CC BY
270
Вюник Дшпропетровського унiверситету. Бюлопя, медицина Visnik Dnipropetrovs'kogo universitetu. Seria Biología, medicina Visnyk of Dnipropetrovsk University. Biology, medicine
Visn. Dnipropetr. Univ. Ser. Biol. Med. 2014. 5(1), 33-38.
doi:10.15421/021407
ISSN 2310-4155 print ISSN 2312-7295 online
www.medicine.dp.ua
УДК 579.842.1
Мехашзми стшкосп до антибттиюв представникiв родини Enterobacteriaceae
К.Р. Коцюба, О.С. Воронкова, A.I. В1ншков, Т.М. Шевченко
Днтропетровський нацюнальний утверситет Мет Олеся Гончара, Днтропетровськ, Украта
Наведено характеристику ентеробактерш та показано ix роль у патологи людини. Проаналiзовано вiдомостi про головнi на-прями антибiотикотерапii уражень, зумовлених представниками родини Enterobacteriaceae, подано матерiали про проблеми анти-бiотикотерапii, пов'язанi з поширенням серед них детермiнант резистентносп до антибiотикiв. Лжування ентеробактерiальних шфекцш здшснюеться iз використанням бета-лактамiв, хшолотв, амiноглiкозидiв i ряду препарапв вузьконаправленм дii. Лжу-ванню обов'язково повинт передувати iдентифiкацiя збудника, бо серед ентеробактерш юнуе феномен природноi стшкосп до ряду препаратiв, та дослщження рiвня чутливостi кожного конкретного iзолята до антибiотикiв через значне поширення стшкосп до багатьох iз них. Таке дослiдження необхщне для розробки схеми рацюнальжя антибiотикотерапii та недопущення подальшого поширення детермiнант резистентностi всередит та поза межами групи. У зв'язку з цим особливого значення набувае питання контролю за рiвнем розповсюдження антибiотикостiйких iзолятiв у лкарнях i лiкувально-профiлактичних закладах, що потребуе постiйного контролю з боку вщповщних органiв.
Ключовi слова: ентеробактери; антибютикотератя; стiйкiсть до антибiотикiв
Mechanisms of antibiotic resistance of Enterobacteriaceae family representatives
K.R. Kotsyuba, O.S. Voronkova, A.I. Vinnikov, T.M. Shevchenko
Oles Honchar Dnipropetrovsk National University, Dnipropetrovsk, Ukraine
The paper deals with the basic medical scheme of antibiotics use for treatment of lesions caused by enterobacteria and mechanisms of resistance of Enterobacteriaceae to different classes of antibiotics. It is known that the main mechanisms of resistance to antibiotics are enzymatic inactivation, modification of the target, efflux, violation of conduct through the membrane and formation of metabolic shunt. The most common cases of resistance to beta-lactams among Enterobacteriaceae relate to production of plasmid and chromosomal beta-lactamases, violation of the permeability of the outer membrane, and modification of target penicillin binding proteins. Active release of antibiotics from the cell, or efflux, in Enterobacteriaceae is used for maintaining resistance to tetracyclines, macrolides, carbapenems. Genes of efflux system are localized on plasmids and contribute to rapid spreading among Enterobacteriaceae. Mutations are the basis of resistance to novobiocinum and rifampicinum. Enzymatic inactivation by modifying is typical for resistance to aminoglycosides. Three groups of enzymes are engaged in the process, by adding the molecule of acetic acid, phosphate or adenine. Joining of these groups is irreversible and leads to complete loss of biological activity of the antibiotic. Resistance to aminoglycosides appears also due to inhibition of drug penetration, that is associated with genetically determined mechanisms of electron transport through the membrane. Resistance to quinolones and fluoroquinolones is associated with the modification of topoisomerase II and IV which are targets of these groups of antibiotics. Resistance is possible as a result of changes in the structure of the target, breaching of penetration into the cell, and active release from the cell. The highest level of resistance is develope in the case of two- or three-stage mutations in one or the other, or both, subunits in different genes. At the same time, for breaching of the bacterial cell it is enough to suppress the activity of only one enzyme associated with different functions of both topoisomerases. Another mechanism of resistance to quinolones is the reduction of permeability through bacterial outer membrane, that it's possible due to decreasing of permeability of porine channels. In this case, decreasing of permeability efficacy takes place not only for quinolones, but also for other classes of antibitics. In addition, reduced sensitivity to quinolones efflux may play the significant role. For clinical strains of microorganisms, cross-resistance to various drugs, associated with simultaneous production of various enzymes that inactivate antibiotics, is typical.
Keywords: enterobacteria; antibiotic therapy; antibiotic resistance
Днтропетровський нацюнстьний утверситет меш Олеся Гончара, пр. Гагарта, 72, Днтропетровськ, 49010, Укртна. Oles Honchar Dnipropetrovsk National University, pr. Gagarina, 72, Dnipropetrovsk, 49010, Ukraine. Tel.: +38-067-790-70-92. E-mail: ajvinnikov@ukr.net
Вступ
Структура шфекцшно! патологи людини остантми десятилгггями суттево змшюеться не лише через змшу в нш питомо! частки захворювань, зумовлених добре Bi-домими збудниками, а i завдяки ролi, яку стали вщпра-вати новi iнфекцiйнi агенти, кiлькiсть яких невпинно зростае за рахунок умовно-патогенних мiкроорганiзмiв (Sidorenko, 2003; Tsiganenko and Girich, 2009). Представ-ники родини Enterobacteriaceae - неввд'емна складова бюсфери. Завдяки пол1бютрофй та адаптацiйнiй пласти-чностi вони широко розповсюдженi в об'ектах навко-лишнього середовища абютично! природи, в органiзмах рослин i тварин. Життедiяльнiсть цих бактерiй суттево впливае на рiзнi сфери дшльносп людини. Упродовж усього перiоду розвитку медично! мшробюлогп ентеро-бактерй' постшно були об'ектом щдвищено! уваги фахь вщв наукових установ i практичних закладiв охорони здоров'я. Причина цього - надзвичайний полiморфiзм клiнiчноrо перебпу iнфекцiйноrо процесу (можуть ура-жатись уа системи та органи людського орrанiзму) та постшно високий р1вень захворюваностi, спричинений цiею групою бактерш, у тому числ1 внутршньогостта-льних iнфекцiй (Pozdeev, 2001; Vorobyov, 2004).
