CC BY
72
Медицинская иммунология 2010, Т. 12, № 4-5, стр. 429-432 © 2010, СПб РО РААКИ
Краткие сообщения
МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ у БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
Алексенко Е.Ю., Говорин А.В., Цвингер С.М.
ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия, г. Чита
Резюме. У 58 больных остеоартрозом исследованы медиаторы воспаления и активность лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии. Группу контроля составили 16 практически здоровых лиц. Установлено повышение концентрации провоспалительных цитокинов (IL-1 в, TNFa, IL-6) и увеличение активности лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии у пациентов с остеоартрозом. Выявлено наличие взаимосвязи между уровнем провоспалительных цитокинов и степенью активности лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии.
Ключевые слова: остеоартроз, дисфункция эндотелия, цитокины.
Aleksenko E.U., Govorin A.V., Tsvinger S.M.
INFLAMMATORY MARKERS IN PATIENTS WITH OSTEOARTHRITIS AND ARTERIAL HYPERTENSION
Abstract. Inflammatory markers and activity of lymphocyte-to-platelet adherence (LTA) have been studied in fifty-eight patients with osteoarthritis. Sixteen healthy individuals were included in the control group. Changed production of inflammatory cytokines, i.e. an increased concentration of pro-inflammatory cytokines (IL-1P, TNFa, IL-6), and increased activity of LTA have been observed in patients with osteoarthritis, as compared to the control group data. A correlation was found between the levels of inflammatory cytokine production, and activity of lymphocyte-to-platelet adherence. (Med. Immunol., vol. 12, N4-5, pp 429-432)
Keywords: osteoarthrosis, endothelial disfunction, cytokines.
Остеоартроз (ОА) — наиболее широко распространенная патология суставов среди заболеваний костно-мышечной системы. Проведенные в последние годы исследования патогенетических механизмов ОА позволяют рассматривать это заболевание как воспалительно-дегенеративный процесс с возникновением воспаления в клетках синовиальной оболочки, субхондральной кости и хрящевой ткани [9]. В пораженных суставах роль эффектора воспаления играют главным образом клетки синовиальной мембраны. Си-новиоциты макрофагального типа секретируют протеазы и медиаторы воспаления. В качестве основных индукторов деструкции суставных тканей задействованы IL-1 в, TNFa, IL-6 [7, 8]. Роль регуляторного цитокина, угнетающего продук-
Адрес для переписки:
Алексеенко Елена Юрьевна,
672000, г. Чита, ул. Угданская, 59, кв. 53 Тел.: 8 (302-2) 260-234, 8-914-526-00-98. E-mail: [email protected]
цию IL-1 и снижающего ферментативную деградацию ткани, принадлежит IL-4 [4]. Адгезивные процессы между тромбоцитами и лейкоцитами являются ведущими звеньями механизмов, обеспечивающих миграцию клеток в зону повреждения. Лимфоцитарно-тромбоцитарные агрегаты принимают непосредственное участие в протекании местных иммунологических и гемостатических реакций, а также репаративных процессов, направленных на восстановление поврежденных тканей [14]. В ряде исследований описано патогенетическое и клиническое значение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА) при различных патологических состояниях [2, 3], однако аналогичных исследований межклеточного взаимодействия при ОА не проводилось.
Длительный болевой синдром, хроническое воспаление и необходимость периодического курсового приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) создают патогенетические предпосылки для развития у таких больных артериальной гипертензии (АГ) [11].
429
Алексенко Е.Ю., Говорин А.В., Цвингер С.М.
Медицинская Иммунология
Хроническая боль повышает активность таламических центров головного мозга и секрецию катехоламинов [1]. В свою очередь НПВП ингибируют синтез вазодилатирующих простагландинов, увеличивают реабсорбцию натрия в восходящем отделе петли Генле и, следовательно, снижают диурез [6]. Кроме того, при ОА даже без значительного воспалительного процесса наблюдается умеренная эндотелиальная дисфункция, сопровождающаяся эндотелиоцитемией [12].
