CC BY
1Литература
1. ОсипенкоМ.Ф., Бикбулатова ЕА Побочные явления антибиоти-котерапии со стороны желудочно-кишечного тракта и их коррекция. Период. издание для врачей «Центр фармацевтической информации». 2011; 4 (13): 1—6.
2. Фоминых ЮА, Пахомова ИГ. Антибиотик-ассоциированная диарея в медицинской практике: актуальность проблемы, пути решения. РМЖ. Гастроэнтерология. 2012; 5:3-6.
3. Плотникова Е.Ю., Захарова ЮВ. Роль пробиотиков в профилактике и лечении антибиотик-ассоциированной диареи. Доказательная гастроэнтерология. 2013; 4 (2): 51-7.
4. Brito GA, Carneiro-Filho B, Oria RB et al. Clostridium difficile toxin A induces intestinal epithelial cell apoptosis and damage: role of Gln and Ala-Gln in toxin A effects. Dig Dis Sci 2005; 50 (7): 1271-8.
5. Парфенов АИ., Ручкина ИН, Осипов ГА Антибиотикоассоцииро-ванная диарея и псевдомембранозный колит. Cons.Med. 2002; 2:24-6.
6. BartlettJG, Gerding DN. Clinical recognition and diagnosis of Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2008; 46: S12-8.
7. Осипенко М.Ф., Бикбулатова Е.А. Антибиотикоассоциированная диарея - подходы к диагностике и лечению. Фарматека. 2007; 13: 89-93.
8. Aslam S, HamillRJ,MusherDM. Treatment of Clostridium difficile- associated disease: old therapies and new strategies. Lancet Infect Dis 2005; 5 (9): 549-57.
9. Bouza E, Munoz P, Monso R. Clinical manifestations, treatment and control of infections caused by Clostridium difficile. Clin Microbiol Infect
2005; 11 (4): 57-64.
10. Bricker E. Antibiotic treatment for Clostridium difficile-associated diarrhea in adults. Cochrane Database Syst Rev 2005; 25:13-8.
11. Nguyen DL, Bechtold ML, Jamal MM. National trends and inpatient outcomes of inflammatory bowel disease patients with concomitant chronic liver disease. Scand J Gastroenterol 2014; 4:1-5.
12. Food and Drug Administration, HHS. Establishing a list of qualifying pathogens under the Food and Drug Administration Safety and Innovation Act. Final rule. FedRegist 2014; 79 (108): 32464-81.
13. Kelly CP, LaMontJ. Clostridium difficile - more difficult than ever. N Engl J Med 2008; 359:1932-40.
14. Hung YP, Lee JC, Lin HJ et al. Clinical impact of Clostridium difficile colonization. J Microbiol Immunol Infect 2014; pii: S1684-1182(14)00076-0.
15. LynenJansen P, Stallmach A LohseAW, Lerch MM. Development of Gastrointestinal Infectious Diseases between 2000 and 2012. Z Gastroenterol 2014;52 (6):549-57.
16. Loo VG, Poirier L, Miller MA A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality. NEJM2006; 354:2200.
17.Abou Chakra CN, Pepin J, Sirard S, Valiquette L. Risk Factors for Recurrence, Complications and Mortality in Clostridium difficile Infection: A Sy-stematicReview. PLoS One. 2014; 9 (6): e98400.
18. Cohen S, Gerding D, Johnson S. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 Update by the Societyfor Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Infect ControlHosp Epidemiol 2010; 31:431-55.
19.Ливзан МА, Костенко М.Б. Место пробиотической терапии в лечении и профилактике антибиотик-ассоциированной диареи. Лечащий врач: медицинский научно-практический журнал. 2010;
10: 83-4.
20. PiekarskaM, WandalowiczAD,MiigocH. Clostridium difficile infecion-diagnostics, prevention and treatment. PolMerkur Lekarski 2014; 36 (214): 278-82.