Рiзноманiття бiологiчних властивостей ентеробакте-рш значно ускладнюе етюлопчну лабораторну дагнос-тику зумовлених ними захворювань. Найбiльшi труд-нощi становлять новi (вперше описанi) та маловивченi види через обмеженють ведомостей про бiоекотопи та ареали !х циркуляци, бiологiчнi властивосп (у тому чис-л1 !х патогенний потенцiал i санiтарно-бактерiологiчне значення), недостатню розробленiсть методiв видiлення та вдентифшаци цих мiкроорганiзмiв (Pozdeev, 2001; Bao et al., 2013).
Enterobacteriaceae - велика родина бактерш, що включае так1 вiдомi патогеннi бактери як Salmonella, Escherichia coli (ентеропатогенш), Yersinia pestis тощо. Безл1ч представниюв родини е частиною нормально! мшрофлори людей i тварин, тодi як iншi мешкають у грунп, водi або паразитують на рiзних рослинах i твари-нах. Бiльшiсть симбютичних (зокрема паразитичних) видiв родини використовують числент ворсинки I типу для адгези до клiтин хазя!на (Decousser et al., 2003; Bonelli et al., 2014).
Протягом останнiх 15-20 рокв зросло значення рiз-них ентеробактерiй у патологй' людини. Насамперед це пов'язано з набуттям ентеробактергями значно! юлькосп детермiнант резистентносп до антибютиюв, якими вони активно обмшюються мтж штамами (Sidorenko, 2003; Bao et al., 2013).
Сучасний етап розвитку медично! науки та практики характерний виникненням проблеми умовно-патогенних мiкроорганiзмiв та !х рол1 у патологй' людини. За певних умов у так званих групах ризику етюлопчного значення можуть набувати найрiзноманiтнiшi опортушстичт бактери. У виникнення умовно-патогенних мiкроорганiзмiв виявились втягнутими численнi роди кишкових бактерiй - Escherichia, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Hafnia, Serratia, Yersinia тощо. Це пред'являе суттево бiльшi вимоги до дгяльносп медичних бактерюлопв, до !х ро-боти з вдентифшаци та диференцiально! дiагностики
численних членiв родини Enterobacteriaceae. Великого значення ця група бактерiй остантм часом також набу-вае через значне поширення серед !! представник1в дете-рмiнaнт резиcтентнocтi до aнтибioтикiв, що значно ускладнюе терашю певних титв уражень (Pozdeev, 2001; Shapiro, 2002).
Мета роботи полягае в oглядi ведомостей про проблему антибютикорезистентносп ентеробактерш, що мають клЫчне значення.
Лшування уражень, зумовлених ентеробактерiями
Основу хшютерапи ешерихктв складае призначен-ня ефективних антимшробних засоб1в (ампщилш, ко-тримоксазол, норфлоксацин тощо). Для лшування шфе-кцш сечовиведних шляхев також використовують цефа-лоспорини та амшоглшозиди. Засоб1в специфечно! ему-нопрофшактики немае. Профшактика кoлi-iнфекцiï спрямована на дотримання саттарно-гтетчних правил, попередження iнфiкувaння продукпв харчування та розмноження в ïra мiкрooргaнiзмiв, знищення проник-лих мiкрoбiв за допомогою термiчнoï обробки (Shapiro, 2002; Sidorenko, 2003).
Лшування тяжких ентеробаш^альних iнфекцiй грунтуеться на застосувант бета-лактам1в, хiнoлoнiв, aмiнoглiкoзидiв i ряду препарапв вузькoнaпрaвленoï' дiï' (у зв'язку з особливостями фармакок1нетики окремих антибютиюв у шлунково-кишковому трaктi та сечовивь дних шляхах, а також iз вiдмiннocтями ïх клiнiчнoï' ефе-ктивносп). Окрiм даних про чутливicть збудникв, щд час вибору конкретних препарапв необхвдно oрiеmувa-тися також на особливосп нoзoлoгiчнoï форми та тяж-юсть перебиу процесу (Beloborodova et al., 2000; Stratchounski et al., 2007). Практично в уж представниюв родини Enterobacteriaceae, за винятком сальмонел, до складу хромосом входять гени бета-лактамаз. Схема прирoднoï чутливосп ентерoбaктерiй до бета-лактамних aнтибioтикiв е фундаментом cучacнoï х1мютерапи шфе-кцш, викликаних цими мiкрooргaнiзмaми. Проте слад мати на увая, що набута резистентшсть може пoвнicтю змiнити цю картину. Саме з метою визначення нaбутoï cтiйкocтi проводяться мiкрoбioлoгiчнi дослвдження (Greenwood, 1998; Bereznyakov, 2001; Decousser, 2003).
До природних препaрaтiв пенщилшового ряду, що вважаються найбезпечшшими для людини, чутливi тшь-ки деяю грaмпoзитивнi бактери; кишкова паличка та iншi грaмнегaтивнi мiкрooргaнiзми cтiйкi. Тому призна-чення природних пенiцилiнiв при шфекщях, зумовлених ентеробактер1ями, не обгрунтоване. Водночас, амшопе-нiцилiни характеризуються значною природною актив-нicтю проти деяких грамнегативних бaктерiй (E. coli, Proteus mirabilis тощо). Але & застосування потребуе мoнiтoрингу cтiйкocтi до них.
