CC BY
29Медикаментозная терапия в лечении эндометриоза
Профессор А.А. Попов, к.м.н. Б.А. Слободянюк, к.м.н. Т.Н. Мананникова,
А.А. Федоров, Т.З. Чантурия
к.м.н.
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»
Зндометриоз - это эстрогензависимое доброкачественное заболевание, при котором эндометриаль-ная строма и железы, часто с фиброзным компонентом, расположены за пределами матки. Существуют 3 основные формы эндометриоза: поверхностный перитонеаль-ный эндометриоз, глубокий инфильтративный эндомет-риоз, при котором глубина инвазии превышает 5 мм, и эндометриоидные кисты (эндометриомы). Эндомет-риоз - заболевание, которое негативно влияет на качество жизни женщин репродуктивного возраста за счет болевого синдрома и бесплодия, встречающегося в 50% случаев [1]. Частота встречаемости точно не установлена, в основном из-за отсутствия специфических симптомов, а также вследствие того, что только лапароскопия с гистологической верификацией является самым надежным диагностическим тестом. Популяционные исследования приводят цифру около 1,5% встречаемости и 6-15% пациентов в гинекологических стационарах [2].
Несмотря на то, что эндометриоз был описан еще в XIX в., полностью причины его появления и распространения не изучены. Также многие вопросы относительно методов лечения остаются далекими от решения. В связи с хроническим и часто рецидивирующим характером течения заболевания Комитет врачебной практики Американского общества репродуктивной медицины (АБЯМ) заключил следующее: «эндометриоз должен рассматриваться как хроническое заболевание, требующее пожизненного плана ведения, приоритетом которого является медикаментозное лечение и профилактика повторных хирургических процедур» [3].
План лечения должен быть индивидуальным в зависимости от симптомов эндометриоза, распространенности патологического процесса, желания иметь детей, возраста, опыта хирурга, побочных эффектов препаратов и хирургического лечения и т. д. Возможные методы лечения следующие:
• симптоматическое лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
• гормональное лечение (комбинированные оральные контрацептивы (КОК) в циклическом или пролонгированном режиме, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов (ГнРГ), даназол, ингибиторы ароматазы);
• хирургическое лечение, которое разделяют на консервативное (органосохраняющее), т. е. с сохранением матки и ткани яичников, и радикальное: с удалением матки и, возможно, яичников;
• комплексное лечение: сочетание медикаментозного лечения до и/или после хирургии.
Лапароскопия, бесспорно, является «золотым стандартом» в диагностике и лечении эндометриоза, позволяет коагулировать или иссекать гетеротопии и спайки, и таким образом если не предотвратить, то, как минимум, значительно отсрочить рецидив болезни. Также полное удаление очагов позволяет снизить расходы и побочные
реакции медикаментозной терапии. В то же время нередки интраоперационные осложнения, связанные с повреждением нижних отделов кишечника и мочеполового тракта, инфекционные осложнения и формирование послеоперационных спаек, иногда более выраженных, чем до операции. Преимущества и недостатки медикаментозной терапии приведены в таблице 1.
НПВП часто применяются женщинами для купирования болевого синдрома, однако клинические исследования крайне скудны. Главным сдерживающим фактором длительного использования НПВП являются побочные эффекты, такие как язва желудка и ановуляторный эффект при применении в середине менструального цикла [4, 5].
Наиболее часто в клинической практике для лечения эндометриоза используются агонисты ГнРГ, даназол и некоторые прогестины. Эти препараты и КОК имеют общее воздействие на эндометриоз. По сравнению с эуто-пическим эндометрием эндометрий в имплантатах синтезирует больше простагландинов, эстрогенов и провос-палительных цитокинов, это приводит к пролиферации и инфильтративному росту, обусловливая боль. Более того, повышенная активность ароматазы потенцирует синтез циклооксигеназы 2-го типа и выработки простагландина Е2, который усиливает синтез эстрогенов. Таким образом, любой препарат, снижающий синтез эстрогенов в яичниках, негативно влияет на этот патогенетический механизм и снижает эндометриоз-ассоциированную боль.
