CC BY
4Матриксные металлопротеиназы, их ингибиторы и маркеры воспаления у пациентов с хронической сердечной недостаточностью
Профессор Е.В. Резник12, Е.С. Крупнова1, М.А. Билинская1, А.А. Ясновская1, профессор И.Г. Никитин13, член-корр. РАН С.Н. Переходов45
1РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва 2ГБУЗ «ГКБ № 31 им. акад. Г.М. Савельевой ДЗМ», Москва 3ГБУЗ «ГКБ им. В.М. Буянова ДЗМ», Москва
4ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва 5Клиническая больница МЕДСи в Отрадном, Москва
Цель исследования: оценить клинико-патогенетическое значение матриксных металлопротеиназ (ММП) 1, 2, 3, 7, 9-го типов, тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (ТИМП) 1-го и 4-го типов, интерлейкинов (ИЛ) 1 и 6 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), их влияние на прогноз и течение заболевания.
Материал и методы: в исследование было включено 83 пациента (67,5% мужчин, 32,5% женщин) с ХСН I—IVфункционального класса (ФК). У всех пациентов методом иммуноферментного анализа определялась концентрация в сыворотке крови ММП-1, -2, -3, -7, -9, ТИМП-1, -4, ИЛ-1 и -6. Через 25 мес. после определения данных маркеров были оценены жизненный статус пациентов, частота и причины госпитализаций, основных сердечно-сосудистых событий, причины смерти.
Результаты исследования: концентрации ММП-1, -2, -3, -7, -9, ТИМП-1, -4, ИЛ-1, -6 превышали верхнюю границу нормального значения у 28,9—54,2% пациентов. Концентрации ММП-9 и ТИМП-1 были выше у мужчин, чем у женщин (р=0,03 и р=0,02 соответственно). У пациентов с ХСН с низкой фракцией выброса (ХСНнФВ) ишемической этиологии уровень ММП-9 и ТИМП-4 был выше, чем у пациентов с ХСНнФВ неишемической этиологии (р=0,03 и р=0,02 соответственно). У пациентов с 11Б и III стадиями ХСН ишемической этиологии уровень ММП-7 был выше, чем при I и IIA стадиях (р=0,01). Концентрация ММП-7 и ТИМП-4 была выше у пациентов с фибрилляцией предсердий, чем у пациентов с синусовым ритмом (р=0,03 и р=0,04 соответственно). Среди пациентов с ХСН с умеренно сниженной ФВ, у которых произошло сердечно-сосудистое событие или наступила сердечно-сосудистая смерть, уровень ММП-7 был выше, чем у пациентов без данных событий (р=0,01). Пациенты с ХСН неишемической этиологии и уровнем ИЛ-6 вышереференсных значений госпитализировались в связи с сердечно-сосудистыми причинами чаще, чем с уровнем ИЛ-6 в пределах референсных значений (р=0,03). Продолжительность жизни пациентов с уровнем ТИМП-1 выше референсных значений была выше, чем при уровнях в пределах референсных значений (р=0,02). У пациентов с постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС), умерших от сердечно-сосудистых причин, уровень ТИМП-4 был ниже, чем у пациентов с ПИКС и другими причинами летальных исходов (р=0,03). Заключение: уровни ММП, их ингибиторов и маркеров воспаления у пациентов с ХСН часто превышают референсные значения. Наибольшее клинико-прогностическое значение при ХСН имеют повышение уровней ММП-7, ИЛ-6 и снижение ТИМП-1 и -4. Диагностическое значение и возможности использования данных маркеров в качестве терапевтических мишеней требуют дальнейшего изучения.
Ключевые слова: матриксные металлопротеиназы, тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ, интерлейкин 1, ин-терлейкин 6, хроническая сердечная недостаточность, маркеры воспаления, сердечно-сосудистая смертность, прогноз. Для цитирования: Резник Е.В., Крупнова Е.С., Билинская М.А., Ясновская A.A., Никитин И.Г., Переходов С.Н. Матриксные металлопротеиназы, их ингибиторы и маркеры воспаления у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. РМЖ. 2023;9:12-17.
Matrix metalloproteinases, their inhibitors and inflammatory markers in patients with chronic heart failure E.V. Reznik12, E.S. Krupnova1, M.A. Bilinskaya1, A.A. Yasnovskaya1, I.G. Nikitin13, S.N. Perekhodov45
'PirogovRussian National Research Medical University, Moscow 2G.M. Savelyeva City Clinical Hospital No. 3', Moscow 3V.M. Buyanov City Clinical Hospital, Moscow
4A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow 5Clinical hospital MEDSI in Otradnoye, Moscow
Aim: to evaluate the clinical and pathogenetic significance of matrix metalloproteinases (MMPs) of ', 2, 3, 7, 9 types, tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP) of ', 4 types, interleukins (IL) ' and 6 in patients with chronic heart failure (CHF), and their effect on the prognosis and disease course.
Patients and Methods: 83 patients (67.5% male, 32.5% female) with NYHA I—IV CHF were included in the study. Serum concentrations of MMP-', -2, -3, -7, -9, TIMP-', -4, IL-' and -6 were determined in all patients by enzyme immunoassay. 25 months after these markers' determination, the vital status of patients, the hospitalization frequency and causes, major cardiovascular events, and causes of fatal outcomes were evaluated.
