CC BY
42
медицинским совет 2015 | № 1
Д.А. ТУЛУПОВ, к.м.н., Е.П. КАРПОВА, д.м.н., профессор
Российская медицинская академия последипломного образования, кафедра детской оториноларингологии, Москва
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА У ДЕТЕЙ
Аллергический ринит - широко распространенная хроническая патология верхнего отдела респираторного тракта как у детей, так и у взрослых. В ряде стран более 50% населения имеют клинические проявления аллергического ринита [1]. По данным отечественных авторов, распространенность аллергического ринита в России по разным регионам составляет 10-40% от всей детской популяции [2]. Причем, по последним прогнозам, если тенденция ежегодного роста аллергического ринита в Европе сохранится, то на 1 ребенка, не имеющего аллергический ринит, будет приходится 3 ребенка с аллергическим ринитом [3].
Ключевые слова:
аллергический ринит дети
интраназальные глюкокортикостероиды АГП 1-го и 2-го поколения
Несмотря на кажущуюся безобидность, аллергический ринит - это заболевание, значительно снижающее качество жизни людей и достоверно повышающее риск развития ряда других респираторных патологий. Так, до 40% пациентов с аллергическим ринитом имеют астму [1]. У 25% пациентов с аллергическим ринитом выявляются назальные полипы, что в 4-5 раз превышает таковой показатель в общей популяции [4]. Экссудативный средний отит у пациентов с аллергическим ринитом встречается в 16,5% случаев, что приблизительно в 2 раза превышает таковой показатель у пациентов без атопии [5].
Аллергический ринит негативно влияет на качество жизни в целом, обуславливая появление у людей, страдающих данным заболеванием, таких состояний, как усталость, раздражительность, нервозность и депрессия [6]. У детей и подростков с аллергическим ринитом отмечают существенное нарушение когнитивных способностей [1]. В одном из зарубежных исследований было показано, что дети, страдающие аллергическим ринитом, пропускают до 1,5 млн школьных часов ежегодно [7].
Основной проблемой аллергического ринита является то, что на сегодняшний день нет способа полного излечения человека от данного заболевания. Без полного устранения контакта с причинным аллергеном, что чаще всего невозможно, все существующие методы позволяют лишь в той или иной степени контролировать проявление симптомов заболевания и тем самым улучшать качество жизни пациента. В позиционных документах, посвященных проблеме аллергического ринита, выделяются следующие направления в лечении данного заболевания [1, 8, 9]:
■ образовательные программы;
■ антиген-специфическая иммунотерапия (АСИТ);
■ медикаментозная терапия;
■ хирургическое лечение.
Основным специалистом, определяющим стратегию лечения пациента с аллергическим ринитом, является врач-аллерголог. Только врач-аллерголог имеет право на проведение аллергопроб, без которых невозможно подтвердить диагноз аллергического заболевания. Только в компетенции врача-аллерголога находится решение вопроса о проведении АСИТ, выборе метода лечения, в ряде случаев позволяющего достичь длительной толерантности к большинству аллергенов, обеспечив тем самым продолжительную ремиссию в течение заболевания. Составление и реализация образовательных программ, направленных на оптимизацию быта пациента с аллергией для достижения минимального контакта с аллергенами и триггерными факторами, чаще всего осуществляются врачами-аллергологами.
Однако, несмотря на ведущую роль аллерголога в лечении пациентов с аллергическим ринитом, крайне сложно добиться оптимального результата без участия врачей общей практики и врачей-оториноларингологов. Большинство пациентов с жалобами на симптомы аллергического ринита обращаются в первую очередь к участковому педиатру или терапевту. Учитывая схожесть симптоматики аллергического ринита и риносинуситов, часть пациентов вначале обращается за помощью к оториноларингологу. Кроме того, задачей оториноларинголога является решение вопроса о лечении оториноларингологиче-ских осложнений аллергического ринита и определение показаний к хирургическому лечению при наличии сопутствующей патологии. Под хирургическим лечением у пациентов с аллергическим ринитом обычно подразумеваются вмешательства по поводу гипертрофии аденоидных вегетаций (чаще у детей) и искривления носовой перегородки и/или аномалий строений нижней и средней носовой раковины (чаще у подростков и взрослых), т. е. состояний, обуславливающих стойкое выраженное снижение функции носового дыхания. Нередкой причиной, определяющей необходимость хирургического лечения как у детей, так и у взрослых, является хронический риносинусит с назальными полипами [10, 11].
