CC BY
61
Теоретична медицина / Theoretical Medicine
УДК 616.2-08:615.2:577.15 DOI: 10.22141/2224-0551.13.7.2018.148926
Абатуров А.Е.1, Волосовец А.П.2, Борисова Т.П.1
1ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», г. Днепр, Украина
2Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, Украина
Медикаментозное управление окислительно-восстановительным состоянием организма при заболеваниях органов дыхания
(часть 5)
For cite: Zdorov'e rebenka. 2018;13(7):710-716. doi: 10.22141/2224-0551.13.7.2018.148926
Резюме. В обзоре литературы представлены современные данные об антиоксидантном и иммуномоду-лирующем действии витамина А при заболеваниях органов дыхания.
Ключевые слова: заболевания органов дыхания; антиоксидантная система; медикаментозное управление; обзор
Введение
В предыдущей публикации представлены современные данные о таких антиоксидантных витаминах, как аскорбиновая кислота и токоферол [1]. Данная статья посвящена следующему антиокси-дантному витамину — витамину А.
Витамин A был открыт Elmer Verner McCollum и Marguerite Davis из Висконсина-Мэдисона в 1913 году. Они пришли к выводу, что сливочное масло и желток куриного яйца содержат вещество, связанное с липоидами, необходимое для роста животных. Несколько месяцев спустя Thomas Burr Osborne и Lafayette Benedict Mendel из Йельского университета подтвердили и расширили наблюдения доктора Elmer Verner McCollum. Данное вещество первично получило название «жирорастворимый фактор А», а в последующем — «витамин А» [12, 57].
Витамин А
Витамин А включает ряд близких по структуре соединений: ретинол (истинный витамин A, транс-9,13-диметил-7-(1,1,5-триметилциклогексен-5-ил-6)-нонатетраен-7,9,11,13-ол), ретиналь (ретинальдегид), ретиноевую кислоту (полностью трансретиноевую
кислоту (RA), эфиры этих веществ и их пространственные изомеры. В химическом отношении ретинол представляет собой циклический непредельный (ненасыщенный) одноатомный спирт, состоящий из 6-членного р-иононового кольца и боковой цепи из двух остатков изопрена, имеющих первичную спиртовую группу. Дальнейшие метаболиты полностью трансретиноевой кислоты, такие как 4-гидрокси-ре-тиноевая кислота, 18-гидроксиретиноевая, 4-оксоре-тиноевая кислота и 5,6-эпоксиретиноевая кислота, являются биологически неактивными соединениями. Содержащиеся в растениях и животных продуктах провитамины А — каротины (a-, Р-, у-изомеры) — в организме человека конвертируются в витамин А. Впервые они были выделены из моркови, с чем и связано их название (лат. carota — «морковь»). Каротин был открыт Рихардом Мартином Вильштеттером в 1831 году. В настоящее время идентифицировано более 750 каротиноидных соединений [53].
Всасывание ретиноидов в пищеварительном тракте происходит преимущественно в проксимальной части тонкой кишки. Ретиноиды поступают с пищей либо в виде преретиноидов, состоящих преимущественно из ретинола и эфиров ретинола,
© «Здоров'я дитини» / «Здоровье ребенка» / «Child's Health» («¿dorov'e rebenka»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для корреспонденции: Абатуров Александр Евгеньевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии 1 и медицинской генетики; ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», ул. Вернадского, 9, г. Днепр, 49044, Украина; e-mail: alexabaturov@i.ua
For correspondence: Oleksandr Abaturov, MD, PhD, Professor, Chief of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine', Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: alexabaturov@i.ua
либо в виде проретиноидных каротиноидов, которые могут быть преобразованы в ретиноиды. Так, в сыворотке крови человека из каротиноидов содержатся преимущественно p-каротин, а-каротин, криптоксантин, ликопин, лютеин и в значительно меньшей концентрации — ксантофиллы (зеаксан-тин, астаксантин) и полиены (фитофлуен и фито-ен). Проретиноидные каротиноиды, в частности Р-каротин, попадают в энтероциты при участии ска-венджерных рецепторов класса В 1-го типа (SR-B1). Процесс поглощения ретинола энтероцитами не требует участия SR-B1. Оказавшись внутри энте-роцитов, p-каротин под действием р-каротин-15, 15-монооксигеназы (BCMO1) конвертируется в ретиналь, который связывается с клеточным рети-нолсвязывающим протеином II типа (CRBPII), или в неизмененном виде, взаимодействуя с холестерином, выделяется из энтероцитов и с хиломикро-нами попадает в лимфатические сосуды. Ретиналь под действием ретиналь-редуктазы конвертируется