КОК широко применяются для лечения симптомов эндометриоза, однако, судя по данным исследований, эффект незначительный. Р. УегсЬюШгл е! а1. полагают, что действие препаратов заключается в подавлении имплантации гетеротопий, но имеется и протективный эффект против их некроза [6]. В состав большинства КОК входит эти-нилэстрадиол, значительно более активный, чем эстра-диол. В настоящее время высказываются опасения, что этинилэстрадиол может поддерживать локальную гипер-
Таблица 1. Лекарственная терапия болевого синдрома при эндометриозе
Преимущества
Отсутствие хирургических осложнений
Отсутствие риска формирования послеоперационных спаек
Воздействие на гетеротопии, невидимые при хирургической процедуре
Недостатки
Побочные эффекты препаратов
Высокий риск рецидива после отмены
Отсутствие эффекта на существующие спайки
Отсутствие эффекта на эндометриоидные кисты
Происходит подавление овуляции, что предотвращает наступление беременности
Не влияет на бесплодие
Когда эндометриоз -больной вопрос
Визанна - первая линия терапии эндометриоза1
Сопоставимая с агонистами гонадотро-пин-рилизинг гормона эффективность в купировании боли и сокращении очагов эндометриоза23
Меньшее число серьезных побочных эффектов, связанных с гипоэстрогенией45
Благоприятный профиль безопасности и переносимости, подходящий для длительного использования5
ВИЗАННА (У1БАШЕ). Лекарственная форма: Таблетки. Каждая таблетка содержит диенопест микрони-зированный 2,000 мг. Показания к применению: Лечение эндометриоза. Противопоказания: Острый тромбофлебит, венозные тромбоэмболии в настоящее время; заболевания сердца и артерий, в основе которых лежат атеросклеротические поражения сосудов (в том числе ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, инсульт и транзиторная ишемическая атака) в настоящее время или в анамнезе; сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (при отсутствии нормализации функциональных проб печени); опухоли печени (доброкачественные и злокачественные) в настоящее время или в анамнезе; выявленные или подозреваемые о] гормонозависимые злокачественные опухоли, в том числе рак молочной железы; кровотечения из влагалища неясного генеза; холестатическая желтуха беременных в анамнезе; повышенная 3 чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ; непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; детский и подростковый возраст до 9 18 лет (эффективность и безопасность применения у подростков не установлены). Применение с ^ осторожностью: Депрессия в анамнезе, внематочная беременность в анамнезе, артериальная гипертен-з зия, хроническая сердечная недостаточность, мигрень с аурой, сахарный диабет без сосудистых осложнений, гиперлипидемия, тромбофлебит глубоких вен в анамнезе, венозные тромбоэмболии в
анамнезе. Способ применения и дозы: Для приема внутрь по 1 таблетке в день, с небольшим количеством воды. Препарат Визанна назначается на 6 месяцев. Решение о дальнейшей терапии принимается врачом в зависимости от клинической картины. Побочное действие: Побочные эффекты возникают чаще в первые месяцы приема препарата Визанна, и со временем их число уменьшается. К наиболее частым побочным эффектам относятся: кровотечения из влагалища (включая мажущие выделения, метроррагии, меноррагии, нерегулярные кровотечения), головная боль, дискомфорт в молочных железах, снижение настроения и акне. При приема препарата Визанна встречались также увеличение массы тела, мигрень, нарушение сна (включая бессонницу), нервозность, потеря либидо, изменение настроения, тошнота, боли в области живота, метеоризм, ощущение распирания живота, рвота, алопеция, боли в спине, киста яичников, приливы жара, аменорея, астеническое состояние, раздражительность. Регистрационный номер: ЛП-000455. Актуальная версия инструкции от 08.02.2013. Производитель: Байер Фарма АГ, Германия. Отпускается по рецепту врача. Подробная информация содержится в инструкции по применению.
Ссылки: 1. JOGC, N32, V 7, 2010, Supplement | 2. Т. Strowitzki et al. Human Reproduction, Vol.25, No.3 pp. 633-641, 2010 I 3. M. Cosson, D. Querleu, J Donnez Fértil Steril, VOL. 77, NO. 4, APRIL 2002 | 4. T. Harada, et al., Fértil Steril 2009;91:675-81 | 5. Seitz С et al., Fertility and Sterility 92 (3): S107 ABSTR P-66 (2009); 2009.
