разработки новой аппаратуры. Часть сконструированных приборов используется как в биологических, так и в медицинских экспериментах, другая - создается для медицинских целей. Совершенно очевидно, что в биологическом учреждении, каковым является ИБМ, это направление может быть представлено в ограниченных рамках.
В числе наиболее интересных разработок - видеомикроскоп с электронным контрастированием и сверхразрешающей способностью. При конструировании этого прибора была изобретена оригинальная оптическая схема интерференционного отражательного устройства к микроскопу и цитоспектрофотометру [10]. Видеомикроскоп предназначен для витального изучения поведения клеток и их орга-нелл у морских беспозвоночных. С его помощью в жабрах моллюсков-фильтратов
митилид были описаны клетки с высокой внутренней подвижностью, функция которых предположительно состоит в распознавании пищевых обьектов [48]. Подобные клетки обнаружены также в лейкоцитарной фракции крови человека. Физиологическая роль таких лейкоцитов сейчас тщательно изучается, выясняется причина их отсутствия у некоторых людей. Видеомикроскоп с электронным контрастированием позволяет более точно оценивать качество роста клеток в культуре [53], что представляет интерес как для биологии, так и для медицины.
Среди личного состава Тихоокеанского флота широко распространены бронхолегочные заболевания, что связано с особенностями дальневосточного климата и характером профессиональной деятельности. По договору о творческом содружестве с Военно-морским госпиталем КТОФ был разработан приборный комплекс Cilia (Cilia-00, Cilia-03) для оценки цилиарной дисфункции мерцательного эпителия дыхательных путей [2]. Система выпущена малой серией на радиоэлектронном предприятии и поставлена в медицинские подразделения КТОФ. Комплекс Cilia-03 был использован для исследования действия сверхмалых доз ионизирующей радиации. Впервые удалось зарегистрировать специфическую реакцию брон-хо-легочного эпителия на величину облучения ниже 1 мГр [48].
Заключение
Годы реформ нанесли существенный урон развитию медико-биологического направления в ИБМ: потеряно здание биотехнологической лаборатории, находившееся в безвозмездной аренде, прекращен системный завоз лабораторных животных, морально устарело оборудование. Недавно состоялась встреча руководства РАН и РАМН, на которой обсуждался вопрос об активизации медико-биологических исследований, и это внушает оптимизм. Конечно, академическая наука не должна дублировать медицинскую, но имеется несколько пограничных областей в физиологии, биотехнологии, фармакологии, промышленной медицине, приборостроении, где необходимы совместные усилия.
В ДВО РАН приоритетное положение в медико-биологических исследованиях занимает изучение лекарств, но опыт ИБМ показывает, что можно развивать и другие направления. В те годы, когда на Дальнем Востоке происходило становление химии природных соединений, биотехнологии и фармакологии, экологические исследования, например, не имели актуальности, а теперь именно они выдвигаются на передний план. Возможно, и исследования хронического стресса, выполняемые в ИБМ, подготавливают почву для появления в ДВО РАН разработок по экологической физиологии и экологической медицине.
В настоящее время идет активное освоение шельфа дальневосточных морей, что позволяет прогнозировать повышение востребованности водолазно-медицинских разработок. Этому способствует потеря научно-исследовательских баз по обеспечению подводных погружений на Черном море. Не исключено, что в ближайшем будущем ИБМ придется поднимать водолазно-медицинскую тематику на новый качественный уровень. При этом открываются широкие возможности для сотрудничества ИБМ с другими подразделениями ДВО РАН. Вклад академической науки в подводную медицину предполагает усовершенствование методологии оценки состояния здоровья водолазов, конструирование необходимой для этого аппаратуры, а также создание новых лекарств, помогающих адаптироваться к гипер-барической среде.
Морские биологические ресурсы представляют неисчерпаемый источник для разработки ценных пищевых продуктов, биологически активных добавок и лекар-
ственных препаратов. Морская фармакология делает первые шаги, и большинство химических соединений, выделяемых из морского биологического сырья, еще не изучено. Весьма скудны сведения о ядах морских животных. В частности, вызывает сожаление прекращение исследований яда медузы-крестовика, проводимых когда-то в ТИБОХе и ИБМ. Фармакологические разработки в ИБМ сопряжены с экспериментально-терапевтическими исследованиями. Проникновение фундаментальной науки в экспериментальную терапию осуществляется не так активно, как в фармакологию. Между тем именно это направление определяет судьбу лекарств. Накопление информации в физиологии, биохимии и молекулярной биологии происходит гораздо интенсивнее, чем в медицине. И если вклад академической науки в фармакологию состоит в выделении и синтезе новых биологически активных веществ, то ее ниша в экспериментальной терапии - обнаружение неизвестных ранее «мишеней» для лекарственной коррекции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баевский Р.М., Кириллов О.И., Клецкин С.З. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе. М.: Наука, 1984. 221 с.