в ретинол, который при помощи базолатерального холестеринового АТФ-связывающего кассетного котранспортера ABCA1 секретируется из энтероци-тов. В сыворотке крови 95 % ретиноидов находятся в виде ретинола. Остальная часть циркулирующих ретиноидов представлена различными сложными эфирами ретинола, которые связаны с липопроте-инами и ретиноевой кислотой. Ретинол циркулирует в сыворотке крови в связке с сывороточным ретинолсвязывающим протеином 4 (RBP4) или с транстиретином. Протеин RBP4 взаимодействует с мембранным рецептором STRA6, в результате чего ретинол поглощается клеткой. Основным депо ретиноидов являются звездчатые клетки (Ito-клетки, перисинусоидальные клетки) печени. Во внутриклеточном пространстве ретинол или этерифици-руется лецитинретинолацилтрансферазой (LRAT) и депонируется, или окисляется вначале обратимо ретинолдегидрогеназой (RDH/ADH) до ретиналя (RAL), а затем необратимо ретинальдегид дегидро-геназами (RALDH 1, 2 или 3) до RA, действие которой и обусловливает основные физиологические эффекты витамина A [17, 18, 20]. Ретиноиды являются нестероидными гормонами, которые определяют функционирование различных систем организма, реализуя свое действие через взаимодействие с ядерными рецепторами ретиноидов [11]. В настоящее время различают шесть видов различных ядерных рецепторов ретиноидов: три рецептора ретиноевой кислоты — RAR-а (NR1B1), RAR-p (NR1B2), RAR-y (NR1B3) и ретиноидные X-рецепторы — RXR-а (NR2B1), RXR-p (NR2B2), RXR-y (NR2B3), которые функционируют как гомо- (RXR/RXR) или гетеродимеры RAR/RXR [48, 61]. Связывание c RA: 1) инициирует изменения во взаимодействии гетеродимеров RAR/RXR с корепрессорами и ко-активаторами и активацию транскрипции целевых генов; 2) модулирует эпигенетические сигналы; 3) индуцирует транскрипцию генов, кодирующих транскрипционные факторы и сигнальные про-
теины (например, FOX03A, Hoxa1, Sox9, TRAIL, UBE2D3); 4) приводит к изменениям в сигнальных путях, ассоциированных с рецептором а-эстрогена [27]. Ретиноевая кислота в организме людей существует в двух различных изомерных формах: в виде RA, которая является наиболее распространенной изоформой, и в значительно меньшей концентрации в виде 9-цис-ретиноевой кислоты. RAR связывается только с RA, а RXR взаимодействует исключительно с 9-цис-ретиноевой кислотой [8]. После связывания с полностью трансретиноевой кислотой RAR/RXR перемещаются в ядро клетки и взаимодействуют с cis-чувствительным элементом (RARE), образованным 5'-(A/G)G(G/T)TCA-3' или 5-(A/G) G(G/T)(G/T) (G/C)A-3' последовательностями, которые присутствуют в более чем 500 генах-мишенях. Взаимодействие RAR/RXR с промоторами целевых генов изменяет уровень их транскрипционной активности [7, 26, 47]. Во взаимодействии ретино-идных рецепторов с RARE также участвуют Sin3a, N-COR1, PRAME, Trim24, NRIP1, Ajuba, Zfp423 и MN1/TEL, которые значительно модулируют эффекты действия индуцированных ретиноидных рецепторов и рассматриваются как возможные цели медикаментозной терапии [27]. Полностью транс-ретиноевая кислота непосредственно влияет на процесс активации многих факторов транскрипции путем фосфорилирования фактора транскрипции CREB, митогенактивированных протеинкиназ ERK1/2, JNK и р38. Также RA, ингибируя индукцию c-Jun и c-fos, подавляет активацию AP-1 [37, 40]. Витамин A играет ключевую роль во множестве различных физиологических процессов. Он участвует в эмбриональном и постнатальном развитии организма; поддержании окислительно-восстановительного и энергетического гомеостаза; модуляции иммунного ответа; в процессе синтеза зрительного пурпура родопсина; сперматогенезе; синтезе и секреции тестостерона; регуляции гликолиза, адипогенеза и липогенеза; модуляции рецепторов для конечных продуктов гликозилирования; регуляции апоптоза, дифференцировки и пролиферации клеток; функционировании внутриклеточных сигнальных путей и др. [30, 51]. Все эти процессы неразрывно связаны с контролем окислительно-восстановительного состояния. Ретиноиды в респираторном тракте играют полифункциональную роль: они участвуют во внутриутробном образовании альвеол, стимулируют пролиферацию и защищают альвеолоциты 2-го типа от эластазиндуцированного повреждения; подавляют цитокининдуцированную деградацию внеклеточного матрикса фибробластами; ингибиру-ют активность металлопротеиназы-9 внеклеточного матрикса и индуцируют активность тканевого ингибитора 1 матриксных протеиназ [38, 58].