Медикаментозная терапия при аллергическом рините не является прерогативой только какого-то одного специалиста. Как аллерголог, так и врач общей практики или ото-
медицинский ^^^ совет 2015 | № 1
риноларинголог должны дать пришедшему на прием пациенту с симптомами аллергического ринита рекомендации, которые позволят быстро улучшить его самочувствие.
Особое значение в лечении пациентов с аллергическими ринитами имеет устранение контакта с аллергеном -элиминация причинно-значимых факторов (специфических и неспецифических триггерных). Элиминационные мероприятия позволяют не только снизить клинические проявления заболевания, но и полностью их снять, а порой обеспечить обратное развитие болезни. К сожалению, выявление и устранение аллергена далеко не всегда удается, особенно если у больного поливалентная сенсибилизация. К элиминационным мероприятиям, проводимым при аллергических ринитах, относятся меры по снижению концентрации аллергенов и при возможности их устранению.
С целью элиминации аллергена рекомендуется ирригационная терапия, которая включает целую группу различных методов и способов промывания полости носа и орошение различными буферными и солевыми растворами. Орошение полости носа соляными растворами в первую очередь рассматривается как процедура, облегчающая туалет полости носа перед применением топических лекарственных препаратов, что существенно повышает их эффективность. При этом происходит частичная элиминация аллергенов с поверхности слизистой полости носа, благодаря чему улучшается самочувствие пациентов, особенно с персистирующими формами аллергического ринита [1, 10-13]. Согласно данным последних исследований, определенные преимущества по сравнению с традиционным применением изотонических растворов имеют слабогипертонические соляные растворы (2-3%), регулярное применение которых достоверно улучшает качество жизни пациентов с персистирующим аллергическим ринитом и снижает необходимость в применении других противоаллергических препаратов [13].
Существует достаточно большой перечень групп лекарственных препаратов, используемых в терапии аллергического ринита. При этом с позиции доказательной медицины далеко не все из данных лекарственных средств имеют основания для использования в качестве препаратов выбора. Среди основных групп препаратов, применяемых для лечения аллергических ринитов, представлены: интраназальные глюкокортикостероиды, стабилизаторы мембран тучных клеток, сосудосуживающие препараты (деконгестанты), антихолинергические средства, антигистаминные препараты [1, 14].
В качестве средств для лечения аллергического ринита в России до недавнего времени были очень популярны назальные спреи кромоглициевой кислоты. Кромоны стабилизируют мембраны сенсибилизированных тучных клеток, предотвращая их дегрануляцию и высвобождение из них гистамина, брадикинина, лейкотриенов, простагланди-нов и других биологически активных веществ, участвующих в аллергическом воспалении. Однако существенным минусом кромонов является медленное развитие клинического эффекта и риск развития «синдрома отмены». Основной нишей применения кромонов считается профилактика сезонного аллергического ринита, когда назальный спрей
кромоглициевой кислоты должен применяться не менее чем за 10 дней до потенциального контакта с аллергеном. Курс продолжают весь период контакта с аллергеном с последующей постепенной отменой препарата. Однако, учитывая последние данные клинических исследований, указывающие на крайне слабый эффект кромонов в отношении симптомов аллергического ринита, целесообразность их применения крайне сомнительна [14].
На определенное звено патогенеза развития аллергической реакции оказывают антагонисты лейкотриеновых рецепторов, которые в России представлены в виде таблетированных форм монтелукаста. Селективно блокируя лейкотриеновые рецепторы, монтелукаст оказывает умеренное влияние на симптомы сезонного аллергического ринита. При этом на сегодняшний день основным показанием к применению монтелукаста остается бронхиальная астма [14].
Основной проблемой аллергического ринита является то, что на сегодняшний день нет способа полного излечения человека от данного заболевания. Без полного устранения контакта с причинным аллергеном, что чаще всего невозможно, все существующие методы позволяют лишь в той или иной степени контролировать проявление симптомов заболевания и тем самым улучшать качество
жизни пациента
В силу того, что большинство препаратов базисной терапии не оказывают влияния на отечность слизистой оболочки полости носа или для их действия требуется определенное время, в начале курса лечения назначают а1-адреномиме-тики (сосудосуживающие препараты, деконгестанты). Для восстановления функции носового дыхания и уменьшения отека слизистой оболочки полости носа, глоточного устья слуховой трубы применяют топические сосудосуживающие препараты в виде назальных капель, спреев или другие способы анемизации слизистой оболочки. У детей до 12 лет в терапии аллергического ринита используются только назальные формы. Вызывая сокращение кавернозных тел нижних носовых раковин (а2-агонисты - имидазолины) или артериол слизистой полости носа (а1-агонисты), они уменьшают лишь выраженность симптома заложенности носа. Применение сосудосуживающих препаратов при аллергическом рините актуально в основном при сопутствующем течении вирусного ринита. Назальные сосудосуживающие препараты допустимо использовать лишь коротким курсом (не более 10 дней) во избежание развития медикаментозного ринита [1, 14, 15].