2. Гельцер Б.И., Карпенко А.А. Способ диагностики цилиарной дисфункции мерцательного эпителия дыхательных путей. Пат. 18222971. Российская Федерация. МКИ5 001 № 33/48. Владивосток. Владивостокский государственный медицинский институт, Институт биологии моря ДВО РАН -№ 4736211/14; заявл. 23.06.89; опубл. 28.06.93, Бюл. № 23.
3. Дардымов И.В. Женьшень, элеутерококк (к механизму биологического действия). М.: Наука, 1976. 184 с.
4. Дардымов И.В., Хасина Э.И. Элеутерококк: тайны панацеи. СПб.: Наука, 1993. 124 с.
5. Дзюба С.М., Савва Г. В., Старовойт А.Ю. Хронический стресс операторов видеодисплейных терминалов // Вестн. ДВО РАН. 2001. № 4. С. 84-90.
6. Драгун О.Н. Изменения периферической крови у лиц, контактирующих с производными бора // Экология человека. 2000. № 3. С. 23-24.
7. Дуркина В.Б. Морфологические изменения в интерреналовой железе полосатой камбалы Р1еигопес1ев ртпйаБздаНив (Р1еигопесШае) из Амурского залива Японского моря в течение репродуктивного цикла // Вопр. ихтиологии. 2002. Т. 42, № 1. С. 141-144.
8. Зиганшина О.А. Сравнительная эффективность сорбентов по связыванию тяжелых металлов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Владивосток, 2002. 24 с.
9. Камерницкий А.В., Скорова А.В., Павлова-Гришина Н.С., Кириллов О.И., Добрынченко И.В. Ли-енотропная функция минералокортикоидов // Журн. общ. биологии. 1985. Т. 46, № 6. С. 805-811.
10. Карпенко А.А. Способ регистрации телевизионного сигнала биологических объектов и устройство для его осуществления. Пат. 1838893. Российская Федерация. МКИ5 001 № 25/04. Владивосток. Институт биологии моря ДВО РАН - № 4738612/14; заявл. 23.10.89; опубл. 22.11.93, Бюл. № 27.
11. Касьянов С.П., Куклев Д.В., Добрынченко И.В., Усов В.В., Латышев Н.А. Двойная роль поли-еновых жирных кислот при ожоговом поражении // Изв. ТИНРО-Центра. 1999. Т. 125. С. 226-231.
12. Касьянов С.П., Тюпелеев П.А., Кириллов О.И., Латышев Н.А. Концентрат п-3 полиеновых жирных кислот как модулятор воспаления // Изв. ТИНРО-Центра. 1999. Т. 125. С.185-198.
13. Касьянов С.П., Куклев Д.В., Добрынченко И.В., Усов В.В., Латышев Н.А. Применение препаратов омега-3 жирных кислот при лечении ожоговых ран // Изв. ТИНРО-Центра. 1999. Т. 125. С. 199-213.
14. Касьянов С.П., Акулин В.Н., Латышев Н.А., Юцковский А.Д., Стрельбицкая О.Ф., Ли С.Е. Способ лечения псориаза. Пат. 2123334. Российская Федерация. МКИ А 61 К 31/20. Владивосток. ТИНРО-Центр, Институт биологии моря ДВО РАН - № 97103410; заявл. 5.03.97; опубл. 20.12.98, Бюл. № 35.
15. Кириллов О.И., Хасина Э.И., Дуркина В.Б. Влияние стресса на постнатальный рост массы тела и надпочечников крыс // Онтогенез. 2003. Т. 34, № 5. С. 372-377.
16. Кириллов О.И., Касьянов С.П., Добрынченко И.В. и др. Диета, содержащая жир иваси, как защита от повреждения слизистой оболочки желудка крыс этанолом // Вопр. питания. 1991. № 1. С. 56-59.
17. Кириллов О.И., Хасина Э.И., Горькавая А.Ю. Итоги и перспективы фармакологических исследований БкиШегососсив вепйсовив Мах1ш. // Раст. ресурсы. 2004. Т. 40, вып. 2. С. 124—132.