Антиоксидантное действие
Каротиноиды с длинными полиненасыщенными цепями являются хорошими скавенджерами свободных катион-радикалов, но их антиоксидант-
ное действие гораздо менее очевидно, так как они не являются донорами электронов. Поэтому каро-тиноиды в большей степени антирадикальные, чем антиоксидантные вещества [22]. Каротиноиды являются особенно эффективными инактиваторами активных кислородсодержащих метаболитов АКМ при наличии аскорбиновой кислоты. По снижению антирадикальной активности каротиноиды могут быть представлены следующей последовательностью: ликопин, кантаксантин, р-каротин [13]. Ли-копин является одним из самых мощных антирадикалов, его способность инактивировать синглетный кислород вдвое выше, чем у p-каротина, который в 10 раз активнее а-токоферола [35]. Следует отметить, что ликопин характеризуется относительно высокой скоростью окислительно-восстановительных процессов, поэтому он менее эффективен в защите липидов от действия свободных радикалов, чем более гидрофобные каротиноиды (ликопин и Р-каротин). Такие каротиноиды, как лютеин, зеак-сантин, астаксантин, кантаксантин, инактивируют не только 1O2, но и активные азотсодержащие радикалы [19]. Астаксантин является самым мощным каротиноидным ингибитором перекисного окисления липидов липидного бислоя мембраны клеток [32, 41], действие которого изучается при аллергических заболеваниях органов дыхания [31] и болезнях сердечно-сосудистой системы [25]. Каротиноиды помимо прямого антирадикального действия оказывают и опосредованное влияние на окислительно-восстановительный статус. Так, установлено, что ликопин модулирует генерацию АКМ, ААМ, активность факторов транскрипции NRF2, NF-kB, AP-1, малых ГТФаз, МАРК, редокс-сенситивных протеинов, участвующих в росте клеток, например p53, и протеинов семейства Bcl-2 и Ku протеинов, связывающихся с концевыми участками двухце-почечных молекул ДНК. Показано, что ликопин и Р-каротин подавляют генерацию АКМ, снижая экспрессию NOX2, NOX4, и ААМ, ингибируя iNOS. Ликопин, усиливая активность фактора транскрипции NRF2, способствует увеличению внутриклеточного глутатиона, повышению экспрессии EPHX1, SOD, CAT, HO-1, GST, GCL [35]. Бета-каротин и ликопин активируют цитохром Р450 в легочной ткани, препятствуя оксидантному действию табачного дыма [23]. Витамин A играет важную физиологическую роль в поддержании окислительно-восстановительного баланса. Показано, что дефицит витамина A у лабораторных крыс сопровождается развитием окислительного повреждения митохондрий. Было сделано предположение, что ретинол непосредственно участвует в переносе электрона от PKC8 на цитохром C, в результате чего увеличивается поступление ацетил-КоА в цикл Кребса [30]. Функционирование PKCS/ретинол сигналосомы осуществляется следующим образом: PKC8 образует комплекс с ретинолом, адаптерным протеином p66Shc и цитохромом С; данный комплекс получил название PKCS/ретинол сигналосомы. PKC8 свя-
зывается по типу фосфо-Туг^Н2, взаимодействуя с ^терминальным регионом, а цитохром С связывается с С-терминальной частью протеина p66Shc, используя гидрофобный глутамат-богатый сайт связывания p66Shc. Активация РКС8 осуществляется путем окисления домена цинкового пальца. Дальнейший перенос электрона от РКС8 к цитохрому осуществляется молекулярной структурой ретинола [29]. Ацетил-КоА образуется в результате последовательного процесса окислительного декарбокси-лирования пирувата (пировиноградной кислоты), который происходит в матриксе митохондрий, с помощью мультиферментного пируватдегидро-геназного комплекса (PDHC), состоящего из 3 ферментов (пируватдекарбоксилаза (Е1), дигидро-липоилтрансацетилаза (Е2), дигидролипоилдеги-дрогеназа (Е3)) и 5 коферментов (тиаминдифосфат, липоевая кислота, ФАД, НАД+ и КоА). Превращение пирувата в ацетил-КоА представлено следующим образом: СН3-СО-СООН + НАД+ + ШКоА СН3-СО^КоА + НАДН + Н+ + С02.
В ходе этой реакции происходит окислительное декарбоксилирование пирувата, в результате которого карбоксильная группа удаляется в виде СО2, а ацетильная группа включается в состав аце-тил-КоА. Основной продукт — КоА-активиро-ванный двухуглеродный компонент может конденсироваться с оксалоацетатом в первой реакции цикла трикарбоновых кислот (цикле Кребса) или использоваться для синтеза жирных кислот и хо-лестерола. Основным регулируемым компонентом PDHC является фермент Е1, активность которого модулируют киназа пируватдегидрогеназы (PDK) и фосфатаза пируватдегидрогеназы (PDP), инакти-вируя и активируя ее молекулу соответственно [3]. Активация РКС8 приводит к дефосфорилированию PDK2, тем самым снижая ее активность и, соответственно, повышая активность PDH, что ведет к увеличению синтеза ацетил-КоА, ускорению процесса потребления кислорода и увеличению синтеза АТФ [42]. Таким образом, участвуя в окислении РКС8, ретинол регулирует поток поступления ацетил-КоА в цикл Кребса, модулируя редокс-состояние клетки. Также ретинол усиливает антиоксидантное действие витамина Е. Витамин А способствует поддержанию SH-групп протеинов в восстановленном состоянии, препятствуя их окислению. Вместе с токоферолом и аскорбиновой кислотой он активирует включение селена в состав глутатионпероксидазы [2]. Несмотря на наличие выраженного антиокси-дантного действия, установлено, что RA является абсолютно необходимым соединением, которое поддерживает экспрессию DUOX2 в клетках первичного трахеобронхиального эпителия. Под влиянием RA в клетках эпителия респираторного тракта происходит увеличение практически в 6 раз содержания мРНК DUOX2 с одновременным пропорциональным увеличением генерации Н202. Также продемонстрировано, что индукция DUOX2 рино-вирусами происходит исключительно при наличии
RA. Но на экспрессию и активность DUOX1 в эпи-телиоцитах респираторного тракта RA не оказывает достоверного влияния [5].