21. Hashash JG, Binion DG. Managing Clostridium difficile in Inflammatory Bowel Disease (IBD). Curr Gastroenterol Rep 2014; 16 (7): 393.
22. Осипенко М.Ф., Скалинская МИ., Размерица АА. Пробиотики и воспалительные заболевания кишечника. 2013; 2:28-31.
Медикаментозная терапия неосложненной
и и
симптоматической дивертикулярной болезни толстой кишки
С.В.Левченко, Л.Б.Лазебник
ФПДО ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России
Главной из проблем ведения больных пожилого и старческого возраста является необходимость лечения 2-3 и более одновременно протекающих у одного больного заболеваний [1]. Чаще всего врачам общей практики приходится сталкиваться с сердечнососудистыми заболеваниями и дивертикулярной болезнью толстой кишки. Частота обнаружения дивертикулов и их количество увеличиваются с возрастом: они выявляются примерно у 10% лиц до 40 лет и у 66% в возрасте 80 лет с приблизительно одинаковой частотой среди мужчин и женщин.
Актуальность проблемы заключается в том, что частота развития осложнений дивертикулярной болезни толстой кишки также увеличивается с возрастом: 238 на 100 тыс. пациентов в возрасте 65-69 лет; 631 на 100 тыс. пациентов старше 85 лет [2, 3]. А неосложнен-ная симптоматическая дивертикулярная болезнь, которая протекает с выраженным болевым синдромом, метеоризмом и/или нарушением стула, приблизительно у 1/3 больных пожилого и старческого возраста приводит к снижению качества жизни и, помимо диетических рекомендаций, требует назначения различных фармакологических препаратов.
Принципы ведения больных
Согласно многочисленным дефинициям дивертикулярная болезнь толстой кишки - это различные клинические симптомы и синдромы, ассоциированные с наличием у больного дивертикулов [4, 5]. При обнаружении у больного дивертикулов, кроме рекомендаций по увеличению в суточном рационе количества жидко-
сти, овощей и фруктов, для профилактики прогресси-рования дивертикулярной болезни и предотвращения осложнений дополнительно рекомендуется назначать пшеничные отруби (с постепенным увеличением дозы от 1-2 до 6-8 столовых ложек в зависимости от степени нарушения функции кишечника), морскую капусту, льняное семя, метилцеллюлозу, псиллиум (мукофальк, фиберлак, фитоклин) [6, 7].
Одним из важных свойств пищевых волокон является их способность ферментироваться кишечными микробами с образованием короткоцепочечных жирных кислот - основного энергетического субстрата для колоноцитов. Начинать введение отрубей в рацион нужно постепенно, в течение 1-1,5 мес, во избежание вздутия живота, абдоминальных болей и дискомфорта.
Поскольку у больных с неосложненной симптоматической дивертикулярной болезнью толстой кишки часто выявляется (даже при отсутствии эндоскопических признаков) микроскопическое воспаление слизистой оболочки толстой кишки, ассоциированное с дивертикулами [8, 9], им можно рекомендовать препараты масляной кислоты, обладающей противовоспалительным и антиатрофическим действием с восстановлением барьерных функций слизистой оболочки кишки [10]. Масляная кислота при употреблении внутрь быстро разлагается и всасывается. Проблема доставки неизмененного действующего препарата в заинтересованную область (толстую кишку, особенно в ее дистальные отделы) решена с помощью полимерной мультиматрикс-ной системы в препарате Закофальк с рН-зависимым высвобождением микрогранул.
На сегодняшний день на нашем рынке это единственная биологически активная добавка, позволяющая осуществлять таргетированную доставку масляной кислоты в толстую кишку. В состав Закофалька, помимо масляной кислоты, входит инулин - растительный полисахарид, который увеличивает всасывание кальция и магния, способствует нормализации липид-ного и углеводного обмена, снижает концентрацию холестерина и глюкозы в крови. Инулин положительно влияет на кишечную флору, являясь пребиотиком и стимулируя рост бифидобактерий. Закофальк применяется у взрослых от 1-2 до 3-4 таблеток в день за 20-30 мин до еды, не разжевывая. Длительность приема препарата не менее 30 дней.
