CC BY
93
Медикаментозное лечение
БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА: СТАНДАРТЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ
PEMffllUM
Алексей ВОДОВОЗОВ, «Ремедиум»
Болезнь Паркинсона (БП) — одна из самых загадочных неврологических патологий. Несмотря на гигантский качественный рывок, сделанный медициной в XXI в., так и не удалось ни причину заболевания установить, ни научиться его излечивать. Тем не менее результаты некоторых недавних исследований внушают осторожный оптимизм.
20
БП — частный случай паркинсонизма, неврологического синдрома, для которого характерны тремор, мышечная ригидность, посту-ральная неустойчивость и брадикинезия. Он может развиваться по разным причинам, например, как следствие приема некоторых ЛС, в этом случае говорят о вторичном паркинсонизме [1]. БП — единственный первичный вариант этого синдрома с неизвестной пока что этиологией. Клиническая картина БП связана с массированной прогрессирующей деструкцией нейронов, вырабатывающих нейромедиатор дофамин. Это второе по распространенности нейродегенератив-ное заболевание после болезни Альцгей-мера [2]. Факторы риска БП: 4 пожилой возраст (заболевание обнаруживается у 1% людей в возрасте 60 лет и у 4% — в возрасте 80 лет) [3]; + семейный анамнез (в 15% случаев БП обнаруживалась также у родственников первой ступени) [3]; + употребление морепродуктов или питьевой воды, зараженной цианобакте-риями (эти микроорганизмы вырабатывают бета-метиламино^-аланин, аминокислоту, нарушающую работу нейронов, вырабатывающих дофамин) [4]; 4 химикаты, применяющиеся в сельском хозяйстве (пестициды и гербициды, содержащие хлорорганические соединения или 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП)); 4 проживание вблизи промышленных предприятий и карьеров [5].
• СТАНДАРТНАЯ МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ
БП до сих пор остается неизлечимым заболеванием, предотвращение или пре-
Ключевые слова:
болезнь Паркинсона, дофаминовая система, терапия, амантадин, ПК-Мерц
кращение патологического процесса невозможно. Поэтому все имеющиеся методы лечения направлены на смягчение эффектов нейродегенерации. Большинство разработанных к настоящему времени препаратов, применяемых при БП, действуют на дофаминовую систему с целью облегчения моторных симптомов, которые являются причиной обращения пациентов за медпомощью.
Золотым стандартом терапии таких симптомов, с момента внедрения в практику в 1960-х гг., является леводо-па — прекурсор дофамина. К сожалению, при длительном (5—10 лет) применении и у пациентов с ранним нача-
Keywords: Parkinson's disease, dopaminergic system, therapy, amantadine, PK Merz
Parkinson's disease (PD) is one of the most mysterious neurological pathologies. Despite a huge leap forward made by medical science in the XXI century, neither the cause of the disease, nor a cure was discovered. However, the results of some recent studies inspire cautious optimism.
Alexey VODOVOZOV, Remedium. MEDICATION TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE: STANDARDS AND PROSPECTS.
лом БП отмечается снижение ее эффективности и инвалидизирующие моторные осложнения. С тех пор был разработан ряд новых ЛС, которые обеспечивают умеренный контроль моторных симптомов при сниженной частоте моторных осложнений [6]. Таким образом, большинство современных руководств рекомендуют назначать эти препараты на ранних стадиях заболевания [1, 7, 22]. Тем не менее с прогрес-сированием БП до поздней стадии для достаточного контроля моторных симптомов необходимо присоединение леводопы как наиболее эффективного средства. Лечение болезни на этой стадии, как правило, включает назначение леводопы в сочетании с другими лекарствами.
Леводопа. Леводопа, или L-ДОФА, является прекурсором нейромедиатора дофамина. В отличие от последнего она проникает через гематоэнцефали-ческий барьер, что делает ее идеальным средством от недостатка дофамина при БП. Однако конвертация леводопы в дофамин происходит и в периферических тканях еще до того, как препарат достигнет места действия. Поэтому ле-водопу обычно назначают в сочетании с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (ИДДК) с целью избежать ее преждевременного метаболизма. Леводопа не рекомендована в качестве терапии первой линии на ранних стадиях БП, кроме случаев изначально тяжелых моторных проявлений и некоторых других особых случаев [1, 7]. Этот препарат в комбинации с ИДДК обычно используется в развернутых стадиях БП. К наиболее частым побочным эффектам такого лечения относятся моторные осложнения. Когда эти осложнения становятся тяжелыми и инвалидизирую-щими, для их контроля могут применяться другие препараты. Ингибиторы ДОФА-декарбоксила-зы (ИДДК). ИДДК подавляют действие
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
PEMfOUUM
М А Й 2 0 15
21
декарбоксилазы ароматических L-ами-нокислот - фермента, обеспечивающего синтез дофамина из L-ДОФА. ИДДК не проникают через гематоэнцефали-ческий барьер, поэтому метаболизм L-ДОФА ингибируется ими только в периферических тканях. ИДДК назначаются вместе с леводопой, что позволяет снизить ее дозу. Сами эти препараты не связаны с развитием каких-либо побочных эффектов.