Иммуномодулирующее действие
Каротиноиды оказывают влияние на иммунную систему независимо от их конвертации в витамин А. Каротиноиды повышают активность пролиферации лимфоцитов. Даже кантаксантин, который не обладает провитаминным свойством, индуцирует пролиферацию лимфоцитов. Кароти-ноиды, в частности ликопин, стимулируют дифференциацию нулевых Т-лимфоцитов, предопределяя генерацию CD4+ Т-хелперов. Применение ß-каротина в дозе 180 мг/сут на протяжении 7 суток сопровождается увеличением на 30 % содержания CD4+ в периферической крови у здоровых взрослых людей. Каротиноиды увеличивают количество в периферической крови NK-клеток, а также их цитотоксическую активность. Бета-каротин усиливает синтез макрофагами TNF-ß, стимулирует цитотоксическую и бактерицидную активность нейтрофилов, в то время как ретинол и ретиноевая кислота снижают активность фагоцитоза [16, 46]. Было установлено, что ликопин ингибирует функционирование NF-kB и NF-кВ-зависимую экспрессию генов IL-8, MMP-9. Ликопин достоверно ингибирует ЛПС-индуцированную активацию ERK, р38, JNK и NF-kB [35, 36, 50, 55]. Витамин А следует рассматривать как иммуномодулятор, применение которого при вакцинации может способствовать повышению уровня синтеза специфических антител, но способно привести к развитию неблагоприятного исхода [9]. Роль витамина A в функционировании иммунной системы невозможно переоценить. Известно, что дефицит витамина A сопровождается повышением количества ней-трофилов и снижением представительства моноцитов в периферической крови, селезенке и костном мозге, уменьшением представительства и активности цитотоксичности NK-клеток, подавлением локомоторной функции фагоцитирующих клеток, ингибицией продукции IgA, IgM и IgG, усилением Th 1-ответа с повышенной секрецией IFN-y. Показано, что витамин A — необходимый фактор кооперации CD4+ Т-хелперов и В-клеток. Ретиноевая кислота усиливает экспрессию мембранного рецептора STRA6 дендритных клеток, Т-лимфоцитов. Взаимодействие RBP4 с STRA6 сопровождается усилением экспрессии молекул адгезии (ICAM-1/ CD54), хемокинового рецептора CCR7 на CD4+ T-клетках и B-клетках, секретирующих IgA, и его лиганда CCL25 на эпителиоцитах. Ретиноевая кислота усиливает цитотоксичность и пролиферацию Т-клеток и может ингибировать пролиферацию B-лимфоцитов. Ретиноевая кислота модулирует процесс презентации антигена, оказывая прямое воздействие на дендритные клетки; предопределяет процесс дифференциации наивных CD4+ Т-лимфоцитов в Thj-, Th2-, Treg- или 1Ъ17-клетки.