Целью настоящего исследования явилось изучение содержания цитокинов и активности ЛТА в крови больных ОА с АГ.
Материалы и методы
Обследовано 58 больных с выявленными клиническими и рентгенологическими признаками ОА. Первую группу составили 35 больных ОА с нормальным уровнем АД, вторую — 23 больных ОА в сочетании с АГ. Контролем служила группа из 16 человек без патологии суставов и АГ. Группы пациентов были сопоставимы по полу и возрасту (табл. 1). Все лица, включенные в исследование, дали информированное согласие на проведение манипуляций. В работу не включались пациенты с сопутствующими хроническими заболеваниями, в том числе с ИБС, ожирением, сахарным диабетом.
У большинства пациентов наблюдался ОА коленных суставов (50%), рентгенологически II и III стадии по I. Kellgren. 23% пациентов страдали полиостеоартрозом. 25% больных имели сочетание артроза с остеохондрозом различных отделов позвоночника. Синовит диагностирован в 23% случаев.
Интерлейкины определяли методом иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов для количественного определения человеческих интерлейкинов в биологических жидкостях ЗАО «Вектор-Бест».
Для оценки функционального состояния иммунокомпетентных клеток применяли тест ЛТА по методу, предложенному Ю.А. Витковским с соавторами (1999). Количество лимфоцитарно-тромбоцитарных розеток подсчитывали в камере Горяева после получения общего пула лимфоцитов путем наслоения гепаринизированной крови на урографин-фиколл (плотность 1,077) и центрифугирования при 1500 об/мин в течение 40 минут, после чего интерфазное кольцо забирали пипеткой.
Полученные данные обработаны методом вариационной статистики для несвязанных между собой наблюдений с помощью пакета программ «Statistica 6». Распределение практически всех вариационных рядов не подчинялось критериям нормальности, поэтому использовались методы непараметрической статистики. Группы сравнивали попарно при помощи вычисления критерия Манна-Уитни. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Достоверными считали различия между группами при р < 0,05.
Результаты и обсуждение
В исследовании уровни провоспалительных цитокинов (IL-1 в, TNFa, IL-6) были достоверно повышены в 1-й и 2-й группах по сравнению с контролем (табл. 2). Отмечалось увеличение данных показателей в группе ОА в сочетании с АГ по сравнению с таковыми при ОА с нормальным уровнем АД. Реализуя свои эффекты, цитокины (IL-1 в, IL-6) усиливают синтез матриксных металлопротеиназ (ММП), активируют IL-1 в — зависимую цепь внутриклеточных реакций. В результате чего инактивируется ключевой фермент, опосредующий синтез глюкозаминов и усиливается деструкция хряща [5]. IL-1 в обладает способностью модулировать уровень продукции нейромедиаторов и стимулировать симпато-
ТАБЛИЦА 1. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ
Показатели 1-я группа 2-я группа
Количество больных 35 23
Возраст, лет 38,3±7,2 42,5±2,2
Пол
-женщины 26 (74,3%) 20 (87%)
-мужчины 9 (25,7%) 3 (13%)
Длительность ОА, лет 4,5±3,4 6,2±4,6
Стадия ОА (по I. Kellgren)
I стадия 10 (28,6%) 2 (8,7%)
II стадия 19 (54,3%) 16 (69,9%)
III стадия 6 (17,1%) 5 (21,7%)
Показатели АД
САД (мм. рт.ст.) 120±8 145±10
ДАД (мм. рт.ст.) 75±5 95±12
430
2010, Т. 12, № 4-5
Медиаторы воспаления и остеоартроз
ТАБЛИЦА 2. ПОКАЗАТЕЛИ ЦИТОКИНОВ И ЛТА В КРОВИ БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ (МЕДИАНА, 25-й - 75-й ПЕРЦЕНТИЛИ)
Показатели Контроль 1-я группа 2-я группа
n =16 n =35 n =24
ЛТА, % 8 22,5* 28* #
(8-12) (19-26,5) (23-34)
IL-1 в, пг/мл 14,7 19* 23* #
(12,3-16,8) (14,1-22,4) (18,1-32,1)
TNFa, пг/мл 8 10* 12,8* #
(7,1-9,6) (8,5-12) (11,7-14,3)
IL-6, пг/мл 12,3 15,6* 22,6* #
(11,3-13,9) (11,4-22,3) (18,2-32,2)
IL-4, пг/мл 2,8 4,3* 4,3*
(1,6-3,6) (2,4-6,2) (3-5,8)
Примечание. * - достоверность различий по сравнению с контрольной группой: (р < 0,05); # - достоверность различий по сравнению с группой 1 (р < 0,05).