ЗАО «БАЙЕР». 107113 Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18, стр. 2. Тел.: +7 (495) 231 1200, факс: +7 (495) 231 1202
............. ВизаннсФ
Реклама
эстрогению в гетеротопиях, таким образом «подстегивая» эндометрий. Хотя КОК не входят в протоколы лечения эндометриоза во многих странах, тем не менее, их используют долгое время при необходимости в контрацепции у таких больных. Главная проблема - прорывные кровотечения, которые могут прекратиться при отмене препарата, и через несколько дней можно возобновить лечение. Также КОК не имеют зарегистрированных показаний для лечения эндометриоза, хотя и указаны во многих национальных руководствах и стандартах лечения.
Возможно применение непероральных эстроген-прогестероновых контрацептивов, однако этот вопрос изучен недостаточно.
Даназол - это андрогенный стероидный препарат, достаточно эффективный при лечении эндометриоза. По данным исследований, более 80% пациенток отмечают исчезновение или значительное ослабление боли [7-9], но его применение ограничено частыми побочными эффектами: влиянием на липидный профиль, прибавкой массы тела, отечностью, усилением секреции сальных желез и акне, сухостью во влагалище, приливами, гирсутизмом, гепатотоксичностью и атрофией молочных желез.
Пероральные, парентеральные, внутриматочные контрацептивы или прогестины в виде имплантатов используются в течение десятилетий с различной доказательной базой. Однако для достижения терапевтического эффекта зачастую необходимо переходить на более высокие дозировки по сравнению с другими показаниями для их применения, что, конечно, увеличивает частоту побочных реакций (прибавка массы тела, андрогенные эффекты и сердечно-сосудистые осложнения) [7,10].
Отдельного внимания заслуживает препарат диеногест (Визанна, Bayer, Германия), который рекомендован в качестве монотерапии эндометриоза в Европе, Японии и др. Он представляет собой синтетический пероральный прогестин с выраженным прогестагенным и умеренным антигонадотропным эффектами, но без андрогенной, глюкокортикоидной и минералокортикоид-ной активности. Механизм действия на эндометриоид-ные гетеротопии многофакторный. Диеногест снижает секрецию гонадотропинов, что приводит к значительному снижению синтеза эстрадиола. При продолжительном применении вызывает гипоэстрогению, повышение уровня прогестерона, что приводит к децидуализации, а затем атрофии эндометриальной ткани [11]. В эксперименте на животных также показано, что диеногест вызывает апоптоз гранулезных клеток яичников [12]. В исследованиях на животных показано следующее влияние дие-ногеста: подавление пролиферации, ангиогенеза и противовоспалительный эффект диеногеста [13, 14].
Рандомизированное клиническое исследование показало, что перорально принимаемый диеногест более эффективен по сравнению с плацебо, уменьшая боль при подтвержденном эндометриозе [15]. В исследованиях, сравнивающих прием диеногеста длительностью 16 и 24 нед. вместе с агонистами ГнРГ у пациентов с эндомет-риозом, и прием агонистов ГнРГ, получены сопоставимые результаты по уменьшению боли по баллам и по классификации эндометриоза rAFS при повторной лапароскопии [16]. Другое рандомизированное исследование, сравнивающее агонисты ГнРГ и диеногест, предлагают последний как сопоставимый по эффективности, но более безопасный и лучше переносимый, что связано с меньшей гипоэ-строгенией, меньшими изменениями минеральной плотности костной ткани и маркеров костной резорбции [17].
Общеизвестно, что самые эффективные методы снижения продукции эстрогенов - это двухсторонняя ова-риоэктомия и применение агонистов ГнРГ. По понятным
причинам удаление яичников в репродуктивном возрасте выполняется крайне редко. Однако частое и длительное применение агонистов ГнРГ ограничено в связи с высокой ценой и побочными эффектами, обусловленными ги-поэстрогенией (аменорея, вазомоторные симптомы (80%), нарушение сна, приливы, урогенитальная атрофия (30%), головные боли (30%) и снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ); доказано, что применение ГнРГ увеличивает риск переломов спустя годы после приема препаратов. В 48-недельном рандомизированном исследовании показано, что при лечении агонистами ГнРГ в длительном режиме в сочетании с другими препаратами (add-back-терапия) качество жизни и эффективность сопоставимы с таковыми при применении КОК в непрерывном режиме [18].
Для выяснения оптимального длительного режима add-back-терапии проведено одно большое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Пациентки с эндометриоз-ассоциированной болью распределены на 4 группы:
1. Агонисты ГнРГ в дозе 3,75 мг в/м каждые 4 нед.