Данные эффекты обусловлены способностью RA индуцировать экспрессию гена IL-4, который обусловливает T^-направленность процесса диффе-ренцировки Т-клеток, и блокировать активность экспрессии основного регулятора Thj-клеток — фактора транскрипции T-bet. Дефицит витамина A коррелирует со снижением уровня активности Th2-ассоциированного ответа, и, наоборот, витамин A ингибирует продукцию Thj-ассоциированных цитокинов. Ретиноевая кислота подавляет диф-ференцировку провоспалительных Th^-клеток и индуцирует дифференцировку супрессорных регу-ляторных FOXP3+-Т-клеток. Таким образом, RA одновременно оказывает индуцирующее и толеро-генное действие на иммунную систему [15, 33, 43, 60]. Дендритные клетки могут метаболизировать ретинол в ретиноевую кислоту, участие которой предетерминирует процессы индукции механизмов врожденного и приобретенного иммунитета. Дендритные клетки происходят из моноцитов и предшественников дендритных клеток. Все зрелые дендритные клетки характеризуются способностью презентировать антиген наивным Т-клеткам, однако субпопуляция дендритных клеток весьма неоднородна по своему происхождению, миграции, локализации, экспрессии маркеров на поверхности клеточной мембраны, спектру цитокиновой продукции. В респираторном тракте идентифицируются четыре основные субпопуляции DC: CD11c high CD11b low MHC II класса high CD207+ CD103+, CD11c int CD11b high MHC II класса high CD103-, CD103- MHC II класса neg med CD11b high моно-цитарного происхождения и небольшая по представительству субпопуляция B220+Ly6C+MHC II класса low плазмацитоидных DC [21]. В 2004 году Makoto Iwata и соавт. [44] продемонстрировали, что DC слизистых оболочек обладают способностью метаболизировать ретинол в RA. Они показали, что клетки CD11c+DC брыжеечных лимфатических узлов высоко экспрессируют фермент RALDH2. Из субпопуляций DC наиболее активными продуцентами RA являются DC, экспрессирующие CD103. CD103+DC также экспрессируют протеины плотных контактов: клаудин-1, клаудин-7 и ZO-2, что, вероятно, облегчает их взаимодействие с эпителиоцитами респираторного тракта [21]. Эта субпопуляционная неоднородность является существенным фактором, который определяет ход развития специфического иммунного ответа [28]. Показано, что RA, которая продуцируется DC, стимулирует экспрессию рецепторов самонаведения (а4р7-интегрина и CCR9) к эпителиоцитам слизистой оболочки на Т- и В-лимфоцитах. При наличии TGF-p RA способствует дифференцировке наивных Т-клеток в регуляторные Foxp3+Т-клетки, а при высоких концентрациях ингибирует диффе-ренцировку 1Ъ17-клеток. При наличии IL-6 и IL-5 RA обусловливает переход иммуноглобулинового синтеза на Ig класса A [34, 37, 39, 59]. Необходимо отметить, что RA ингибирует пролиферацию
гладкомышечных клеток сосудов системного и легочного кровообращения. Также RA, модулируя активность пути PI3K/AKT, подавляет миграцию гладкомышечных клеток, которая возникает в ответ на действие тромбоцитарного фактора роста, тем самым, возможно, предупреждая ремоделирование респираторного тракта [14, 45]. В настоящее время на основе ретинола разработано несколько лекарственных средств. Согласно результатам исследования, в котором приняли участие 1194 человека, проведенного Европейским респираторным обществом, снижение концентрации p-каротина в сыворотке крови ассоциировано с уменьшением объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) [49], а увеличение концентрации p-каротина и ретинола в сыворотке крови сопровождается улучшением вентиляционной функции легких [10]. Bharat Thyagarajan и соавт. [50], изучив взаимосвязь между концентрацией каротиноидов (Р-криптоксантин, a-каротин, Р-каротин, лютеин, зеаксантин и ликопин) в сыворотке и показателями вентиляционной функции легких, установили вес влияния различных каротиноидов на вентиляцию легких. Авторы, согласно результатам линейной регрессионной модели, в которой было учтено влияние таких факторов, как раса, возраст, рост, индекс массы тела, уровень физической активности и курение, показали, что максимальная форсированная жизненная емкость легких (Р < 0,01) и ОФВ1 (Р < 0,05) зависят от суммарной концентрации каротиноидных провитаминов А и Р-криптоксантина в сыворотке крови. Содержание лютеина, зеаксантина и ликопина не коррелировали с показателями вентиляционной функции легких. Наличие ассоциации обеспечения витамином A с хроническими заболеваниями органов дыхания установлено на основании метаанализа более чем 40 исследований. Показано, что относительно низкое потребление с продуктами питания витамина A достоверно ассоциировано с риском развития бронхиальной астмы и хронической обструктив-ной болезнью легких [4, 52, 56]. Снижение уровня употребления витамина A особенно увеличивает риск развития бронхиальной астмы у детей [6]. Однако согласно данным метаанализа, проведенного Jinming Gao и соавт. [24], употребление витаминных антиоксидантов, в том числе и p-каротина, не влияет на риск развития бронхиальной астмы. В настоящее время стало очевидным фактом то, что биоконверсия p-каротина в витамин A гораздо менее эффективна и физиологически значима, чем это предполагалось раньше. Несмотря на то, что у многих каротиноидов, в частности астаксантина, лико-пина, лютеина и зеаксантина, экспериментально установлено наличие антиоксидантного и имму-номодулирующего действия, а высокий уровень их употребления ассоциирован со снижением риска развития целого ряда хронических заболеваний, до настоящего времени нет прямых доказательных данных, достоверно подтверждающих клиническую эффективность терапии каротиноидами [51].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
References
1. AbaturovAE, Volosovets AP, Borysova TP. Drug management of oxidation-reduction state of the body in respiratory tract diseases (part 4). Zdorov'e rebenka. 2018;13(6):616-620. doi: 10.22141/22240551.13.5.2018.143169. (in Russian).
2. Savchenko AA, Anisimova EN, Borisov AG, Kondakov AE. Vitaminy kak osnova immunometabolicheskoi terapii [Vitamins as the basis of immunometabolic therapy]. Krasnoyarsk: Publishing house KrasSMU; 2011. 213 p. (in Russian).