Терапия болевого синдрома
Наиболее частыми жалобами у больных с неослож-ненной симптоматической дивертикулярной болезнью толстой кишки являются различной степени выраженности болевой абдоминальный синдром и нарушения стула. Боли в животе могут носить различный характер: подобный синдрому раздраженного кишечника (боли преимущественно в левой подвздошной области, усиление болевого синдрома перед позывом на дефекацию, облегчение после опорожнения кишечника, отсутствие болевого синдрома ночью) или ише-мический (возникновение болей через 1-2 ч после приема пищи, отсутствие четкой связи с опорожнением кишки, возможно возникновение болевого синдрома в ночные часы) [11].
М-холиноблокаторы (атропин, платифиллин, мета-цин) или неселективные миоспазмолитики (ингибиторы фосфодиэстеразы: дротаверин, папаверин, альве-рин) используют для достижения быстрого терапевтического эффекта при интенсивном болевом синдроме коротким курсом. Для более длительного приема (до 10-14 дней) рекомендуется прием неселективных мио-спазмолитиков, эффект которых обусловлен ингибиро-ванием фосфодиэстеразы, накоплением в клетке циклического 3,5-аденозинмонофосфата и понижением уровня Са (папаверина гидрохлорид, дротаверин, альверин). При необходимости длительного (более 2 нед) приема с целью купирования болевого синдрома используют селективные миотропные спазмолитики (мебеверин, пи-наверия бромид), не обладающие системными антихо-линергическими эффектами, не оказывающими влияние на сердечно-сосудистую систему и двигательную функцию кишки, в стандартных дозировках.
Очень эффективным у пожилых больных с диверти-кулярной болезнью может быть тримебутин. Действуя на энкефалинергическую систему кишечника, триме-бутин является регулятором кишечной перистальтики. Известно, что эндогенные опиоидные пептиды и серо-тонин играют двоякую роль в сократительной активности миоцитов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При стимуляции т- и б-опиоидных рецепторов, а также 5-НТ4-рецепторов (серотониновых) миоцитов происходит усиление, а при стимуляции к-опиоидных и 5НТ3-серотониновых рецепторов - замедление моторики пищеварительного тракта. Обладая сродством к рецепторам возбуждения и подавления, тримебутин оказывает стимулирующее действие при гипокинетических состояниях гладкой мускулатуры кишечника и спазмолитическое - при гиперкинетических. Препарат назначают внутрь по 100-200 мг 3 раза в день. При необходимости длительность приема тримебутина может составлять до 12 нед.
Прием спазмолитиков, даже длительный, может быть неэффективным у ряда больных без нормализации стула. У большинства (около 35-40%) больных с симптоматической дивертикулярной болезнью толстой кишки нарушение стула проявляется в виде запора. Еще около 15-20% больных жалуются на чувство не-
полного опорожнения кишки и вздутие живота. Приблизительно у 7-10% больных наблюдается чередование запора и поноса. При выборе слабительных средств нужно четко определить предполагаемые сроки лечения, поскольку у пожилых больных с диверти-кулярной болезнью и запорами прием стимулирующих (раздражающих), осмотических и размягчающих средств возможен лишь эпизодически, и эти группы препаратов не могут быть рекомендованы в качестве основной терапии для длительного приема.