Для лечения аллергического ринита в России используются антихолинергические препараты, представленные назальным спреем ипратропия бромида в комбинации с ксилометазолином. Результатом интраназального применения ипратропия бромида является значительное уменьшение ринореи при отсутствии влияния на другие симптомы аллергического ринита [14]. Однако зареги-
медицинский ^^^ совет 2015 | № 1
стрированная в России назальная форма ипратропия бромида в официальной аннотации возможна к применению лишь у лиц старше 18 лет.
Блокаторы Н-^гистаминовых рецепторов или антиги-стаминные препараты (АГП) являются одной из самых старых групп лекарственных препаратов, используемых для лечения аллергического ринита уже более 80 лет. Это первые лекарственные средства, применение которых для лечения аллергологической патологии получило научное обоснование [16, 17]. Существуют как топические (назальные и глазные), так и системные формы АГП. Существующие пероральные формы АГП в клинической практике подразделяют на препараты 1-го и 2-го поколения. В основе этой классификации лежит их способность в терапевтической дозе вызывать седативный эффект. Препараты 1-го поколения хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и взаимодействуют с Н-^гистаминовыми рецепторами в коре головного мозга, обусловливая развитие седа-тивного эффекта и блокируя физиологический эффект эндогенного гистамина. Являясь конкурентными антагонистами ^-рецепторов, они связываются с гистаминовыми рецепторами, но не вызывают их стимуляции, к тому же их связывание кратковременно и обратимо. Однако сродство данных препаратов к ^-рецепторам недостаточно высоко, поэтому их необходимо вводить в высоких терапевтических дозах и несколько раз в сутки, что связано с коротким периодом полувыведения. В таких дозах они оказывают блокирующее действие в отношении рецепторов других физиологических медиаторов (холинорецепторов, адренорецепторов, рецепторов серотонина). К тому же при длительном применении этих препаратов происходит снижение терапевтического эффекта. Седативное действие подразумевает не только сонливость, но и влияние на тонкие функции мозга и психомоторную активность. Практически все АГП 1-го поколения (дифенгидрамин, хлорпирамин, клемастин, мебгидролин, прометазин, диме-тинден, хифенадин) имеют разной степени выраженности седативный эффект, что ограничивает их применение у детей школьного возраста и взрослых. Некоторые из них (дифенгидрамин) могут оказывать парадоксальное влияние на ЦНС в виде беспокойства, возбуждения, раздражительности. Кроме того, АГП 1-го поколения блокируют не только ^-рецепторы, но и проявляют конкурентный антагонизм в отношении ацетилхолина на уровне нейрональ-ных и нейромышечных мускариновых рецепторов. Поэтому антагонисты мускариновых рецепторов могут вызывать такие побочные эффекты, как сухость во рту и слизистых оболочек носа, запор, тахикардию. К недостаткам АГП 1-го поколения относится феномен тахифилаксии, требующий смены препарата каждые 7-10 дней [1, 16]. Учитывая вышеперечисленные недостатки, согласно современным позиционным документам АГП 1-го поколения не рекомендованы к применению в схемах терапии аллергического ринита и строго противопоказаны при наличии у пациента бронхиальной астмы [14].
Помимо АГП 1-го поколения, уже более 20 лет широко используются препараты 2-го поколения (лоратадин, цети-ризин, эбастин, рупатадин) и активные метаболиты (дезло-
ратадин, фексофенадин, левоцетиризин) антигистаминных препаратов. Особенностями АГП 2-го поколения является высокая аффинность к ^-рецепторам, значительная длительность действия (до 24 ч), отсутствие блокады других типов рецепторов, низкая проходимость через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах, хорошая всасываемость из желудочно-кишечного тракта, отсутствие инактивации препарата пищей, отсутствие тахифилаксии, отсутствие действия на слизистые оболочки, вызывающего их сухость, ухудшение отхождения мокроты [16-18]. Также
Сравнительные исследования показали, что ИнГКС в качестве монотерапии по эффективности в купировании симптомов аллергического ринита значительно превосходят все остальные классы назальных топических препаратов и даже действуют достоверно лучше АГП 2-го поколения
в клинических исследованиях доказано уменьшение выраженности всех симптомов аллергического ринита (рино-рея, заложенность носа, чиханье и зуд в носу) и аллергического конъюнктивита (слезотечение, зуд в глазах) на фоне применения АГП 2-го поколения [19, 20].