3. Strumilo SA, Kanunnikova NP. Mechanisms for the rapid regulation of the activity of the pyruvate dehydrogenase complex in mammals. Vesnik Grodzenskaga dzarzaunaga universiteta ima Anki Kupaly: Serya 2. 2010; 96(2):146-152. (in Russian).
4. Allen S, Britton JR, Leonardi-Bee JA. Association between antioxidant vitamins and asthma outcome measures: systematic review and meta-analysis. Thorax. 2009 Jul; 64(7):610-9. doi: 10.1136/ thx.2008.101469.
5. Linderholm AL, Onitsuka J, Xu C, Chiu M, Lee WM, Harper RW. All-trans retinoic acid mediates DUOX2 expression and function in respiratory tract epithelium. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2010 Aug;299(2):L215-21. doi: 10.1152/ajplung.00015.2010.
6. Al Senaidy AM. Serum vitamin A and beta-carotene levels in children with asthma. J Asthma. 2009 Sep;46(7):699-702. doi: 10.1080/02770900903056195.
7. Balmer JE, Blomhoff R. Gene expression regulation by retinoic acid. J Lipid Res. 2002 Nov;43(11):1773-808.
8. Bastien J, Rochette-Egly C. Nuclear retinoid receptors and the transcription of retinoid-target genes. Gene. 2004Mar 17;328:1-16. doi:10.1016/j.gene.2003.12.005.
9. Benn CS. Combining vitamin A and vaccines: convenience or conflict? Dan Med J. 2012 Jan;59(1):B4378.
10. Bendich A. From 1989 to 2001: what have we learned about the "biological actions of beta-carotene"? JNutr. 2004 Jan;134(1):225S-230S. doi:10.1093/jn/134.1.225S.
11. Berbis P. Retinoids: mechanisms of action. Ann Dermatol Venereol. 2010 Nov;137 Suppl 3:S97-103. doi: 10.1016/S0151-9638(10)70036-3. (in French).
12. Berdanier C. Advanced Nutrition Micronutrients. CRC Press; 1997. 256р.
13. Böhm F, Edge R, Truscott TG. Interactions of dietary carot-enoids with singlet oxygen (1O2) and free radicals: potential effects for human health. Acta Biochim Pol. 2012;59(1):27-30.
14. Camoretti-Mercado B. Targeting the airway smooth muscle for asthma treatment. Transl Res. 2009 Oct; 154(4): 165-74. doi: 10.1016/j.trsl.2009.06.008.
15. Shi Q, Cao H, Liu J, et al. CD4+ Foxp3+ regulatory T cells induced by TGF-ß, IL-2 and all-trans retinoic acid attenuate oblitera-tive bronchiolitis in rat trachea transplantation. Int Immunopharmacol. 2011 Nov;11(11):1887-94. doi: 10.1016/j.intimp.2011.07.020.
16. Chew BP, Park JS. Carotenoid action on the immune response. J Nutr. 2004 Jan;134(1):257S-261S. doi:10.1093/jn/134.1.257S.
17. Clagett-Dame M, Knutson D. Vitamin A in reproduction and development. Nutrients. 2011 Apr;3(4):385-428. doi: 10.3390/ nu3040385.
18. Clugston RD, Blaner WS. Vitamin A (retinoid) metabolism and actions: What we know and what we need to know about amphibians. Zoo Biol. 2014 Nov-Dec;33(6):527-35. doi: 10.1002/zoo.21140.
19. Catalano A, Simone RE, Cittadini A, Reynaud E, Caris-Vey-rat C, Palozza P. Comparative antioxidant effects of lycopene, apo-10'-lycopenoic acid and apo-14'-lycopenoic acid in human macrophages exposed to H2O2 and cigarette smoke extract. Food Chem Toxicol. 2013 Jan;51:71-9. doi: 10.1016/j.fct.2012.08.050.
20. D'Ambrosio DN, Clugston RD, Blaner WS. Vitamin A metabolism: an update. Nutrients. 2011 Jan;3(1):63-103. doi: 10.3390/ nu3010063.
21. del Rio ML, Bernhardt G, Rodriguez-Barbosa JI, Förster R. Development and functional specialization of CD103+dendritic cells. Immunol Rev. 2010 Mar;234(1):268-81. doi: 10.1111/j.0105-2896.2009.00874.x.
22. Edge R, McGarvey DJ, Truscott TG. The carotenoids as anti-oxidants--a review. JPhotochem Photobiol B. 1997Dec;41(3):189-200.
23. Aung HH, Vasu VT, Valacchi G, et al. Effects of dietary carot-enoids on mouse lung genomic profiles and their modulatory effects on short-term cigarette smoke exposures. Genes Nutr. 2009 Mar;4(1):23-39. doi: 10.1007/s12263-008-0108-z.
24. Gao F, Kinnula VL, Myllärniemi M, Oury TD. Extracellular superoxide dismutase in pulmonary fibrosis. Antioxid Redox Signal. 2008Feb;10(2):343-54. doi:10.1089/ars.2007.1908.