адреналовую систему. TNFa способствует повышению генерации свободных радикалов и, возможно, является причиной интенсификации процессов апоптоза эндотелия сосудов и инактивации оксида азота [13, 15, 16]. Вследствие этого ослабляется эндотелийзависимая релаксация сосудов. Регулируя воспалительную реакцию, IL-1P, TNFa, IL-6 стимулируют пролиферацию эндотелиоцитов, привлекают в очаг воспаления клетки крови, усиливают синтез коллагена фибробластами [10]. Эти эффекты вызывают развитие изменений в структуре сосудистой стенки, что может играть патогенетическую роль в повышении АД.
Способность провоспалительных цитокинов (IL-1 в, TNFa, IL-6) изменять функцию эндотелия сосудов, модулировать уровень продукции нейромедиаторов и стимулировать симпато-адреналовую систему, вероятно, частично обусловливает развитие АГ при ОА.
Также установлено, что у всех пациентов, по сравнению с лицами контрольной группы, отмечается повышение концентрации регуляторного цитокина (IL-4). При этом статистически достоверной разницы в концентрациях IL-4 между 1-й и 2-й группами не обнаружено. IL-4 в патогенезе ОА осуществляет противовоспалительные эффекты путем угнетения продукции IL-1, снижения уровня NO и NO-синтазы в хон-дроцитах, уменьшения ферментативной деградации ткани [5].
В обеих исследуемых группах выявлено достоверное возрастание степени ЛТА, что свидетельствует об изменениях в клеточном иммунитете [2]. При проведении корреляционного анализа установлена взаимосвязь концентрации провоспалительных цитокинов (IL-1 в, TNFa) и повышения адгезивного взаимодействия между лимфоцитами и тромбоцитами у больных ОА.
Коэффициенты корреляции между уровнями IL-1e, TNFa и ЛТА у пациентов 1-й группы составили 0,634 и 0,637, 2-й группы — 0,538 и 0,532 соответственно.
Активированные тромбоциты, находясь на поверхности коллагена, обеспечивают первичный гемостаз и разворачивают проферметно-ферментный каскад свертывания крови. Одновременно с этим кровяные пластинки усиливают свой контакт с лимфоцитами (Т-хелперами) и стимулируют их с помощью высвобождающихся молекул IL-1. Известно, что под влиянием последнего стимулируется секреция IL-2, в присутствии которого розеткообразующая способность хелперно-индуцирующих клеток с интактными тромбоцитами увеличивается в 4 раза [2]. Это приводит к повышению адгезивного взаимодействия между лимфоцитами и тромбоцитами, что отражает усиление ЛТА.
Таким образом, в исследовании выявлено повышение концентрации цитокинов в группе пациентов с ОА, что свидетельствует о наличии воспалительного компонента в патогенезе заболевания. Наличие хронического воспаления, возможно, является одним из патогенетических факторов возникновения и формирования АГ у данной группы больных. В обеих группах больных выявлено увеличение количества лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов по сравнению с контролем, что указывает на изменения клеточного иммунитета. Тест ЛТА при данной патологии может являться неспецифическим маркером выраженности воспаления.