Цефалоспорини I пoкoлiння слабко дють на E. coli, щодо шших ентерoбaктерiй практично не aктивнi. Цефалоспорини II поколшня за aктивнicтю проти киш-кoвoï палички та рiвня нaбутoï cтiйкocтi поступаються фторхшолонам i пероральним цефалоспоринам III поколшня, тому не розглядаються як засоби вибору для лшування шфекцш, викликаних ентеробактер1ями. Препара-ти III поколшня проявляють високу aктивнicть проти
rpaMHeraTHBHHx MiKpoopraHi3MiB, TOMy Haara nprorana-roTbCs. PiBeHb CTiHKOCTi E. coli go ^$iKCHMy Ta ^$TH6y-TeHy < 5%, TOMy ^ aHTH6ioTHKH MO^yTb BBa^amCs og-hhmh 3 Hafie^eKTHBHimHx. ^^agoCnopHHH IV nOKOgiHHs цiкaвi npu Tepanii' ypa^eHb, BHKgHKaHHx roCnnagbHHMH mraMaMH, Cepeg skhx BigMwaeTbCs MeHmHH piBeHb CTiHKOCTi go hhx (Gupta and Bhadelia, 2013).
Ao Kap6aneHeMiB BigMMaeTbCs HaHMeHmHH piBeHb CTiHKOCTi rocnrragbHHx mTaMiB Enterobacteriaceae, TOMy i'x BHKopncTOByroTb gume y pa3i BHgigeHHs MygbTHpe3HCTeH-thhx rpaMHeraTHBHHx 36ygHHKiB.
AMiHOrgiKO3HgH nposBgaroTb BHCOKy npupogHy aKTHB-HicTb npOTH rpaMHeraTHBHHx 6aKTepiH, ogHaK ix 3acTOcy-BaHHH giMiTye noTeH^HHa He^pOTOKCHHHiCTb. Ix bhkophc-TOByMTb y pa3i BHHBgeHHa CTiHKOCTi go 6e3nenmmHx npe-napariB, nproHaneHHa aMiHorgiKO3HgiB b aM6ygaropHiH npaKTH^ BBa^aeTbCa a6Cogrorao He npunyCTHMHM.
rpaMHeraTHBHi 6aKTepii MaroTb npupogHy CTiHKiCTb gO MaKpogigiB, TOMy ix nproHaneHHa ggs giKyBaHHs iH-^eKqiö, BHKgHKaHHx emepo6aKTepisMH, 6e3rgy3ge. Te ® CaMe CTOCyeTbCa giHKO3aMigiB, sKi He giroTb Ha rpaMHeraTHBHi 6aKTepii.
AOKCHUHKgiH (npenapaT i3 rpynu goкcнцнкgiнiв) Mae
BHCOKy npupogHy aKTHBHiCTb npOTH KHmKOBOi nagHHKH Ta
gesKHx emepo6aKTepiH. OgHaK 3apa3 3HaneHHa goкcнцнк-giHy O6Me®eHe nepe3 HasBHiCTb e^eKTHBHimux i 6e3nen-Himux aHTH6iOTHKiB. Aoкcнцнкgiн po3rgsgaeTbCs 3ge6i-gbmOrO sk npenapaT BH6opy.
He^TOpOBaHi xiHOgOHH npOSBgaMTb BHHSTKOBy aKTHBHiCTb ^ogo rpaMHeraTHBHHx MiKpOOpraHi3MiB i gO nosBH
^TOpOBaHHx xiHOgOHiB ix po3rgsgagu sk 3aCo6u BH6opy 3a 6araTbOx iH^eK^H, 3yMOBgeHHx rpaMHeraTHBHHMH MiKpo-OpraHi3MaMH. y gaHHH naC ix 3HaneHHs y пpaктнцi o6Me-®eHe. OTOpxiHOgOHH I nOKOgiHHs nposBgaroTb BHCOKy npupogHy aKTHBHiCTb npOTH Enterobacteriaceae. Cepeg paHHix ^TOpxiHOgOHiB MaKCHMagbHy aKTHBHiCTb npOTH rpaMHeraTHBHHx 6aKTepiH nposBgse uunpO^gOKCauHH. OgHaK Ha BH6ip uhx npenapaTiB BngHBae piBeHb Ha6yToi pe3HCTeHTHOCTi. Ags nO3agiKapHSHHx mTaMiB piBeHb CTiHKOCTi gO ^TOpxiHOgOHiB HeBHCOKHH (gO BCix npenapaTiB npu6gH3HO OgHaKOBHH), a b roCnnagbHHx mTaMiB rpaMHeraTHBHHx 6aKTepiH BiH iCTOTHO Bapiroe y pi3HHx MegHHHHx yCTaHOBax. O6Me®eHH3M BHKopHCTaHHs ^TOpxiHOgOHiB e ix mKiggHBa gis Ha 3poCTaroHHH xps^, y 3B's3Ky 3 hhm цi npenapaTH He MO^Ha nproHanara BariTHHM MHKaM i giTSM gO 16 pOKiB. OTOpxiHOgOHH II nOKOgiHHs MaroTb nOgi6Hy 3 paHHiMH ^TOpxiHOgOHaMH aKTHBHiCTb npOTH rpaMHeraTHBHHx 6aKTepifi (Gupta and Bhadelia, 2013; Yakovlev, 2004).
HirpO^ypaHH MaroTb mupoKHH CneKTp gii BigHOCHO 6i-gbmOCTi emepo6aKTepiH. Ao nepeBar цнx npenapaTiB Cgig BigHeCTH HeBHCOKHH piBeHb CTiHKOCTi no3agiKapHSHHx mTaMiB E. coli.