25. Fassett RG, Coombes JS. Astaxanthin in cardiovascular health and disease. Molecules. 2012 Feb 20; 17(2):2030-48. doi: 10.3390/molecules17022030.
26. Lalevee S, Anno YN, Chatagnon A, et al. Genome-wide in silico identification of new conserved and functional retinoic acid receptor response elements (direct repeats separated by 5 bp). J Biol Chem. 2011 Sep 23;286(38):33322-34. doi: 10.1074/jbc.M111.263681.
27. Gudas LJ, Wagner JA. Retinoids regulate stem cell differentiation. J Cell Physiol. 2011 Feb;226(2):322-30. doi: 10.1002/jcp.22417.
28. Haczku A. The dendritic cell niche in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res. 2012 Sep 19;13:80. doi: 10.1186/14659921-13-80.
29. Hoyos B, Acin-Perez R, Fischman DA, Manfredi G, Hammerling U. Hiding in plain sight: uncovering a new function of vitamin A in redox signaling. Biochim Biophys Acta. 2012 Jan;1821(1):241-7. doi: 10.1016/j.bbalip.2011.06.014.
30. Hill GE, Johnson JD. The vitamin A-redox hypothesis: a biochemical basis for honest signaling via carotenoid pigmentation. Am Nat. 2012Nov;180(5):E127-50. doi: 10.1086/667861.
31. Mahmoud FF, Haines D, Al-Awadhi R, et al. In vitro suppression of lymphocyte activation in patients with seasonal allergic rhinitis and pollen-related asthma by cetirizine or azelastine in combination with ginkgolide B or astaxanthin. Acta Physiol Hung. 2012 Jun;99(2):173-84. doi: 10.1556/APhysiol.99.2012.2.11.
32. Kidd P. Astaxanthin, cell membrane nutrient with diverse clinical benefits and anti-aging potential. Altern Med Rev. 2011 Dec;16(4):355-64.
33. Kim CH. Roles of retinoic acid in induction of immunity and immune tolerance. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2008 Dec;8(4):289-94.
34. Naito T, Suda T, Suzuki K, et al. Lung dendritic cells have a potent capability to induce production of immunoglobulin A. Am J Respir Cell Mol Biol. 2008 Feb;38(2): 161-7. doi:10.1165/rcmb.2007-02370C.
35. Palozza P, Catalano A, Simone R, Cittadini A. Lycopene as a guardian of redox signalling. Acta Biochim Pol. 2012;59(1):21-5.
36. Simone RE, Russo M, Catalano A, et al. Lycopene inhibits NF-kB-mediated IL-8 expression and changes redox and PPARy signalling in cigarette smoke-stimulated macrophages. PLoS One. 2011;6(5):e19652. doi: 10.1371/journal.pone.0019652.
3 7. Manicassamy S, Pulendran B. Retinoic acid-dependent regulation of immune responses by dendritic cells and macrophages. Semin Immunol. 2009Feb;21(1):22-7. doi: 10.1016/j.smim.2008.07.007.
38. Massaro D, Massaro GD. Retinoids, alveolus formation, and alveolar deficiency: clinical implications. Am J Respir Cell Mol Biol. 2003 Mar;28(3):271-4. doi:10.1165/rcmb.F263.
39. Suzuki Y, Suda T, Furuhashi K, et al. Mouse CD11bhigh lung dendritic cells have more potent capability to induce IgA than CD103+ lung dendritic cells in vitro. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012 Jun;46(6):773-80. doi: 10.1165/rcmb.2011-03290C.
40. Villablanca EJ, Wang S, de Calisto J, et al. MyD88 and retinoic acid signaling pathways interact to modulate gastrointestinal activities of dendritic cells. Gastroenterology. 2011 Jul;141(1):176-85. doi: 10.1053/j.gastro.2011.04.010.
41. Pashkow FJ, Watumull DG, Campbell CL. Astaxanthin: a novel potential treatment for oxidative stress and inflammation in cardiovascular disease. Am J Cardiol. 2008 May 22;101(10A):58D-68D. doi: 10.1016/j.amjcard.2008.02.010.
42. Acin-Perez R, Hoyos B, Gong J, et al. Regulation of intermediary metabolism by the PKCdelta signalosome in mitochondria. FASEB J. 2010 Dec;24(12):5033-42. doi: 10.1096/fj.10-166934.
43. Pridgeon C, Bugeon L, Donnelly L, et al. Regulation of IL-17 in chronic inflammation in the human lung. Clin Sci (Lond). 2011 Jun;120(12):515-24. doi: 10.1042/CS20100417.
44. Iwata M, Hirakiyama A, Eshima Y, Kagechika H, Kato C, Song SY. Retinoic acid imprints gut-homing specificity on T cells. Immunity. 2004 0ct;21(4):527-38. doi: 10.1016/j.immuni.2004.08.011.
45. Day RM, Lee YH, Park AM, Suzuki YJ. Retinoic acid inhibits airway smooth muscle cell migration. Am J Respir Cell Mol Biol. 2006 Jun;34(6):695-703. doi: 10.1165/rcmb.2005-03060C.