2. Агонисты ГнРГ и прогестин (норэтиндрона ацетат 5 мг 1 р./сут).
3. Агонисты ГнРГ и малые дозы конъюгированного эстрогена 0,625 мг и прогестин (норэтиндрона ацетат 5 мг 1 р./сут).
4. Агонисты ГнРГ и конъюгированный эстроген в высокой дозе (1,25 мг 1 р./сут) и прогестин (норэтиндрона ацетат 5 мг 1 р./сут).
Всем пациенткам назначался кальций 1000 мг/сут на весь срок лечения [19]. В результате данного исследования выяснилось, что женщины без add-back-терапии или с прогестином с добавлением 0,625 мг эстрогена или без него имели одинаковые показатели снижения тазовой боли. Добавление низких доз эстрогенов было более эффективно, чем высоких (1,25 мг). В группе с высокой дозой эстрогенов пациентки чаще прекращали лечение из-за боли, вероятно, в связи с тем, что это достаточная доза для поддержания роста и функционирования гетеротопий, что подтверждается и другими исследованиями [20]. МПКТ значимо снижается только в группе без add-back-терапии, в остальных группах различий в минеральной плотности костной ткани до и после лечения выявлено не было. Вазомоторные симптомы были значительно снижены во всех группах с add-back-терапией. При отслеживании этих пациентов через 12 и 24 мес. после окончания лечения во всех группах симптомы были менее выраженные, чем через 8 мес. после начала активной терапии [21]. В случае, когда невозможно проводить add-back-терапию стероидными препаратами, разработаны схемы снижения доз агонистов ГнРГ или увеличения интервала приема.
Следует отметить, что на момент написания статьи препарат диеногест еще не зарегистрирован в США, что связано с правилами регистрации в стране. Первой линией терапии являются агонисты ГнРГ и прогестины (уровень доказательности 1А). При непереносимости побочных эффектов применения высоких доз некоторых прогестинов предполагается использовать агонисты ГнРГ и низкие дозы эстрогенов и прогестина (уровень доказательности 11А).
Конечно, оптимальный режим add-back-терапии еще предстоит выяснить, более того, нет сравнительных исследований препарата диеногест с агонистами ГнРГ в сочетании с поддерживающей терапией. Однако, возможно, в будущем в схемах лечения эндометриоза будет сочетание диеногеста и агонистов ГнРГ или их последовательное применение. В пользу этого говорит одно нерандомизированное исследование из Японии, сравниваю-
щее применение диеногеста в дозе 2 мг/сут 12 мес. с последовательным лечением агонистами ГнРГ 4-6 мес., после чего назначался диеногест 1 мг/сут [22]. Были получены обнадеживающие результаты; авторы заключают что длительное применение диеногеста у женщин после лечения агонистами ГнРГ является обоснованным.
Необходимо признать, что в выборе терапии немаловажным фактором является стоимость, т. к. все расходы фактически ложатся на плечи женщины. Любая длительная схема, включающая в себя агонисты ГнРГ, очень затратна и должна быть обоснована с позиции эффективности и безопасности. В этом плане выгодно отличается диеногест, побочные эффекты которого предсказуемы. Однако выраженный клинический эффект не позволяет пациенткам отказываться от лечения в подавляющем большинстве случаев. Тем не менее необходимы более масштабные исследования, направленные на оценку экономической целесообразности применения диеногеста.
Применение ингибиторов ароматазы - это новый многообещающий метод лечения эндометриоза. Эти препараты снижают локальный синтез эстрогенов в эн-дометриоидных гетеротопиях, к тому же ингибируют образование эстрогенов в яичниках, головном мозге и жировой ткани [23]. В эндометриоидных очагах проста-гландин E2 стимулирует гиперпродукцию ароматазы, что приводит к локальному синтезу эстрогенов из анд-рогенов. Эстрогены в свою очередь увеличивают синтез простагландина E2, обеспечивая положительную обратную связь. В нескольких описательных работах и одном рандомизированном исследовании ингибиторы ароматазы использовались для лечения тяжелых форм эндометриоза [24-31]. При систематическом обзоре этих исследований выяснилось, что ингибиторы ароматазы статистически значимо более выраженно снижают боль в сравнении с агонистами ГнРГ [32]. Важно знать, что ингибиторы ароматазы вызывают значительную потерю костной плотности при длительном применении и не могут назначаться в виде монотерапии у пременопау-зальных женщин, т. к. вызывают мультифолликулярные изменения в яичниках за счет стимуляции ФСГ. В этом случае целесообразно сочетание с агонистами ГнРГ или эстроген-прогестиновыми контрацептивами [28].