Ko-TpHMOKCa3og - no3arpynoBHH npenapaT, ^o nposB-gse aKTHBHiCTb npoTH Enterobacteriaceae. OgHaK OCTaHHiM naCOM BigMinaeTbCs 3poCTaHHs CTiHKOCTi no3agiKapHaHHx i roCniTagbHHx mTaMiB E. coli Ta rnmux emepo6aKTepiH go Hboro, ^o 3HH®ye Horo TepaneBTHHHy ^HHiCTb. KpiM Toro, npenapaT MO^e BHKgHKam Cepäo3m no6iHm e^eKTH.
ogHH no3arpynoBHH npenapaT $oc$om^hh xapaK-TepH3yeTbCs bhcokok» aKTHBHiCTro npoTH E. coli Ta iHmux eHTepO6aKTepiH (Yakovlev, 2004).
HÎKyBaHHH ypa®eHb, BHKgHKaHHx emepo6aKrepwMH, öaraTO b HOMy 3age®HTb Big xapaKrepy 3apa^eHHH, a Tarom Big gigaHKH ypa^eHHH, CnonaTKy na^emy noTpiÖHO 3gaTH aHagi3H gga Toro, ^06 BH3HanHTH BHg 3ÖygHHKa, ag^e cepeg eHTepo6aKrepin nomHpeHHH $eH0MeH npHpogHoi' criHKOcri go pagy npenapaTiB. KpiM Toro, ga6opaTopHe gocgig^eHHH o6ob'^3kobo Mae BKgroHara aHTH6ioTHKorpa-My - aHagi3 MyTgHBocii gocgig^yBaHoro MiKpoopraHi3My go aHTH6ioTHKiB. HHHi BigoMa BegHKa KigbKicTb pi3HoMaHi-THHx aHTH6ioTHKiB, i 3 ^ei' npHHHHH onTHMagbHHM BapiaH-tom gga po3po6KH cxeMH paцioнagbнoï Tepaniï ypa^eHHH Mo^e 6yTH nepeBipKa nyTgHBocTi 6aKTepiH go giï neBHoro npenapaTy. Pe3ygbTara aHTH6ioTHKorpaMH go3BogaMTb o6paTH 3 pagy npenapaTiB Haöe^eKTHBHimHH i HaHMeHme mKiggHBHH gga opraHi3My grogHHH (Yakovlev, 2004; Stratchounski et al., 2007).
MexamîMH aHTH6i0THK0pe3HCTeHTH0CTi eHTepoßaKTepiö
3aragoM cgig 3a3HanHTH, ^o eHTepo6aKTepiï - ogHH i3 HaHnpo6geMHimHx 36ygHHKiB iн$eкцiH cepeg yMoBHo-naToreHHHx MiKpoopraHi3MiB caMe nepe3 3HanHy nomHpe-HicTb cepeg hhx remB pe3HcTeHTHocTi. ^k cepeg no3agiKa-pH^HHx, TaK i cepeg BHyTpimHbogiKapH^HHx iH^eK^H -KHmKoBoï Ta no3aKHmKoBoï goragi3a^ï (iн$eкцiï cenoBH-BigHHx, guxagbHHx mgaxiB, iHTpaa6goMiHagbHi, mKipu Ta m'skhx TKaHHH, a TaKo® reHepagi3oBaHi) goBogi nacTo Tpa-ngaMTbca BHnagKH, 3yMoBgeHi mho^hhhoctîhkhmh eHTe-po6aKTepiaMH.
Ochobhhmh MexaHi3MaMH criHKocri go 6eTa-gaKTaMHHx aHTH6ioTHKiB b eHTepo6aKTepiH e пpogyкцia nga3MigHHx i xpoMocoMHHx 6eTa-gaKTaMa3, nopymeHHa npoHHKHocTi 3oBHimHboï MeM6paHH, мogн$iкaцia MimeHi пeнiцн-giH3'B33yBagbHHx 6igKiB - n3B (Beloborodova, 2000; Bereznyakov, 2001; Bao et al., 2013).
npogyK^a 6eTa-gaKTaMa3 3yMoBgwe npu6gH3Ho 80% BHnagKiB cTiHKocTi go 6eTa-gaKTaMHHx aHTH6ioTHKiB cepeg eHTepo6aKTepiH. 3gaTHicTb go пpogyкцiï hhx ^epMeHTÎB BHHBgeHa y 6araTbox npegcraBHHKiB pogHHH. Hhhî onucaHo noHag 200 ^epMemiB, ^o po3pi3H^MTbca 3a cy6cTpaTHHM npo^igeM (3gaTHicTb go nepeBa®Horo rigpogi3y thx a6o iHmux 6eTa-gaKTaMÎB, HanpuKgag neHiuugiHiB a6o He^agoc-nopuHiB, a6o thx i iHmux piBHow Miporo), goKani3auieTO reHiB, ^o KogywTb criHKicrb (nga3MigHa a6o xpoMocoMHa) (Livermore, 2005; Lee et al., 2013; Pfaller et al., 2014).
y pa3i nga3MigHoï goKagi3auiï reHiB Big6yBaeTbca mBHg-Ke BHyTpimHbo- Ta MÎ^BHgoBe nomupeHHa pe3HcTeHTHocri, xpoMocoMHoï - cnocTepiraeTbca nomupeHHa pe3HcreHTHoro KgoHy (Nilsen et al., 2013), HyrnHBicrb go iHri6iTopiB, ^o 3acTocoByMTbca b Megu^HÎK npaKTHui: KgaBygaHoBoï Kucgo-th, cygb6aKTaMy Ta Ta3o6aKraMy (Stratchounski et al., 2007).