46. Montrone M, Martorelli D, Rosato A, Dolcetti R. Retinoids as critical modulators of immune functions: new therapeutic perspectives for old compounds. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2009 Jun;9(2):113-31.
4 7. Rhinn M, Dolle P. Retinoic acid signalling during development. Development. 2012Mar;139(5):843-58. doi: 10.1242/dev.065938.
48. Rochette-Egly C, Germain P. Dynamic and combinatorial control of gene expression by nuclear retinoic acid receptors (RARs). NuclRecept Signal. 2009May 8;7:e005. doi: 10.1621/nrs.07005.
49. Guenegou A, Leynaert B, Pin I, Le Moel G, Zureik M, Neukirch F. Serum carotenoids, vitamins A and E, and 8 year lung function decline in a general population. Thorax. 2006 Apr;61(4):320-6. doi: 10.1136/thx.2005.047373.
50. Thyagarajan B, A Meyer K, Smith LJ, et al. Serum carot-enoid concentrations predict lung function evolution in young adults: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) study. Am J Clin Nutr. 2011 Nov;94(5):1211-8. doi: 10.3945/ajcn.111.019067.
51. Sommer A, Vyas KS. A global clinical view on vitamin A and carotenoids. Am J Clin Nutr. 2012 Nov;96(5):1204S-6S. doi: 10.3945/ ajcn.112.034868.
52. Checkley W, West KP Jr, Wise RA, et al. Supplementation with vitamin A early in life and subsequent risk of asthma. Eur Respir J. 2011 Dec;38(6):1310-9. doi: 10.1183/09031936.00006911.
53. Takaichi S. Carotenoids in algae: distributions, biosyntheses and functions. Mar Drugs. 2011;9(6):1101-18. doi: 10.3390/md9061101.
54. Palozza P, Parrone N, Catalano A, Simone R. Tomato Lyco-pene and Inflammatory Cascade: Basic Interactions and Clinical Implications. CurrMed Chem. 2010;17(23):2547-63.
55. Joo YE, Karrasch T, Mühlbauer M, et al. Tomato lycopene extract prevents lipopolysaccharide-induced NF-kappaB signaling but worsens dextran sulfate sodium-induced colitis in NF-kappaBEGFP mice. PLoS One. 2009;4(2):e4562. doi: 10.1371/journal.pone.0004562.
56. Tsiligianni IG, van der Molen T. A systematic review of the role of vitamin insufficiencies and supplementation in COPD. Respir Res. 2010 Dec 6;11:171. doi: 10.1186/1465-9921-11-171.
57. Wolf G. A history of vitamin A and retinoids. FASEB J. 1996 Jul;10(9):1102-7.
58. Wu L, Ross AC. Inflammation induced by lipopolysaccha-ride does not prevent the vitamin A and retinoic acid-induced increase in retinyl ester formation in neonatal rat lungs. Br J Nutr. 2013 May 28;109(10):1739-45. doi: 10.1017/S0007114512003790.
59. Yamazaki S, Steinman RM. Dendritic cells as controllers of antigen-specific Foxp3+ regulatory T cells. J Dermatol Sci. 2009 May;54(2):69-75. doi: 10.1016/j.jdermsci.2009.02.001.
60. Zhao J, Lloyd CM, Noble A. Th17 responses in chronic allergic airway inflammation abrogate regulatory T-cell-mediated tolerance and contribute to airway remodeling. Mucosal Immunol. 2013 Mar;6(2):335-46. doi: 10.1038/mi.2012.76.
61. Ziouzenkova O, Plutzky J. Retinoid metabolism and nuclear receptor responses: New insights into coordinated regulation of the PPAR-RXR complex. FEBSLett. 2008 Jan 9;582(1):32-8. doi:10.1016/j. febslet.2007.11.081.
Получено 12.06.2018 ■
Абатуров О.е.1, Волосовець О.П.2, Борисова Т.П.1
1ДЗ «ДнПропетровська медична академiя МЫстерства охорониздоров'я Украни», м. Днпро, Укра'на 2Нацюнальний медичний унiверситет iM. О.О. Богомольця, м. Кив, Укра'на
Медикаментозне управлшня окислювально-в^новним станом оргаызму при захворюваннях оргаыв дихання (частина 5)
Резюме. В оглядi лиератури наведеш сучасш дат щодо Ключовi слова: захворювання оргашв дихання; ан-антиоксидантно1 та iмуномодулюючоi дц виамшу А при тиоксидантна система; медикаментозне управлшня; захворюваннях оргашв дихання. огляд
A.E. Abaturov1, A.P. Volosovets2, T.P. Borysova1
1State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
2Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine
Drug management of oxidation-reduction state of the body in respiratory tract diseases (part 5)
Abstract. The review of the literature presents modem data Keywords: diseases of the respiratory system; antioxidant sys-on antioxidant activity and immunomodulatory action of vita- tem; drug management; review min A in diseases of the respiratory system.