Еще одним перспективным направлением в лечении эндометриоза является попытка минимизировать воспалительный компонент в гетеротопиях. Важная роль в генезе симптомов эндометриоза отводится провоспа-лительным цитокинам и активации оксидативного стресса, при этом происходит активация внутриядерного воспалительного медиатора NF-B (ядерный фактор каппа-энхансер легких цепей активированных B-кле-ток), который может поддерживать воспалительный ответ и стимулировать ангиогенез. Однако систематические обзоры не доказали целесообразность применения антагонистов TNF-a [33] или пентоксифиллина [34] для лечения симптомного эндометриоза.
В качестве заключения хочется отметить общую мысль, проходящую через многие обзорные статьи. В частности, в статье P. Vercellini из Миланского университета с символическим названием «В ожидании Годо» [35] авторы достаточно скептически и пессимистично относятся к современным фармакологическим методам лечения эндометриоза. Делается вывод о том, что многие женщины за свою жизнь, несмотря на применение современных и дорогостоящих препаратов, не избегут повторных операций, таким образом, «должны ли мы все еще ждать Годо»?
Литература
1. Holoch K.J., Lessey B.A. Endometriosis and infertility// Clin. Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 53(2). P. 429-438.
2. Ballard K.D., Seaman H.E., de Vries C.S., Wright J.T. Can symptomatology help in the diagnosis of endometriosis? findings from a national case-control study-part 1. // BJOG. 2008. Vol. 115. P. 1382-1391.
3. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Treatment of pelvic pain associated with endometriosis // Fertil. Steril. 2008. Vol. 90. S. 260.
4. Kennedy S., Bergqvist A., Chapron C. et al. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis // Hum. Reprod. 2005. Vol. 20(10). P. 2698-2704.
5. Allen C., Hopewell S., Prentice A, Gregory D. Nonsteroidal antiinflammatory drugs for pain in women with endometriosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 2:CD004753.
6. Vercellini P., Eskenazi B., Consonni D. et al. Oral contraceptives and risk of endometriosis: A systematic review and meta-analysis // Hum. Reprod. Update. 2011. Vol. 17(2). P.159-170.
7. Telimaa S., Puolakka J., Rnnberg L., Kauppila A. Placebo-controlled comparison of danazol and high-dose medroxyprogesterone acetate in the treatment of endometriosis // Gynecol. Endocrinol. 1987. Vol. 1(1). P. 13-23.
8. Barbieri R. L., Evans S., Kistner R. W. Danazol in the treatment of endometriosis: analysis of 100 cases with a 4-year follow-up // Fertil. Steril. 1982. Vol. 37. P. 737.
9. Selak V., Farquhar C., Prentice A, Singla A. Danazol for pelvic pain associated with endometrio-sis // Cochrane Database Syst. Rev. 2007. :CD000068.
10. Muneyyirci-Delale O., Karacan M. Effect of norethindrone acetate in the treatment of symptomatic endometriosis // Int. J. Fertil. Womens Med. 1998. Vol. 43(1). P. 24-27.
11. Sasagawa S., Shimizu Y., Kami H. et al. Dienogest is a selective progesterone receptor agonist in transactivation analysis with potent oral endometrial activity due to its efficient pharmacokinetic profile // Steroids. 2008. Vol. 73(2). P. 222-231.
12. Sasagawa S., Shimizu Y., Nagaoka T. et al. Dienogest, a selective progestin, reduces plasma estradiol level through induction of apoptosis of granulosa cells in the ovarian dominant follicle without follicle-stimulating hormone suppression in monkeys // J. Endocrinol. Invest. 2008. Vol. 31(7). P. 636-641.
13. Mueck A.O. What makes dienogest a unique progestogen for the treatment of endometriosis? // Gynaecol. Forum. 2010. Vol. 15(2). P. 18-23.
14. Katayama H., Katayama T., Uematsu K. et al. Effect of dienogest administration on angiogene-sis and hemodynamics in a rat endometrial autograft model // Hum. Reprod. 2010. Vol. 25(11). P. 2851-2858.