Cepeg rpaMHeraTHBHHx 6aKTepiH npogyKuia 6eTa-gaKTaMa3 - ogHa 3 HaH^acTimux npu^HH pe3HcTeHTHocTi. BeTa-gaKTaMa3H rpaMHeraTHBHHx MÎKpoopraHi3MÎB nogi-gaMTb Ha gBi rpynu: KogoBam nga3MigHHMH a6o xpoMoco-mhhmh reHaMH. HuHi HaH6igbme 3HaneHHH gga KgiHMHoï npaKTHKH MawTb nga3MigHi 6eTa-gaKTaMa3H po3mupeHoro cneKipa (BÄPC) rpaMHeraTHBHHx 6aKTepiH, ocKigbKH bohh 3gaTHi pyHHyBaiH yci 6eTa-gaKiaMHi aHTu6ioTHKH, BKgw-naroHH ue^agocnopuHH III i MeHmow Mipow IV noKogiHHa;
винятком е тшьки карбапенеми (Stratchounski et al., 2007; Cochard et al., 2014; Pfaller et al., 2014). Розвиток плазмь дно! резистентносгi нервдко пов'язаний Í3 використан-ням ампщилшу та цефалоспоринiв III поколшня (yci цефалоспорини III покол1ння створюють проблеми ре-зистентносгi, навiть якщо 1х призначають у невеликих юлькостях) (Thibaut et al., 2014; Veldman et al., 2014). Звичайт лабораторнi методи оцiнки чyтливосгi до анти-бютиюв нерщко не виявляють цього мехашзму стшкос-тi. Часпше ycix БЛРС зyстрiчаються в мiкроорганiзмiв роду Klebsiella, досить часто - у E. coli та Proteus spp., рщше - в iншиx грамнегативних бактерш (Stratchounski et al., 2007; Cochard et al., 2014).
Хромосомт бета-лактамази, як правило, виробля-ються в невеликих юлькостях (Decousser et al., 2003; Grover et al., 2012). Проте тд впливом деяких бета-лактамних антибiотикiв 1х синтез рiзко зростае. 1з цим пов'язаний мехашзм резистентностi до амiнопенiцилiнiв i цефалоспоритв I поколшня у Enterobacter cloacae, Serratia spp., Citrobacter spp., Proteus spp. (Thibaut et al., 2014; Veldman et al., 2014). Вищевказаш антибютики е сильними шдукторами ферменпв, вони високочyтливi до пдрол1зу. Enterobacter cloacae здатний до гшерпро-дукци хромосомних бета-лактамаз, iз чим i пов'язана стшюсть до бiльшостi беталактамних антибiотикiв, за винятком карбапенемiв (Lee et al., 2013). Клебаели про-дукують бета-лактамази розширеного спектра, чим та-кож зумовлена стшюсть до бшьшосп цефалоспоринiв (окрiм цефамiцинiв) при збережент чутливосп до кар-бапенемiв (Nakamura et al., 2014; Veldman et al., 2014). Проте карбапенеми не е винятком iз загального правила. До них також можливе формування резистентностi, пов'язано! з продyкцiею карбапенемаз (Liu et al., 2014).
Стшюсть до бета-лактамних антибiотикiв, пов'язана з порушенням проникносп клиинно! оболонки, харак-теризуеться раптовим або поступовим розвитком пере-хресно! резистентносп одного виду бактерш до шших антибiотикiв. Виникнення цього типу стшкосп пов'язане з використанням амiноглiкозидiв i беталактамних антибютиюв для л1кування iнфекцiй, викли-каних ентеробактер1ями (Greenwood, 1998). Зовнiшня мембрана грамнегативних мiкроорганiзмiв е перешкодою для проникнення бета-лактам1в усередину клгтини. Транспорт антибiотика через зовнiшню мембрану до чутливих мшеней зд1йснюеться через воронкоподiбнi бiлковi структури, що дютали назву «пориновi канали» (Nikaido and Normark, 1987; Nikaido et al., 1991). У результата мутацш можлива повна або часткова втрата поришв, що спричинюе рiзною мрою виражене зни-ження чутливосп до бета-лактамних антибютиюв (Nikaido et al., 1991).
Антибютики пенщилшового ряду мають рiзнy акти-внiсть до рiзниx видiв. У межах родини ентеробактерш видiленi три групи мiкроорганiзмiв, яю рiзняться за при-родною чутливютю до пенiцилiнiв: I група - E. coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis; II група -Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus; III група - Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii, Providencia rettregeri (Vorobyov, 2004). На вщмшу вщ грампозитивншх бактерш, протективш властивосп ПЗБ у грамнегативних бактерш виражет слабко (в ентероба-
ктерш вони майже повнютю вщсутт) (Bereznyakov, 2001). Активне виведення антибiотикiв iз кл1тини, або ефлюкс, мае мюце й у ентеробактерiй. Однак активнють цього процесу рiзна в окремих вид1в. Такий механiзм стiйкостi бактерш мае мюце вщносно тетрациклiнiв, макролвдв, карбапенемiв i посiдае помiтне мюце у пiд-вищеннi загально! резистентносп мiкроорганiзмiв. Гени, вiдповiднi за кодування транспортних систем активного винесення iз клiтин антибiотикiв, звичайно локалiзованi на плазмвдах, що сприяе !х швидкому поширенню все-рединi родини, особливо серед мiкроорганiзмiв рiзних видiв, яш перебувають у единому бiотопi (Kohler et al., 1997; Bao et al., 2013).
У результап рiзних мутагенних впливiв на чутливу до того або шшого антибiотика мжробну клiтину можна отримати мутант зi змiненою ферментною системою, що е мшенню для антибiотика. Такий мутант може вияви-тися резистентним до антибютика. Аналогiчним шляхом отриманi резистентш мутанти Е. coli до таких антибютиюв як новобюцин, рифамщин i деякi iншi (Drees et al., 2014; Randrianirina et al., 2014).