Ингибиторы катехолортометил-трансферазы (ИКОМТ). ИКОМТ подавляют действие катехолортометил-
большому числу значимых нежелательных эффектов. Неэрголиновые соединения, разработанные позднее, более селективны и вызывают меньше побочных эффектов. АДР обеспечивают умеренный контроль моторных симптомов при небольшой частоте двигательных осложнений [6]. На ранних стадиях БП ответ на эти препараты в качестве монотерапии может быть вполне удовлетворительным. В силу этого АДР рекомендованы в качестве терапии первой линии в начале заболевания и в качестве дополнительной терапии к лево-
рисуно^1 Долевое соотношение препаратов амантадина в стоимостном и натуральном выражении
трансферазы — фермента, утилизирующего ряд нейромедиаторов, включая дофамин. ИКОМТ всегда назначаются в комбинации с леводопой/ИДДК для продления периода их полувыведения. Поскольку эти препараты эффективно устраняют моторные осложнения терапии леводопой, их рекомендуют в качестве дополнения к ней на поздних стадиях БП [1,7]. Побочные эффекты включают окрашивание мочи в темный цвет и усиление нежелательных эффектов леводопы.
Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР). АДР представляют собой относительно небольшие молекулы, которые напрямую активируют дофаминовые рецепторы, компенсируя низкий уровень этого медиатора при БП. По химической структуре они делятся на две группы: эрголиновые и неэрголиновые соединения. Эрголиновые АДР (производные спорыньи) были разработаны первыми и имеют широкий профиль рецепторного действия, приводящий к
допе в развернутых стадиях. Их побочные эффекты включают тошноту, отеки, ортостатическую гипотензию, сонливость, расстройства контроля побуждений и галлюцинации [8]. Ингибиторы моноаминоксидазы-В (ИМАО-В). ИМАО-В подавляют действие семейства ферментов моноаминок-сидаз типа В, которые отвечают за распад дофамина. Согласно большинству руководств, улучшение моторных симптомов под действием этих лекарств умеренно или ограниченно, хотя иногда их можно применять в качестве монотерапии в начале заболевания и в качестве дополнительной терапии к леводопе/ИДДК на поздних стадиях БП [1, 7, 9]. Побочными эффектами ИМАО-В могут быть головная боль, депрессия, психостимуляция, спутанность сознания и усиление нежелательных эффектов леводопы. Амантадин. Амантадин — «переквалифицировавшийся» противовирусный препарат, антагонист глутаматных
NMDA-рецепторов. Хорошо зарекомендовал себя как средство ранней терапии БП с преобладанием ригидности, гипо- и акинезии, в связи с чем включен в стандарты лечения БП [22, 23]. В настоящее время на российском рынке, по данным IMS Health, представлено всего 2 препарата с этим МНН, при этом основная доля рынка как в стоимостном, так и в натуральном выражении принадлежит препарату ПК-Мерц (рис.).
Отличительная особенность ПК-Мерц — плавная фармакокинетика. Более пологое достижение максимальной концентрации и длительное удержание плато обеспечивает меньшее проявление побочных эффектов. Кроме того, из-за этих особенностей к препарату не развивается привыкание [24]. Амантадин может использоваться в качестве монотерапии первой линии на ранних стадиях БП, если остальные препараты по какой-либо причине не показаны [1, 7]. Он также может принести пользу в качестве дополнения к лечению леводопой/ИДДК, особенно при развитии дискинезий [22]. Инфузион-ные формы ПК-Мерц также могут быть рекомендованы для купирования в условиях стационара акинетического криза, т. е. острого стойкого усиления гипокинезии и ригидности с развитием обездвиженности и нарушением бульбарных функций [23]. Холиноблокаторы. Холиноблокато-ры представляют собой небольшие молекулы, которые подавляют ацетил-холиновую импульсацию. Исторически они были первыми препаратами для лечения БП. Для адекватной оценки эффективности холиноблокаторов на любой стадии БП было проведено недостаточно исследований; на практике чаще всего их назначают лишь при наличии выраженного тремора у пациентов относительно молодого возраста [10].
• ПЕРСПЕКТИВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ
Исследования последнего десятилетия позволили определить целый ряд генов, вовлеченных в патогенез БП. После удачных доклинических исследований в 2003 г. стартовала фаза I клиниче-
НОЗОЛОГИИ.
таблица^ 1 Сравнение противопаркинсонических препаратов [9, 22]
Группа ЛС Эффективность Монотерапия Адъювантная терапия
Леводопа/ИДДК
Леводопа/Карбидопа 1 Да Да
Леводопа/Бенсеразид 1 Да Да
АДР
Прамипексол 2 Да Да
Ропинирол 2 Да Да
Ротиготин 2 Да Да
ИКОМТ
Энтакапон 3 Нет Да
Толкапон 3 Нет Да
ИМАО-В
Селегилин 3 Да Мало данных
Разагилин 3 Да Да
Неклассифицированные
Амантадин 4 Да Да
Холиноблокаторы
Тригексифенидил 4 Мало данных Мало данных
Бензотропин 4 Мало данных Мало данных
22 l:v.l PEMEOUUM
ского исследования на людях. Им вводился вектор, содержащий копию гена, отвечающего за синтез глутаматдекар-боксилазы. Следствием подобного вмешательства стало устойчивое снижение активности субталамического ядра и улучшение состояние пациентов [11]. К 2010 г. таких исследований шло уже 4, однако, несмотря на обнадеживающие результаты, полученные к 2011 г. [12], в 2012 г. компания обанкротилась и исследования были прекращены [13]. Впечатляюще выглядят результаты применения стволовых клеток. Первые результаты были опубликованы еще в 2009 г., тогда положительная динамика была отмечена у 80% пациентов через 36 нед. после введения стволовых клеток, однако до клинической практики методика так и не дошла [11]. В настоящее время наиболее перспективным считается предварительное создание дофаминпродуцирующих нейронов in vitro с последующим вживлением их в головной мозг. Впервые создать такие нервные клетки удалось итальянским ученым из Института Сан-Рафаэль в 2011 г. [14], а в 2015 г. биоинженеры Гар-
вардского университета полностью излечили обезьян от смоделированной БП, пересадив в их головной мозг выращенные in vitro нейроны, перепрограм-
мированные из фибробластов [15]. Ожидается, что методика перейдет на стадию клинических исследований в ближайшие 3 года.
таблица^ Выбор препаратов при ранней БП [16-18, 22]
Группа ЛС Первый Контроль Возможный риск побочных эффектов
выбор симптомов Моторные осложнения Другие
Леводопа Да Хороший Больше Больше
АДР Да Средний Меньше Больше
ИМАО-В Да Средний Меньше Больше
Холиноблокаторы Нет Нет данных Нет данных Нет данных
Амантадин Да Средний Меньше Больше
таблица^ Выбор препаратов при поздней или развитой БП [9, 19-22]
Дополнительная Первый Контроль Возможный риск побочных эффектов
терапия выбор симптомов Моторные осложнения Другие
АДР Да Средний Меньше Больше
ИКОМТ Да Средний Меньше Больше
ИМАО-В Да Средний Меньше Больше
Амантадин Да Средний Меньше Больше
Апоморфин Нет ± Меньше Больше
ПК-Мери
лечение неврологических заболеваний
Эффективен при:
• Паркинсонизме
• Невралгиях при опоясывающем герпесе
• Нарушении вигильности (инициативности) в посткоматозном периоде
• Экстрапирамидных расстройствах, вызванных приемом нейролептиков и других препаратов
ПК-Мерц1. (Угигтряцнонтое удргтопчренмс- ГЧ 015091/01 и В15091/02. Псквминя к применению: банкинг Паиикш^й ! ум.мгч-им ригцднооь, иргивэ, г и г а Мнини). ^кгтэапипаыцп и.'1 р-:тл::и: ми. вспыинь^пожиш Лйрсь-кпгшм ини ддопмл Пр-РГЫ^йТДр.НИ Н?ПрППГ№| При ЧГСКИ I. VIк:II..ГМ П((ЛЙЛ НлруШРШР ВЦГИЛЬНШ! (ИниЩ^ПГНЯНПГМ I Я ПЛПЧПЧЛГС! Г^рк^М' ГтШ.Кй ,'|||н