Список литературы
1. Александров О.В., Золкина И.В., Алехина Р.М. Остеоартроз // Русский Медицинский Журнал. - 2009. - № 4. - С. 40-46.
431
Алексенко Е.Ю., Говорин А.В., Цвингер С.М.
Медицинская Иммунология
2. Витковский Ю.А., Кузник Б.И., Сол-пов А.В. Патогенетическое значение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии // Иммунология. — 2006. — Т. 8, № 5-6. — С. 745-753.
3. Горбунов В.В., Царенок С.Ю., Росин И.В. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и продукция цитокинов сыворотки крови при ревматической болезни сердца // Терапевтический архив. - 2008. - № 12. - С. 37-39.
4. Клековкина Е.В., Немцов Б.Ф. Медиаторы иммунного воспаления в крови и синовиальной жидкости у больных остеоартрозом и ревматоидным артритом // Цитокины и воспаление. -2006. - Т. 5, № 3. - С. 55-57.
5. Королев А., Цурко В. Роль цитокинов в развитии остеоартроза // Врач. - 2003. - № 6. -С. 58-60.
6. Мазуров В.И., Побегай О.В., Мартынов И.В. Сравнительная оценка влияния ниме-сулида и диклофенака на гемодинамические показатели у больных остеоартрозом в сочетании с эссенциальной артериальной гипертензией // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15, № 4. -С. 485-491.
7. Насонов Е.Л. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека // Терапевтический архив. -2001. - № 8. - С. 68-69.
8. Трунов А.Н., Славянская ТА., Михайлова ТВ. Значения иммунобиохимических показателей в сыворотке крови и синовиальной жидкости при остеоартрозе // Аллергология и иммунология. - 2002. - Т. 3, № 3. - С. 434-436.
9. Фоломеева О.И., Эрдес С.Ф., Насонова В.А. Ревматологические заболевания у населения Российской Федерации в начале XXI века // Терапевтический архив. - 2007. - № 12. - С. 5-12.
10.Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: роль цитокинов // Медицинская иммунология. - 2001. - Т. 3, № 3. - С. 361-368.
11. Шаврин А.П., Головской Б.В. Исследование связи маркеров воспаления с уровнем артериального давления // Цитокины и воспаление. - 2006. - Т. 5, № 4. - С. 10-12.
12. Crawford L.J., Oates J.S., Mccune W.I., Gupta. S., Kaplan. M.J. Thrombosis in patients with con-nective tissue disease treated with specific cyclooxygenase-2 inhibitors: a report of four cases // Arthritis Rheum. - 2000. - Vol. 3. - P. 1891-1896.
13. De Keulenaer G. W, Alexander R. W., Ushio-Fukai M., Ishizaka N., Griendling K. K. Tumor necrosis factor alpha activates a p22phox-based NADH oxidase in vascular smooth muscle // Biochem. J. - 1998. - Vol. 329, pt. 3. - P 653-657.
14. Hawrylowich C.M., Howells G.L., Feldman
M. Platelet-derived interleukin-1 induces human endothelial adhesion molecule expression and cytokine production // J. Exp. Med. - 1991. -Vol. 174, N 4. - P. 785-790.
15. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C., Oral H., Young J.B., Mann D.L. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) // J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. - Vol. 27, N 5. - P. 1201-1206.
16. Widlansky M. E., Price D. T, Gokce
N. , Eberhardt R. T., Duffy S. J., Holbrook M., Maxwell C., Palmisano J., Keaney J. F. Jr., Morrow J. D., Vita J. A. Shot-and long-term COX-2 inhibition reverses endothelial dysfunction in patients with hypertension. // Hypertension. - 2003. - Vol. 42. -P. 310-316.
поступила в редакцию 31.12.2009 отправлена на доработку 11.01.2010 принята к печати 13.01.2010
432