Подiбний до механiзмiв стшкосп до пенiцилiнiв i механiзм стшкосп до амiноглiкозидiв: у клiтинi ввдбува-еться !х ферментативна iнактивацiя шляхом модифшацл. Модифiкованi молекули амiноглiкозидiв втрачають зда-тнiсть зв'язуватися з рибосомами та пригшчувати синтез бiлка. Описано три групи ферменпв, якi здшснюють таку iнактивацiю шляхом зв'язування з рiзними молекулами: ААС-ферменти приеднують молекулу оцтово! кислоти, АРН-ферменти приеднують фосфат, нуклеоти-дiл- або ANT-ферменти приеднують молекулу нуклео-тиду адетну. Приеднання цих груп необоротне, воно спричинюе втрату бiологiчноl активностi антибютика (Sidorenko et al., 1998).
Мехатзми, що визначають стiйкiсть ентеробактерiй до амшоглжозидав за рахунок модифiкацil препарапв, набутi (Miller, 1996). Також юнують i природнi механiз-ми стшкосп, яю реал1зуються за рахунок гальмування проникнення препарату. В останньому випадку значення мають генетично зумовленi мехатзми електронного транспорту через мембрану. Проходженню ам1ногл1ко-зидами цитоплазматично! мембрани сприяе система електронного транспорту. Пдтвердженням цього вва-жають високу резистентнiсть до амшогакозид1в в анае-робних бактерш, дефщитних по електронтранспортнiй системi, що може мати мiсце в ентеробактерш, яю зрос-тають в анаеробних умовах (Miller, 1996; Vorobyov, 2004).
Для клшчних штамiв мiкроорганiзмiв характерна частково перехресна резистентнiсть до рiзних препара-тiв, що пов'язано з можливютю одночасно! продукцй рiзних ферментiв, яю iнактивують амiноглiкозиди. Рези-стентнiсть до канамщину, як правило, сполучаеться зi стiйкiстю до моном1цину. Грамнегативнi мжрооргашз-ми, що проявляють резистентнiсть до стрептомщину, у бiльшостi випадк1в чутливi до всiх iнших амiноглiкози-дав. БактерИ, стiйкi до амiноглiкозидiв I поколшня (стре-птомiцин, неом1цин, мономщин, канам1цин), збер1гають чутливiсть до гентамщину та амiноглiкозидiв II-III по-колшь. У той же час резистентнють до гентамiцину су-проводжуе стшюсть до всiх амiноглiкозидiв I поколшня (Miller, 1996; Bereznyakov, 2001).
Пров!дним мехаНзмом стшкосп до х1нолон1в i фто-рх1нолон1в е модифшащя мшеней ïx до: T0n0i30Mepa3 II i IV, що опосередковують конформацiйнi змши молекул бактерiальноï ДНК, необxiднi для ïï нормально1' реплша-цЛ". В основi розвитку резистентност мiкроорганiзмiв до хшолотв i фгорxiнолонiв лежать три основш меxанiзми: змша структури ферменпв-мшеней (ДНК-прази та то-поiзомерази IV), порушення проникнення в клiтину, активне виведення iз клiтини (Drlica, 1997). Найбшьшу спорiдненiсть xiнолони проявляють до ДНК-прази, за-вдяки чому саме цей фермент е первинною мшенню ïx дiï. Основним меxанiзмом стшкосп е змша структури топоiзомераз у результат! мутацш у вiдповiдниx генаx i амiнокислотниx замiнаx у молекулак ферменпв. Амшо-кислотнi замiни, у свою чергу, викликають зниження спорвдненосп xiнолонiв до фермента i тдвищення мь нiмальноï пригнiчувальноï концентрацiï (МПК) циx препарата. Частота виникнення мутацiй, iмовiрно, мало залежить вщ впливу xiнолонiв, однак формування стш-кж штамiв можливе лише в результат! селекцiï на тлi ди препарата. У переважнiй бiльшостi випадюв стiйкiсть формуеться ступiнчасто. Пюля виникнення та селекци мутацiй у генаx ферменту, що е первинною мшенню ^jï xiнолонiв, МПК препарата звичайно пiдвишуеться в 48 разiв, а антибакгерiальний ефект проявляеться за ра-xунок пригнiчення активносп ферменту, що е вторин-ною мшенню. Якщо вплив xiнолонiв на мшрооргашзм тривае, то можливе виникнення та селекщя мутацiй у вториннiй мшеш та, як наслвдок, пгдвищення МПК ще в 4-8 разiв. У шташв бактерiй iз високим р1внем стшкосп звичайно виявляють дек1лька мутацш у генаx обоx топо-iзомераз (Drlica, 1997; Yakovlev, 2004). Найвищий рiвень резистентност розвиваеться у випадкаx дво- чи тристу-пiнчастиx мутацш по тш або шший субодинищ або од-ночасно в рiзниx генаx. Для порушення розвитку бакте-рiальноï клттини бувае досить пригтчення активностi тшьки одного ферменту, що пов'язано з р!зними функциями двоx топоiзомераз. З огляду на те, що гени обоx фермента локалiзованi на бакгерiальнiй xромосомi, ре-зистенгнiсть до фторxiнолонiв мае xромосомну природу, яка мае переxресний xарактер у межаx групи xiнолонiв. Однак рiвень резистентност до фторxiнолонiв значно нижчий, що визначае високу клЫчну активнiсть фтор-xiнолонiв стосовно бшьшосп резистентниx до нефторо-ваниx xiнолонiв штамiв бактерiй (Yakovlev, 2004).
Ще один меxанiзм стшкосп до xiнолонiв - зниження проникноси зовтшньо1' мембрани бактерiй за раxунок ушкодження проникносп пориновиx канал!в або лшо-полiсаxаридного шару. У цьому випадку знижуеться проникшсть мембрани не тшьки для xiнолонiв, а i для антибактерiальниx препарата iншиx клас1в (амшогако-зидав, бета-лакташв). Кр!м того, у зниженш чутливосп до xiнолонiв значну роль може грати й ефлюкс (Kohler et al., 1997).