иЩ^знЮ. Гротиьвгчь^ мнч! г^рчуктвигьльиить к л-:<н>^у из юоигонвигоБ препарата; тяжело мсчйчан сердечная нвдктаткнн«ть. Спэтпб г"римгчг™ч и дшы: Нму! 1 ■ 2 [мИ В ДЕнь ПО 500 к.ч; ди:у кт^и ^ь 1 £ДКнЬ ГК< 500 №1 Прчци.'^и' кчь-
ЩЕГЬ ЬГНТ^Ш-'П ЗчЭСЛ ['О ШПГПЬ ■ МИ<|уГ>'>. ТаЬлГТЩ ШНВНВСГТ 4« ГО п.-,!!. ПСЦГ,ПСПИ-СПЫИ» ■ ГервуСПаМГГИЬУД'Ш ГорШ.С 1 Д1- IV! I -пЬ'.-р-чкгдг.'Гт-п,, 1,гги П^ЫЦИОТЙГЧУДО 1 ГГ|Ь."|;1|>: п лгн. Мидоч^ьнлп гуку-над/ртл - Ы!(1 ■ ч ПйЬ&чньш крфв-ктк^Члгточстррчтгм
сд: пялоео^ух^н^. (цн^еннче мтккмы эрвиня. тои^и, с^ить ео рту у бапыык с ччкптшиой -«пен*.
Форма нып*™; РМТвор. ДЛм 200"!/500". ТЙЙлеШи 100 Произнодш&пь; чМери Г^ОЧ г ^.КГ^ 0-603 18, Ге^мс-чда, Фр£н&о>р| ■ <1.1 Г/дмнг ■
" 1п111-л£ И'1фгрмз1^па прспэппгг - □ И1гтлчЧ1 по медицинскому приип сшк; Ьгчлаил
ООО <■ Мерц Фа ома*
153317, МКК.И, Поес^нская набг блок С "Башня чЛ набережной*. Теп: 1495> 553 В 55Б: Факс: (495) 653 3
пк-Мгрч
PEMEOUUM
НОЗОЛОГИИ.
24
• ЗАКЛЮЧЕНИЕ
После подтверждения диагноза БП лечебное вмешательство ограничено контролем симптомов. Стимуляция дофаминовых рецепторов как дофамином, так и АДР остается главным методом воздействия на моторные проявления БП. Лечение леводопой/ИДДК неизбежно, поскольку в основе заболевания лежит прогрессирующая нейродегенерация. К со-
жалению, этот вид терапии хотя и весьма эффективен в отношении двигательных симптомов, тем не менее приводит к тяжелым моторным осложнениям спустя 5—10 лет применения. Поэтому большинство руководств, включая российские, рекомендуют применение других групп препаратов на ранних стадиях БП, например амантадина, чтобы максимально отсрочить назначение леводо-пы/ИДДК [22]. В настоящее время собра-
но достаточно клинических данных, чтобы рекомендовать АДР, ИМАО-В и амантадин в качестве начальной монотерапии и на поздних стадиях болезни в качестве адъювантной терапии [23]. Холиноблокаторы используются для ограниченного контроля симптомов, однако из-за недостатка данных большинство руководств не дает четких рекомендаций по их применению.
кроме того...
Утвержден порядок контроля за ценами на ЖНВЛП
Премьер-министр Дмитрий Медведев подписал постановление правительства №434 от 6 мая 2015 г., устанавливающее порядок государственного контроля за ценами на лекарственные препараты из перечня ЖНВЛП в регионах РФ. Действие документа распространяется на организации оптовой торговли лекарственными средствами, аптечные организации, индивидуальных предпринимателей и медицинские организации, имеющие лицензии на фармацевтическую деятельность. Региональный государственный контроль производится органом исполнительной власти субъекта РФ, уполномоченным высшим исполнительным органом власти региона, и реализуется посредством организации и проведения проверок, принятия мер по пресечению выявленных нарушений и привлечению к ответственности совершивших их лиц.
Правительство рассмотрит вопрос об организации паллиативной помощи на дому
Президент РФ поручил правительству проработать вопрос о применении медицинского оборудования и медицинских изделий для оказания помощи на дому пациентам с тяжелыми заболеваниями. Об этом свидетельствует перечень поручений по итогам прямой линии с Владимиром Путиным, опубликованный на сайте главы государства. Также кабмину предстоит до 15 июля разработать поправки в законодательство, необходимые для реализации этой меры. К работе над поручением президента будут привлечены представители некоммерческих и социально ориентированных общественных организаций.