15. Strowitzki T., FFaustmann T., Gerlinger C., Seitz C. Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12 week, randomized, doubleblind, placebocontrolled study // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010. Vol. 151. P. 193-198.
16. McCormack P.L. Dienogest: a review of its use in the treatment of endometriosis// Drugs. 2010. Vol. 70. P. 2073-2088.
17. Strowitzki T., Marr J., Gerlinger C. et al. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24week, randomized, multicentre, openlabel trial // Hum. Reprod. 2010. Vol. 25. P. 633-641.
18. Guzick D.S., Huang L.S., Broadman B.A. et al. Randomized trial of leuprolide versus continuous oral contraceptives in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain // Fertil. Steril. 2011. Vol. 95. P.1568.
19. Hornstein M.D., Surrey E.S., Weisberg G.W., Casino L.A Leuprolide acetate depot and hormonal add-back in endometriosis: a 12-month study. Lupron Add-Back Study Group // Obstet. Gyne-col. 1998. Vol. 91. P. 16.
20. Hurst B.S., Gardner S.C., Tucker K.E. et al. Delayed oral estradiol combined with leuprolide increases endometriosis-related pain // JSLS. 2000. Vol. 4. P. 97.
21. Surrey E.S., Hornstein M.D. Prolonged GnRH agonist and add-back therapy for symptomatic endometriosis: long-term follow-up//Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 99. P. 709.
22. Kitawaki J., Kusuki I., Yamanaka K., Suganuma I. Maintenance therapy with dienogest following gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for endometriosis-associated pelvic pain // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. April 5, 2011.
23. Attar E, Bulun S.E. Aromatase inhibitors: the next generation of therapeutics for endometriosis? // Fertil. Steril. 2006. Vol. 85. P. 1307.
24. Razzi S., Fava A., SartiniA. et al. Treatment of severe recurrent endometriosis with an aromata-se inhibitor in a young ovariectomised woman // BJOG. 2004. Vol. 111. P. 182.
25. Takayama K., Zeitoun K., Gunby R.T. et al. Treatment of severe postmenopausal endometriosis with an aromatase inhibitor // Fertil. Steril. 1998. Vol. 69. P. 709.
26. Ailawadi R.K., Jobanputra S., Kataria M. et al. Treatment of endometriosis and chronic pelvic pain with letrozole and norethindrone acetate: a pilot study // Fertil. Steril. 2004. Vol. 81. P. 290.
27. Shippen E.R., West W.J. Jr. Successful treatment of severe endometriosis in two premenopau-sal women with an aromatase inhibitor// Fertil. Steril. 2004. Vol. 81. P. 1395.
28. Amsterdam L.L., Gentry W., Jobanputra S. et al. Anastrazole and oral contraceptives: a novel treatment for Endometriosis // Fertil. Steril. 2005. Vol. 84. P. 300.
29. Hefler LA, Grimm C., van Trotsenburg M., Nagele F. Role of the vaginally administered aroma-tase inhibitor anastrozole in women with rectovaginal endometriosis: a pilot study // Fertil. Steril. 2005. Vol. 84. P. 1033.
30. Fatemi H.M., A-Turki H.A., Papanikolaou E.G. et al. Successful treatment of an aggressive recurrent post-menopausal endometriosis with an aromatase inhibitor // Reprod. Biomed. Online. 2005. Vol. 11. P. 455.
31. Soysal S., Soysal M.E, Ozer S. et al. The effects of post-surgical administration of goserelin plus anastrozole compared to goserelin alone in patients with severe endometriosis: a prospective randomized trial // Hum. Reprod. 2004. Vol. 19. P. 160.
32. Nawathe A, Patwardhan S., Yates D. et al. Systematic revew of the effects of aromatase inhibitors on pain assocated with endometriosis // BJOG. 2008. Vol. 115. P. 818.
33. Lu D., Song H., Shi G. Anti-TNF- treatment for pelvic pain associated with endometriosis// Cochrane Database Syst. Rev. 2013;3:CD008088.
34. Lu D., Song H., Li Y. et al. Pentoxifylline for endometriosis//Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 1:CD007677.
35. Vercellini P., Giorgio Crosignani P., Somigliana E. et al. Waiting for Godot: a commonsense approach to the medical treatment of endometriosis // Human Reprod. (Oxford, England) 2011. Vol. 26(1). P. 3-13.
№ 14, 2014
РМЖ
1013