Широкий спектр клiнiчниx прояв!в шфекцш, зумов-лент ентеробактергями, потребуе !нтенсивного вивчен-ня ïx рол! у патологiï людини. Особливого значения щ мшрооргатзми набули остаинiми роками, коли загальна роль умовно-патогенниx бактерш у заxворюваиостi людини значно зросла. Особливу увагу щ мшрооргашзми привертають через набуття широкого спектра детермъ нант стшкосп до антибютиюв. Багато з ниx на сьогодт
володiють стiйкiстю до деюлькох препарата рiзних груп. До того ж, поширення цих детермшант вщбуваеться до-волi активно. У зв'язку з цим особливого значення набу-вае питання контролю за р1внем розповсюдження антибь отикостшких iзолятiв у лжарнях i лшувально-профь лактичних закладах, що потребуе постшного контролю з боку вщповщних комiтетiв при ВООЗ (Yakovlev, 2004).
Деяк антибiотичнi препарати застосовують одноча-сно для посилення ефекту. Зазвичай препарати комбь нують у випадку значних iнфекцiйних ускладнень. У дослвдах показано, що застосування деяких препарата поодинщ проти збудниюв шфекцшних уражень не ефе-ктивне за звичайних концентрацш препарату, комбiнацiя ж двох антибютиюв давала ефект при дозах, що вщповь дали однiй М1К та менше для кожного. Також синерпч-на дiя антибiотикiв часто здшснюе iмуномодулювальний ефект. Переважно порушуються параметри неспецифiч-них факторiв захисту, змшюеться iмунна ввдповщь на бактерiйнi та тканинт антигени. Таку дю антибютиюв можливо упередити застосуванням iмуномодуляторiв (левамiзол, квадевiт). Установлено, що цi препарати да-ють позитивний ефект (Beloborodova et al., 2000; Stratchounski et al., 2007).
Наслвдки впливу антибютичних речовин у будь-якому разi будуть вiдрiзнятися у сполук, що належать до рiзних класiв або у чомусь збiгатимуться. Однак ще не-достатньо даних (анi експериментальних, анi клiнiчних) для однозначних висновюв щодо впливу препарата i питання про перевагу використання тих або шших анти-бiотикiв лишаеться ввдкритим, тобто проведення антибь отикограми стае обов'язковим дослвдженням (Greenwood, 1998; Shapiro, 2002; Bonelli et al., 2014).
Бiблiографiчнi посилання
Bao, L., Peng, R., Ren, X., Ma, R., Li, J., Wang, Y., 2013. Analysis of some common pathogens and their drug resistance to antibiotics. Pak. J. Med. Sci. 29(1), 135-139. Beloborodova, N.V., Bohdanov, M.B., Chernenkaia, T.V., 2000. Alhoritmi antibiotikoterapii: Rukovodstvo dlia vrachei [Algorithms of antibiotic therapy: A guide for physicians]. An-teia, Moscow (in Russian). Bereznyakov, I.G., 2001. Resistentnost k antibiotikam: Prichini, mehanismi, puti preodoleniia [Antibioticresistance: Causes, mechanisms and ways to overcome]. Clin. Antibiotictherapy 4, 18-22(in Russian). Bonelli, R.R., Moreira, B.M., Picao, R.C., 2014. Antimicrobial resistance among Enterobacteriaceae in South America: History, current dissemination status and associated socioeconomic factors. Drug Resist. Updat. 10 (in Press). Cochard, H., Aubier, B., Quentin, R., van der Mee-Marquet, N., 2014. Extended-spectrum P-lactamase-producing Enterobac-teriaceae in french nursing homes: An association between high carriage rate among residents, environmental contamination, poor conformity with good hygiene practice, and putative resident-to-resident transmission. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 35(4), 384-389. Decousser, J.W., Pina, P., Picot, F., Delalande, C., Pangon, B., Courvalin, P., Allouch, P., 2003. Frequency of isolation and antimicrobial susceptibility of bacterial pathogens isolated from patients with bloodstream infections: A French prospective national survey. J. Antimicrob. Chemother. 51(5), 1213-1222.
Drees, M., Pineles, L., Harris, A.D., Morgan, D.J., 2014. Variation in definitions and isolation procedures for multidrug-resistant gram-negative bacteria: A survey of the society for healthcare epidemiology of America Research Network. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 35(4), 362-366.
Drlica, K., Zhao, X., 1997. DNA gyrase, topoisomerase IV, and 4-quinolones. Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61, 377-392.
Greenwood, D., 1998. Worldwide prevalence of antimicrobial resistance. J. Med. Microbiol. 47(9), 751-755.
Grover, N., Sahni, A.K., Bhattacharya, S., 2012. Therapeutic challenges of ESBLS and AmpC beta-lactamase producers in a tertiary care center. Armed Forces Med. J. India 69(1), 4-10.
Gupta, K., Bhadelia, N., 2013. Management of urinary tract infections from multidrug-resistant organisms. Infect. Dis. Clin. North. Am. 28(1), 49-59.
Kohler, T., Micheahamzehpour, M., Plesiat, P., 1997. Differential selection of multidrug efflux systems by quinolones. An-timicrob. Agents Chemother. 41(11), 2540-2543.
Lee, B., Kang, S.Y., Kang, H.M., Yang, N.R., Kang, H.G., Ha, I.S., Cheong, H.I., Lee, H.J., Choi, E.H., 2013. Outcome of antimicrobial therapy of pediatric urinary tract infections caused by extended-spectrum P-lactamase-producing En-terobacteriaceae. Infect. Chemother. 45(4), 415-421.