ИСТОЧНИКИ
1. Гусев Е.И. и соавт. Неврология. Национальное руководство. М.: Всероссийское общество неврологов: 1064.
2. Poewe W. The natural history of Parkinson's disease. J. Neurol. 253 (Suppl 7): VII2—6, 2006. doi:10.1007/s00415-006-7002-7.
3. Samii A, Nutt JG, Ransom BR (29 May 2004). Parkinson's disease. Lancet 363 (9423): 1783-1193. 2004. doi:10.10l6/S0140-6736(04)l6305-8.
4. Brand LE, Pablo J, Compton A, Hammerschlag N, Mash DC. Cyanobacterial Blooms and the Occurrence of the neurotoxin beta-N-methylamino-L-alanine (BMAA) in South Florida Aquatic Food Webs. Harmful Algae 9 (6): 986-98. 2009. doi:10.1016/j.hal.2010.05.002.
5. Corrigan FM, Wienburg CL, Shore RF, Daniel SE, Mann D. Organochlorine insecticides in sub-stantia nigra in Parkinson's disease. J Toxicol Environ Health A, 2005, 59 (4): 229-34.
6. Alobaidi H, Pall H. The role of dopamine replacement on the behavioural phenotype of Parkinson's disease. Behavioural Neurology 2013, 26(4): 225-235.
7. Parkinson's disease: Diagnosis and management in primary and secondary care. NICE. URL: https://www.nice.org.uk/guidance/cg035 (дата обращения 10.04.2015).
8. Pahwa R et al. Practice Parameter: treatment of Parkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006;66(7):983-95.
9. Connolly BS, Lang AE. Pharmacological treatment of Parkinson disease: a review. JAMA. 2014; 23-30;3Щ16):1670-83. doi: 10.1001/jama.2014.3654.
10. Miyasaki JM et al. Practice parameter: initiation of treatment for Parkinson's disease: an evidence-based review: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2002; 58(1): 11-7.
11. Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Goetz CG et al. Missing pieces in the Parkinson's disease puzzle. Nat Med, 2010; 16 (6): 653-61. doi:10.1038/nm.2165.
12. Lewitt PA, Rezai AR, Leehey MA et al. AAV2-GAD gene therapy for advanced Parkinson's disease: a double-blind, sham-surgery controlled, randomised trial. Lancet Neurol, 2011; 10 (4): 309-19.doi:10.1016/S1474-4422(11)70039-4.
13. Neurologix Files to Liquidate Under Chapter 7 Bankruptcy. Bloomberg. URL: http://www.bloomberg.com/news/articles/2012-03-16/neurologix-files-to-liquidate-under-chap-ter-7-bankruptcy-1 (дата обращения: 10.04.2015).
14. Caiazzo M et al. Direct generation of functional dopaminergic neurons from mouse and human fibroblasts. Nature. 476, 224-227. 2011. doi:10.1038/nature10284.
15. Hallett PJ et al. Successful Function of Autologous iPSC-Derived Dopamine Neurons following Transplantation in a Non-Human Primate Model of Parkinson's Disease. Cell Stem Cell. Volume 16, Issue 3: 269-274. DOI: 10.1016/j.stem.2015.01.018.
16. Sakakibara R et al. Bladder, Bowel, and Sexual Dysfunction in Parkinson's Disease. Park Dis. 2011; doi:10.4061/2011/924605.
17. Rao SS, Hofmann La, Shakil A. Parkinson's Disease: diagnosis and treatment. Am Fam Physician. 2006; 74: 2046-54; 2066-56.
18. Schapira AHV. Present and future drug treatment for Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005; 76: 1472-78.
19. Cutson TM, Laub KC, Schenkman M. Pharmacological and nonpharmacological interventions in the treatment of Parkinson's disease. Phys Ther. 1995; 75: 363-73.
20. Solla P, Cannas A, marrosu F, Marrosu MG. Therapeutic interventions and adjustments in the management of Parkinson disease: role of combined carbidopa/levodopa/entacapone. Neuropsyc Dis Treat. 2010; 6: 483-90.
21. Goldenberg MM. Medical management of Parkinson's disease. P&T. 2008; 33(10): 590-606.
22. Левин О.С. Стандарты лечения болезни Паркинсона. Ч. 1. Лечащий врач, 2007, 8.
23. Левин О.С. Стандарты лечения болезни Паркинсона. Ч. 2. Лечащий врач, 2007, 9.
24. Инструкция к препарату ПК-Мерц.