В клинической практике нередко применяются назальные формы АГП в виде монопрепаратов (азеластин) или в комбинациях с а1-адреномиметиками (диметинден). С учетом достаточно высокой биодоступности (при интрана-зальном применении до 40%) в высоких дозах они могут давать нежелательные побочные эффекты, характерные для АГП. Согласно данным сравнительных исследований, по влиянию на симптомы аллергического ринита назальные формы АГП значительно уступают пероральным формам АГП 2-го поколения и не рекомендуются как препараты первого выбора в терапии аллергического ринита [14].
АГП 2-го поколения в зависимости от их фармакокине-тики делятся на т. н. препараты-пролекарства (цетиризин, лоратадин, эбастин, терфенадин, астемизол, рупатадин) и их активные метаболиты (левоцетиризин, дезлоратадин, фексофенадин). Препараты-пролекарства, поступая в организм, подвергаются метаболизму, в результате чего образуются промежуточные и конечные метаболиты, которые и блокируют ^-рецепторы. Метаболизм чаще происходит в печени с помощью системы цитохрома Р-450. Вследствие патологии печени или приема препаратов, ингибирующих действие системы цитохрома Р-450 (макролид, азольные противогрибковые препараты), происходит накопление препарата в повышенной концентрации. Это представляет собой опасность, если у исходного соединения имеются нежелательные побочные свойства. Так, было доказано, что при приеме терфенадина и астемизола может проявляться кардиотоксический эффект, вызывающий нарушения сердечного ритма и приводящий к опасным проявлениям в виде удлинения зубца ОТ и желудочковой аритмии (синдром веретенообразной тахикардии и синдром пируэта). Из-за зарегистрированных тяжелых случаев аритмий со смертельными исходами препараты терфенадина и асте-
медицинский совет 2015 | № 1
мизола были запрещены к применению в клинической практике. Однако клинические исследования показали, что препараты группы пиперазинов (цетиризин) и азатидинов (лоратадин) в терапевтических дозировках не обладают данными побочными эффектами и хорошо переносятся пациентами [19, 20].
Клинический опыт применения интраназальных глюко-кортикостероидов (ИнГКС) уже более 40 лет доказал высокую эффективность в купировании симптомов аллергического ринита. При этом, имея силу эффекта, сравнимую с системными стероидными препаратами, ИнГКС обладают более высоким профилем безопасности [1, 10, 21]. Однако разные ИнГКС все же отличаются между собой по риску развития нежелательных побочных эффектов. И если местные побочные эффекты (сухость слизистой полости носа, носовые кровотечения, перфорация носовой перегородки) у всех ИнГКС развиваются с приблизительно одинаковой частотой, то риск развития системных побочных эффектов, зависящий от показателя системной биодоступности, отличается у разных препаратов весьма существенно, особенно при длительном применении. Старые ИнГКС на основе беклометазона, будесонида или триамценолона, имеющие системную биодоступность от 34 до 46%, при длительном применении нередко подавляли функцию коры надпочечников, что при резкой отмене препарата приводило к регрессу ринологической симптоматики, а в тяжелых случаях - развитию симптомов надпочечниковой недостаточности [21, 22]. В педиатрической практике также было отмечено, что длительное применение «старых» ИнГКС приводило к замедлению роста детей. Препараты нового поколения ИнГКС, к которым относят флутиказона пропи-онат, флутиказона фуроат и мометазона фуроат, практически лишены выше упомянутых нежелательных эффектов. Необходимо отметить, что, имея низкую системную био-
доступность, препараты нового поколения ИнГКС отличаются высокой аффинностью к кортикостероидным рецепторам, что определяет их высокий клинический эффект в терапии аллергического ринита, как минимум не уступающий препаратам «старого» поколения [21, 22].
Сравнительные исследования показали, что ИнГКС в качестве монотерапии по эффективности в купировании симптомов аллергического ринита значительно превосходят все остальные классы назальных топических препаратов и даже действуют достоверно лучше АГП 2-го поколения [14]. Однако, учитывая синергизм действия ИнГКС с другими противоаллергическими препаратами, не исключается возможность комбинированной терапии. Наиболее популярным в лечении аллергического ринита среди практикующих врачей является сочетание ИнГКС с АГП 2-го поколения, позволяющее в большинстве случаев эффективно и, если требуется, длительно контролировать симптомы аллергического ринита [1].