18. Кириллов О.И., Тюпелеев П.А. К вопросу о характере влияния п-3 полиеновых жирных кислот на развитие острого воспаления в эксперименте // Вопр. питания. 1994. № 4. С. 20-22.
19. Кириллов О.И. Половой диморфизм постнатального роста надпочечников крыс // Пробл. эндокринологии. 1998. Т. 44, № 5. С. 45-4б.
20. Кириллов О.И., Губарь Н.А., Петрухин О.В. Роль полиеновых жирных кислот в развитии острого воспаления у крыс // Биол. науки. 1992. № 3. С. 103-108.
21. Кириллов О.И., Хасина Э.И. Стадии хронического стресса: пятифазовая модель вместо трехфазовой? // Вестн. ДВО РАН. 2001. № 1. С. 29-37.
22. Кириллов О.И. Стрессовая гипертрофия надпочечников. М.: Наука, 1994. 17б с.
23. Латышев Н.А., Ступин А.В., Касьянов С.П. Естественные умеренно радиоактивные воды Приморья и обмен полиненасыщенных жирных кислот // Тихоокеан. мед. журн. 2003. № 4. С. 20-21.
24. Латышев Н.А., Юцковский А.Д., Касьянов С.П., Стефанович Я.А., Ступин А.В. Жирные кислоты в патологии и терапии дерматозов // Дерматология, косметология и сексопатология. 2000. Т. 2, № 2. С. 92-98.
25. Латышев Н.А., Юбицкая Н.А., Касьянов С.П., Куклев Д.В. Лечение больных остеоартрозом // Вестн. РАМН. 1998. Т. 241. № 3. С. 48-54.
26. Латышев Н.А., Юцковский А.Д., Стефанович Я.А. ПНЖК n-3 серии в дерматологии // Дерматология, косметология и сексопатология. 2000. Т. 12. № 1. С. 57-б1.
27. Латышев Н.А., Касьянов С.П., Акулин В.Н., Юцковский А.Д., Стрельбицкая О.Ф., Ли. С.Е. Способ лечения псориаза. Пат. 2142830. Российская Федерация. МКИ А б1 № 5/0б, А б1 К 31/20. Владивосток. Институт биологии моря ДВО РАН, ТИНРО-Центр, Владивостокский государственный медицинский университет. № 971154б/14; заявл. 24.09.97; опубл. 20.12.99, Бюл. № 35.
28. Латышев Н.А., Касьянов С.П., Добрынченко И.В., Кириллов О.И. Средство, проявляющее противоожоговую активность. Пат. 18059б1. Российская Федерация. МКИ А б1 К 31/20. Владивосток. Институт биологии моря ДВО РАН. № 4899009; заявл. 10.08.90; опубл. 30.03.1993, Бюл. № 12.
29. Ли С. Е. Модифицирующее действие гипокинезии на репаративную регенерацию печени // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. Т. 125, № 2. С. 14б-148.
30. Ли С.Е., Юдина Н.В., Турченко Г.В., Сулейманов Н.С., Бабаева А.Г. Проявление признаков стресса у неоперированных и частично гепатэктомированных мышей при трансплантации им сплено-цитов гипокинезированных доноров // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1984. Т. 97, № 8. С. 4б-148.
31. Ли С.Е. Рост и восстановление печени в условиях гипокинезии: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Владивосток, 1998. 48 с.
32. Мирошников Е.Г. Состояние сердечно-сосудистой системы водолазов в зависимости от подводного стажа и интенсивности подводных работ // Экологические, гуманитарные и спортивные аспекты подводной деятельности. Томск, 2002. С. 108-113.
33. Савченко О.В. Антиоксидантные свойства биологически активной добавки детоксал: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Владивосток, 1999. 24 с.
34. Савченко О.В., Кропотов А.В., Хотимченко Ю.С. Защитное действие альгината кальция при свинцовой интоксикации лабораторных животных // Биология моря. 1994. Т. 2, № 2. С. 1б3-1б7.
35. Сгребнева М.Н., Анисимов А.П., Хасина Э.И. Влияние пектина из морской травы Zostera marina на содержание ДНК и РНК в гепатоцитах крыс при интоксикации свинцом // Биология моря. 2002. Т. 28, № 5. С. 387-389.
36. Тюпелеев П.А., Касьянов С.П., Кириллов О.И. Влияние жира сардины иваси на повреждение слизистой оболочки желудка крыс этанолом // Дальневост. мед. журн. 2000. № 2. С. 20-22.