В лечении пожилых больных необходимо учитывать принцип многоцелевой монотерапии, когда используется одно лекарство с несколькими точками приложения [1], что особенно важно при долгосрочном приеме препарата. Примерами таких препаратов могут служить псиллиум и лактулоза. Препарат псиллиум представляет собой водорастворимое, неперевариваемое пищевое волокно из оболочки высушенных семян подорожника овального (Plantago ovata), поэтому может быть включен в схему лечения больных дивертикуляр-ной болезнью уже на этапе диетических рекомендаций. Гидрофильные волокна удерживают жидкость в просвете кишки, увеличивая объем и размягчая консистенцию стула. Кроме того, псиллиум обладает прямым стимулирующим действием на моторику кишечника через воздействие на мускариновые и 5-НТ4-рецепторы (про-кинетическое действие), что вносит дополнительный вклад в слабительное действие псиллиума. Несмотря на то что формально псиллиум относится к группе слабительных, его можно успешно использовать при неустойчивом стуле или диарее, принимая в виде сухого порошка. Абсорбция жидкости в просвете кишки приводит к формированию гелеобразной субстанции, а торможение моторной активности при диарее частично реализуется и через блокаду Са2+-каналов, и активацию NO-циклической гуанозинмонофосфатазы.
Таким образом, псиллиум оказывает нормокинети-ческое действие [12]. Клетчатка, входящая в состав псиллиума, замедляет усвоение углеводов и жиров, что приводит к снижению секреции инсулина и вследствие этого не происходит набора лишней массы тела, а также на сегодняшний день псиллиум обладает доказанным гиполипидемическим действием, что делает этот препарат приоритетным в лечении пожилых больных с запорами и гиперлипидемией [13, 14].
Лактулоза характеризуется низкой абсорбцией; не всасываясь, доходит до толстого кишечника, где расщепляется кишечной флорой на низкомолекулярные органические кислоты, которые приводят к снижению рН и за счет повышения осмотического давления - к увеличению объема кишечного содержимого, смягчению консистенции стула. Указанные эффекты стимулируют перистальтику кишечника, при этом лактулоза оказывает и пребиотическое действие посредством увеличения количества ацидофильных бактерий (лак-тобактерий) и ингибирования роста сальмонелл в кишечнике. Применяется в дозе 15-45 мл в день. Необходимо помнить, что из-за механизма действия лактуло-зы, заключающегося в снижении рН в толстой кишке, лекарственные средства, высвобождение которых зависит от рН кишки (такие, как препараты 5-аминосалици-ловой кислоты, могут быть инактивированы.
Формирование болевого абдоминального синдрома у больных неосложненной симптоматической дивертикулярной болезнью толстой кишки некоторые исследователи связывают с наличием у них дисбиоза [15, 16].
Подходить к назначению кишечных антисептиков необходимо индивидуально, показанием к этому являются наличие стойкого болевого синдрома и клинические признаки дисбиоза (диарея, диспепсия, запоры, метеоризм, тошнота, отрыжка, рвота, аллергические кожные реакции). В случае симптоматической не-осложненной дивертикулярной болезни предпочте-
22 | CONSILIUM МЕО1СиМ | 2014 | ТОМ 16 | № 8 | www.con-med.ru |
ние нужно отдавать противомикробным средствам с широким спектром действия, не всасывающимся из ЖКТ и не имеющим системных побочных эффектов, таким как рифаксимин или нифуроксазид. Рифакси-мин относится к антибиотикам широкого спектра с бактерицидным действием, являясь полусинтетическим производным рифамицина. Препарат ингибиру-ет ДНК-зависимую РНК-полимеразу бактериальных клеток, подавляет образование бактериями аммиака и других токсических соединений. Рифаксимин практически не всасывается при приеме внутрь (99,5% рифак-симина, поступившего внутрь, находится в просвете кишки, где достигаются высокие концентрации препарата). Выводится с фекалиями в неизмененном виде, в моче обнаруживается не более 0,5% принятой дозы, что может вызвать окрашивание мочи в красноватый цвет. Взрослым рекомендуется прием внутрь по 600 мг каждые 8 ч или 1200 мг каждые 8-12 ч. Продолжительность лечения не должна превышать 7 дней. Нифуроксазид практически не абсорбируется из ЖКТ, 99% принятой дозы остается в кишечнике и оказывает там свое антимикробное действие. Нифуроксазид выводится кишечником, 20% - в неизмененном виде. Взрослым рекомендуют прием по 4 капсулы в сутки (800 мг), разделенных на 2-4 приема. Длительность лечения не должна превышать 7-10 дней.