Таким образом, ИнГКС являются самым эффективным средством медикаментозной терапии аллергического ринита. Говоря об особенностях педиатрической практики, предпочтение следует отдавать новым ИнГКС, имеющим более высокий профиль безопасности.
С учетом вышесказанного можно констатировать факт, что проблема аллергического ринита далеко не разрешена. Несмотря на общепризнанность эффективности существующих подходов в ведении пациентов с аллергическим ринитом, методы лечения, используемые на сегодняшний день, в ряде случаев не позволяют добиться абсолютного контроля за течением и клиническими проявлениями заболевания. Это обуславливает актуальность дальнейших исследований в данном направлении и возможность пересмотра существующих стандартов, особенно схем медикаментозной терапии и методов антигенспецифической иммунотерапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J et al. World Health Organization; GA(2)LEN; AUerGen. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 Update. (in collaboration with the World Health Organization, GA2LEN and AllerGen). Allergy, 2008, 63(86): 8-160.
2. Ильина Н.И. Эпидемиология аллергического ринита. Российская ринология. 1999, 1: 23-25.
3. Canonica GW, Passalacqua G, Baiardini I, Senna G. Adherence to pharmacological treatment and specific immunotherapy in allergic rhinitis. Clin Exp Allergy. 2013, 43(1): 22-28.
4. Kern R. Allergy: a constant factor in the etiology of so-called mucous nasal polyps. J Allergy. 1993, 4: 483.
5. Caffarelli C, Savini E, Giordano S, Gianlupi G, Cavagni G. Atopy in children with otitis media with effusion. Clin Exp Allergy. 1998, 28(5): 591596.
6. Canonica GW, Bousquet J, Mullol J, Scadding GK, Virchow JC. A survey of the burden of allergic rhinitis in Europe. Allergy. 2007, 62(85): 17-25.
7. Aberg N, Sundell J, Eriksson B, Hesselmar B, Aberg B. Prevalence of allergic diseases in school children in relation to family history, upper respiratory infections, and residential characteristics. Allergy. 1996, 51(4): 232-237.
8. Tran NP, Vickery J, Blaiss MS. Management of Rhinitis: Allergic and Non-Allergic. Allergy Asthma Immunol Res. 2011, 3(3): 148-156.
9. Okubo K, Kurono Y, Fujieda S, Ogino S, Uchio E, Odajima H, Takenaka H, Baba K. Japanese Guideline for Allergic Rhinitis. Allergology International. 2011, 60: 171-189.
10. Fokkens W, Lund V, Mullol J, Bachert C et al. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012 (EP3OS). Rhinology. 2012, 50(23): 1-299.
11. Карпова Е.П. Лечение аллергического ринита у детей (руководство для врачей). М.: Гэотар-медиа, 2007.
12. Карпова Е.П., Соколова М.В., Антонова Н.В. Особенности терапии аллергического ринита у детей. Вестник оториноларингологии. 2009, 2: 36-39.
13. Marchisio P, Varricchio A, Baggi E et al. Hypertonic saline is more effective than normal saline in seasonal allergic rhinitis in children. Int J Immunopathol Pharmacol. 2012, 25(3): 721-730.
14. Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE et al. Global Allergy and Asthma European Network; Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation Working Group. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol. 2010, 126(3): 466-476.
15. Карпова Е.П., Тулупов Д.А. Назальные сосудосуживающие препараты в педиатрической практике. Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. 2012, 1: 18-24.
16. Ревякина В.А. Антигистаминные препараты в клинической практике. Дискуссионные вопросы. Взгляд врача на привычные препараты. Лечащий врач. 2010, 7: 71-73.
17. González MA, Estes KS. Pharmacokinetic overview of oral second-generation H1 antihistamines. Int J Clin Pharmacol Ther. 1998, 36(5): 292-300.
18. Ten Eick AP, Blumer JL, Reed MD. Safety of antihistamines in children. Drug Saf. 2001, 24(2): 119-147.
19. Greisner WA. Onset of action for the relief of allergic rhinitis symptoms with second-generation antihistamines. Allergy Asthma Proc. 2004, 25(2): 81-83.
20. Golightly LK, Greos LS. Second-generation anti-histamines: actions and efficacy in the management of allergic disorders. Drugs. 2005, 65(3): 341-384.
21. Sastre J, Mosges R. Local and Systemic Safety of Intranasal Corticosteroids. J Investig Allergol Clin Immunol 2012, 22(1): 1-12.
22. Wolthers OD. Relevance of pharmacokinetics and bioavailability of intranasal corticosteroids in allergic rhinitis. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2010, 4(2): 118-123.