Liu, P.Y., Shi, Z.Y., Tung, K.C., Shyu, C.L., Chan, K.W., Liu, J.W., Wu, Z.Y., Kao, C.C., Huang, Y.C., Lin, C.F., 2014. Antimicrobial resistance to cefotaxime and ertapenem in En-terobacteriaceae: The effects of altering clinical breakpoints. J. Infect. Dev. Ctries. 8(3), 289-296.
Livermore, D.M., 2005. P-lactamases in laboratory and clinical resistance. Clin. Microbiol. Rev. 8, 557-584.
Miller, G.H., 1996. Nature and rate of aminoglycoside resistance mechanisms. Clin. Drug Invest. 12(1), 1-12.
Nakamura, T., Komatsu, M., Yamasaki, K., Fukuda, S., Higu-chi, T., Ono, T., Nishio, H., Sueyoshi, N., Kida, K., Satoh, K., Toda, H., Toyokawa, M., Nishi, I., Sakamoto, M., Akagi, M., Mizutani, T., Nakai, I., Kofuku, T., Orita, T., Zikimoto, T., Natsume, S., Wada, Y., 2014. Susceptibility of various oral antibacterial agents against extended spectrum P-lactamase producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae. J. Infect. Chemother. 20(1), 48-51.
Nikaido, H., Nikaido, K., Harayama, S., 1991. Identification and characterization of porins in enterobacteria. Biol. Chem. 266(2), 770-779.
Nikaido, H., Normark, S., 1987. Sensitivity of Escherichia coli to various beta-lactams is determined by the interplay of outer membrane permeability and degradation by periplas-mic beta-lactamases: A quantitative predictive treatment. Mol. Microbiol. 1(1), 29-36.
Nilsen, E., Haldorsen, B.C., Sundsfjord, A., Simonsen, G.S., Ingebretsen, A., Naseer, U., Samuelsen, O., 2013. Large IncHI2-plasmids encode extended-spectrum P-lactamases (ESBLs) in Enterobacter spp. bloodstream isolates, and support ESBL-transfer to Escherichia coli. Clin. Microbiol. Infect. 19(11), E516-518.
Pfaller, M.A., Flamm, R.K., Sader, H.S., Jones, R.N., 2014. Ceftaroline activity against bacterial organisms isolated from acute bacterial skin and skin structure infections in
United States medical centers (2009-2011). Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 17, S0732-8893.
Pozdeev, D.C., 2001. Medizinskaia mikrobiolohiia [Medical Microbiology]. Geotar-Med, Moscow (in Russian).
Randrianirina, F., Ratsima, E.H., Ramparany, L., Randremanana, R., Rakotonirina, H.C., Andriamanantena, T., Rakotomanana, F., Rajatonirina, S., Richard, V., Talarmin, A., 2014. Antimicrobial resistance of bacterial enteropathogens isolated from stools in Madagascar. BMC Infect. Dis. 14(1), 104.
Shapiro, A., 2002. Antibiotiki ta ih diia na zbudnikiv oportunis-tichnih ta nozokomialnih inftkzii [Antibiotics and their effects on opportunistic pathogens and nosocomial infections]. Laboratory Diagnostic. 3, 23-28 (in Ukrainian).
Sidorenko, S.V., 2003. Infekzii, vizivaemie mikroorganizmami semeistva Enterobacteriaceae [Infections caused by microorganisms of the family Enterobacteriaceae]. Clin. Antibi-otictherapy 1, 5-9 (in Russian).
Sidorenko, S.V., Rezvan, S.P., Grudinina, S.A., 1998. Sravnitel-naia aktivnost meropenema i druhih antibiotikov v otnosh-enii vozbuditelei nosokomialnih infekzii [Comparative activity of meropenem and other antibiotics against nosocomial infections]. Antibiotics and Chemiotherapy 1, 4-14 (in Russian).
Stratchounski, L.S., Belousov, Y.B., Kozlov, S.N. (Eds.), 2007. Prakticheskoe rukovodstvo po antiinfekzionnoi terapii [Practical guidance on antiinfective chemotherapy]. Mak-makh, Smolensk (in Russian).
Thibaut, S., Caillon, J., Marquet, A., Grandjean, G., Potel, G., Ballereau, F., 2014. Epidemiology of third-generation cepha-losporin-resistant community-acquired Enterobacteria isolated from elderly patients. Med. Mal. Infect. 44(2), 57-62.
Tsiganenko, A.Y., Girich, E.V., 2009. Issledovanie sinerhisma antibakterialnih preparatov, ispolzuemih dlia lecheniia hnoino-vospalitelnih zabolevanii kozhi i miahkih tkanei, vizvannih E. coli [Investigation of synergism of antibacterial drugs used for the treatment of inflammatory diseases of the skin and soft tissue caused by E. coli]. Experimental and Clinical Medicine 3, 25-27 (in Russian).
Veldman, K., Kant, A., Dierikx, C., van Essen-Zandbergen, A., Wit, B., Mevius, D., 2014. Enterobacteriaceae resistant to third-generation cephalosporins and quinolones in fresh culinary herbs imported from Southeast Asia. Int. J. Food Mi-crobiol. 177C, 72-77.
Vorobyov, A.A. (Ed.), 2004. Medizinskaia mikrobiolohiia, viru-solohiia i immunolohia [Medical microbiology, virology and immunology]. MIA, Moscow (in Russian).
Yakovlev, S.V., 2004. Mesto ftorhinolonov v lechenii bakterial-nih infekzii [Place of fluoroquinolones in treatment of bacterial infections]. Russian Medical Journal 11(8), 434-437 (in Russian).
Yakovlev, S.V., 2004. Kakie antibiotiki deistvitelno nuzhni dlia lecheniia urohenitalnich infekzii? [What antibiotics really need for the treatment of urogenital infections?]. Consilium-medicum 6(1), 40-45 (in Russian).
Надшшла до редколеги 02.04.2014