Коррекция нарушений микробиоценоза
По современным представлениям о коррекции нарушений микробиоценоза кишечника после проведения селективной деконтаминации антибиотиками или кишечными антисептиками предполагаются следующие этапы: «стимуляция» штаммов нормальной микрофлоры (назначение пребиотиков) и заместительная терапия (пробиотики) [17, 18]. Пробиотики - препараты или продукты питания, содержащие живые штаммы нормальной кишечной микрофлоры. Препараты, содержащие лакто- и бифидобактерии Lactobacillus bulga-ricus, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium spp., Streptococcus thermophilus, нормализуют состав микробиоты кишечника, способствуют угнетению роста патогенных и условно-патогенных видов микроорганизмов и увеличению колонизационной резистентности, оказывают иммуностимулирующее действие за счет повышения выработки иммуноглобулина А и активации фагоцитарной функции лейкоцитов. Лактобактерии разлагают углеводы с образованием молочной кислоты. Создаваемая ими кислая среда способствует росту би-фидобактерий, составляющих 85-95% кишечной микрофлоры человеческого организма. Культуры L. bulgari-cus и S. thermophilus проявляют симбиоз, компенсируя метаболизм друг друга и стимулируя взаимный рост, активизируют пристеночное пищеварение, участвуют в ферментативном расщеплении белков, жиров, углеводов, в процессах метаболизма желчных кислот и холестерина (проявляют гипохолестеринемическое действие). Сорбированные бифидобактерии активизируют восстановительные процессы в слизистых оболочках, пристеночное пищеварение, синтез витаминов и аминокислот, усиливают иммунную защиту организма. Курс лечения определяется характером и тяжестью заболевания и составляет в среднем 15-21 день. При необходимости курсы лечения можно повторить 2-3 раза, каждый курс проводится через 1 мес после окончания предыдущего курса лечения. Пробиотиче-ские дрожжи Saccharomyces boulardii обладают естественной устойчивостью ко всем антибиотикам, поэтому их можно принимать со дня начала приема антибиотика и до окончания курса лечения.
У больных с упорным болевым абдоминальным синдромом при неэффективности изложенной терапии в течение 4 нед могут быть применены препараты 5-ами-носалициловой кислоты, в частности месалазин. Его
противовоспалительный эффект объясняют как инги-бированием липооксигеназного пути метаболизма ара-хидоновой кислоты, с последующим торможением синтеза и освобождения провоспалительных простаглан-динов и лейкотриенов, так и восстановлением барьерной функции кишечника за счет активации g-рецепто-ров, активированных пролифератором пероксисомы, играющих ключевую роль в поддержании целостности слизистой оболочки кишечника. В дополнение к этому месалазин обладает антимикробными свойствами в отношении различных бактериальных штаммов (он инги-бирует бактериальный рост, подавляя активность генов, ответственных за метаболизм, рост и ответ кишечных бактерий). Три исследования, в которых эффективность месалазина сравнивалась с плацебо, препаратами лакто-бактерий, с рифаксимином, были проведены среди пациентов с симптоматической дивертикулярной болезнью. Терапия месалазином приводит к лучшим результатам лечения (снижение числа рецидивов в следующие 24 мес наблюдения), чем терапия в контрольных группах [19-21]. Начальная доза месалазина 1,6 г в течение 4-8 нед с последующей постепенной отменой препарата.
Таким образом, лечение больных с неосложненной дивертикулярной болезнью толстой кишки требует индивидуального подхода с поэтапным назначением различных групп фармакологических препаратов.
Литература
1. Практическая гериатрия (избранные клинические и организационные аспекты). Под ред. проф. ЛБЛазебника. М.: Боргес, 2002.
2.DelvauxM. Diverticular disease of the colon in Europe: epidemiology, impact on citizen health and prevention. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18 (Suppl. 3): 71-4.