37. Тюпелеев П.А. Сравнительная оценка фармакологической активности n-б и n-3 полиненасыщенных жирных кислот в эксперименте: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. Владивосток, 2002. 24 с.
38. Тюпелеев П.А., Кириллов О.И., Касьянов С.П., Латышев Н.А. Цитопротективная активность концентрата этиловых эфиров n-3 полиеновых жирных кислот // Вопр. питания. 1998. № 4. С. 9-10.
39. Хасина Э.И., Требухов Е.Е., Золотухина О.Н. Влияние альгиновой кислоты из водоросли Laminaria cichorioides на физическую активность экспериментальных животных // Биология моря. 2001. Т. 27, № 3. С. 221-224.
40. Хасина Э.И., Сгребнева М.Н., Оводова Р.Г., Головченко В.В., Оводов Ю.С. Гастроцитопротек-тивное действие лемнана - пектинового полисахарида, выделенного из ряски малой Lemna minor L. // ДАН. 2003. Т. 390, № 3. С. 413-415.
41. Хасина Э.И., Требухов Е.Е., Золотухина О.Н. Оптимизация физической работоспособности зо-стерином // Дальневост. мед. журн. 2001. № 2. С. 45^7.
42. Хасина Э.И., Бездетко Г.Н., Янькова В.И. Протективное действие зостерина при экспериментальном токсическом поражении печени // Бюл. СО РАМН. 1998. № 1. С. 51-54.
43. Хотимченко Ю.С., Одинцова М.В., Ковалев В.В. Полисорбовит. Томск: Науч.-техн. изд-во,
2001.132 с.
44. Хотимченко Ю.С., Кропотов А.В. Применение энтеросорбентов в медицине // Тихоокеан. мед. журн. 1999. № 2. С. 84-89.
45. Хотимченко М.Ю. Фармакологическая активность низкоэтерифицированных пектинов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Владивосток, 2002. 24 с.
46. Хотимченко Ю.С., Хасина Э.И., Ковалев В.В. и др. Эффективность пищевых некрахмальных полисахаридов при экспериментальном токсическом гепатите // Вопр. питания. 2000. Т. 69, № 1-2. С. 22-26.
47. Эндакова Э.А., Новгородцева Т.П., Светашев В.И. Модификация состава жирных кислот крови при сердечно-сосудистых заболеваниях. Владивосток: Дальнаука, 2002. 296 с.
48. Karpenko A.A., Ivanovsky Yu.A. Effect of very low doses of gamma-radiation on motility of gill cilift-ed of Mytilus edilis // Radiation Res. 1992. Vol. 132. P. 386-391.
49. Basina E.I., Kurilenko L.A., Kirillov O.I. Adrenal hypertrophy in rats during a long-term movement restrain // Z. Mikrosc.-Anat. Forsch. 1985. Bd 99, N 4. P 603-610.
50. Khasina E.I., Kirillov O.I. Effect of prolonged restraint on glycogen content and activities of four enzymes of carbohydrate metabolism in the liver of rats // Acta Physiol. Acad. Sci nung. 1986. Vol. 67, N 4. P. 435-439.
51. Khotimchenko Yu.S. Polisorbovit: properties and using of pectin preparation. Seоul: Korea Health Polici News, 2003. 91 p.
52. Kirillov O.I. Diurnal variation of nuclear volumes and mitotic index of cells in the adrenal zona glomerulosa of rats // Exp. Clin. Endocrinol. 1991. Vol. 97, N 1. P 107-108.
53. Odintsova N.A., Plotnikov S.V., Karpenko A.A. Isolation and partial characterization of myogenic cells from mussel larvae in vitro // Tissue and Cell. 2000. Vol. 32, N 5. P. 417-424.
54. Syasina I.G., Sokolovsky A.S., Phedorova M. Skin tumors in Pleuronectes obscurus (Pleuronectidae) represent a complex combination of epidermal papilloma and rhabdomyosarcoma // Dis. Aquat. Оrgan. 1999. Vol. 39. P. 49-57.
55. Yermak I.M., Khotimchenko Yu.S. Chemical properties. Biological activities and applications of car-rageenans from red algae // Rec. Adv. Mar. Biotechnol. (Eds V. Fingerman, R. Nagabhushanam). Enfield; Plimuth: Science Publishers Inc., 2003. Vol. 9: Biomaterials and bioprocessing. P. 207-255.