3. Lazebnik L, Baryshnikov E, ParfenovA et al. First results of epidemiological study MUZe (prevalence of colon diverticulosis, colorectalpolips and colorectal cancer among adult population of Moscow with chronic constipation and alarm symptoms). ScandinavJ Gastroent 2010; 45 (Suppl. 247): 86.
4. Kang JY, Firwana B, Green AE et al. Uncomplicated diverticular disease is not a common cause of colonic symptoms. Aliment Pham Ther 2011; 33 (4): 487-94.
5. Petruzziello L, Iacopini F et al. Review article: uncomplicated diverticular disease of the colon Aliment Pharmacol Ther 2006; 23:1379-91.
6. Commane DM, Arasaradnam RP, Mills S et al. Diet, ageing and genetic factors in the pathogenesis of diverticular disease. World J Gastroenterol 2009; 15 (20): 2479-88.
7. Парфенов АИ. Энтерология. М.: МИА, 2009.
8.Левченко СВ., Гудкова РБ, Потапова ВБ. и др. Роль иммунной системы в развитии структурных изменений слизистой оболочки толстой кишки при дивертикулезе. Терапевт. арх. 2011; 2:29-33.
9. Потапова ВБ., Левченко СВ., Гудкова РБ. и др. Особенности регенерации эпителия толстой кишки при дивертикулезе. Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2011; 152 (12): 708-11.
10.Головенко О.В., Халиф ИЛ, Головенко А.О. Роль масляной кислоты и инулина в лечении органических и функциональных заболеваний кишечника. Пособие для врачей. М, 2012.
11.Левченко СВ., Лазебник ЛБ, Потапова ВБ., Рогозина ВА. Клинико-мор-фологические варианты дивертикулярной болезни толстой кишки. Эксперим. и клин, гастроэнтерология. 2013; 3:24-31.
12. MehmoodMH, AzizN, GhayurMN, GilaniAH. Pharmacological basis for the medicinal use of psyllium husk (Ispaghula) in constipation and diarrhea. Dig Dis Sci2011; 56 (5): 1460-71.
13. MoreyraAE, Wilson AC,, KoraymA. Effect of combining psylliumfiber with simvastatinin lowering cholesterol.Arch Intern Med2005; 165 (10): 1161-6.
14. UehlekeB, Ortiz M, StangeR. Cholesterol reduction using psyllium husks - do gastrointestinal adverse effects limit compliance? Results of a specific observational study.Phytomedicine 2008; 15 (3): 153-9.
15. Яковенко ЭП, Яковенко АВ., Агафонова НА. и др. Абдоминальные боли. Механизмы формирования, рациональный подход к выбору терапии. Рус. мед. журн. 2009; 11 (2): 48-53.
16. Попова ЕВ. Нарушение состава кишечной микрофлоры в механизмах формирования клинико-морфологических проявлений у больных дивертикулярной болезнью толстой кишки: Автореф. дис. ... канд. мед. наук, 2012.
17. Бондаренко В.М. Роль условно-патогенных бактерий при хронических процессах различной локализации. М.-Тверь: Триада, 2011.
18.Радченко ВГ., Добрица ВП, Селиверстов ПВ. и др. Актуальные вопросы коррекции микробиоценоза кишечника. Уч.-метод. пособие. СПб., 2012.
19. TursiA, Brandimarte G, Giorgetti GM et al. Mesalazine and/or lactobacillus cases in preventing recurrence of symptomatic uncomplicated diverticular disease of the colon: A prospective, randomized, open-label study. J Clin Gastroenterol 2006; 40:312-6.
20. DiMario F, Comparato G, FanigliuloL et al. Use of mesalazine in diverticular disease. J Clin Gastroenterol 2006; 40 (Suppl. 3): s155-9.
21. Gatta L, Vakil N, Vaira D et al. Efficacy of 5-ASA in the treatment of colonic diverticular disease.JClin Gastroenterol2010; 44 (2): 113-9-