РЕЗЮМЕ
ABSTRACT
Results: MMP-1, -2, -3, -7, -9, TIMP-1, -4, ¡L-1, -6 concentrations exceeded the upper limit of the normal value in 28.9—54.2% of patients. MMP-9 and TIMP-1 concentrations were higher in male patients than in female patients (p=0.03 and p=0.02, respectively). In patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction (cHFrEF) of ischemic etiology, MMP-9 and TIMP-4 level was higher than in patients with HFrEF of non-ischemic etiology (p=0.03 andp=0.02, respectively). In patients with stages ¡IB and IIICHF of ischemic etiology, MMP-7 level was higher than in stages I and IIA (p=0.01). MMP-7 and TIMP-4 concentration was higher in patients with atrial fibrillation than in patients with sinus rhythm (p=0.03 and p=0.04, respectively). Among patients with chronic heart failure with mildly-reduced ejection fraction (cHFmrEF), who had a cardiovascular event/death, MMP-7 level was higher than in patients without these events (p=0.01). Patients with CHF of non-ischemic etiology and IL-6 levels above the reference values were hospitalized for cardiovascular events more common than at IL-6 levels within the reference values (p=0.03). The patient life expectancy with TIMP-1 levels above the reference values was higher than at levels within the reference values (p=0.02). In patients with postinfarction cardiosclerosis (PICS) who died from cardiovascular causes, TIMP-4 level was lower than in patients with PICS and other causes of fatal outcome (p=0.03).
Conclusion: MMP levels, their inhibitors and inflammatory markers in patients with CHF commonly exceeded the reference values. The greatest clinical and prognostic value in CHF was an increase in the MMP-7, IL-6 levels and a decrease in TIMP-1 and -4. The diagnostic significance and the possibilities of using these markers as therapeutic targets require further study.
Keywords: matrix metalloproteinases, tissue inhibitors of metalloproteinases, interleukin-1, interleukin-6, chronic heart failure, inflammatory markers, cardiovascular mortality, prognosis.
For citation: Reznik E.V., Krupnova E.S., Bilinskaya M.A., Yasnovskaya AA., Nikitin I.G., Perekhodov S.N. Matrix metalloproteinases, their inhibitors and inflammatory markers in patients with chronic heart failure. RMJ. 2023;9:12-17.
Введение
В настоящее время активно изучаются молекулярные и генетические механизмы развития различных заболеваний, проводится поиск новых диагностических биомаркеров и терапевтических мишеней. Одними из активно изучаемых соединений являются матриксные металлопро-теиназы (ММП). ММП — это семейство цинксодержащих эндопептидаз, катализирующих реакции деградации компонентов внеклеточного матрикса. Известно о существовании более 20 ферментов данного семейства в организме человека [1]. В соответствии с одной из классификаций ММП подразделяют на 6 групп в зависимости от структуры и расщепляемого субстрата [1] (табл. 1).
Активность ММП контролируется различными ин-терлейкинами (ИЛ) и факторами роста, а также семейством тканевых ингибиторов металлопротеиназ (ТИМП), которое состоит из четырех ферментов (ТИМП-1, -2, -3 и -4) [2]. ТИМП неспецифично связываются с различными ММП, блокируя доступ к субстрату.
Матриксные металлопротеиназы и ТИМП в организме человека принимают участие как в физиологических (эмбриогенез, дифференцировка и репарация тканей), так и в патологических (иммуновоспалительные, онкологические заболевания) процессах. Известно об участии ММП и ТИМП в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, рестеноз коронарных артерий, ре-моделирование миокарда и др. [3, 4].
У больных с ХСН широко изучаются и используются в клинической практике различные биомаркеры, такие как натрийуретические пептиды, растворимый ST2-рецеп-тор, копептин, галектин 3, фракталкин и др. [5-7]. В здоровом миокарде основными клетками стромы являются
фибробласты, которые синтезируют ММП и ТИМП. В условиях ишемии, ремоделирования миокарда, неоангиогенеза в строме миокарда появляется множество воспалительных, эндотелиальных клеток, измененных кардиомиоцитов, синтезирующих в большом количестве ММП и воспалительные цитокины [4, 8]. При ХСН в миокарде может изменяться содержание ММП-1, -2, -3, -7, -8, -9, -12, -13, -14 и ТИМП-1, -2, -4 [3, 4, 9]. Избыточный синтез различных ММП и нарушение баланса ММП/ТИМП в пораженном миокарде могут играть важную роль в прогрессировании ХСН, развитии сердечно-сосудистых осложнений [4, 9, 10]. Роль ММП, их тканевых ингибиторов, ИЛ в развитии ХСН изучена недостаточно. Предполагается, что избыточный синтез определенных ММП и относительный дефицит ТИМП, приводящие к усиленной деградации межклеточного матрикса, могут быть связаны с развитием тяжелой кардиальной дисфункции и плохим прогнозом.
Таким образом, целью исследования стала оценка клинико-патогенетического значения ММП-1, -2, -3, -7, -9, ТИМП-1, -4, ИЛ-1 и -6 у пациентов с ХСН, их влияния на прогноз и течение заболевания.
Материал и методы
В исследование было включено 83 пациента (67,5% мужчин, 32,5% женщин) с ХСН I—IV функционального класса (ФК) по New York Heart Association (NYHA) ишемической и неишемической (гипертоническое сердце (ГС), дилатаци-онная кардиомиопатия) этиологии. Пациенты включались в исследование после получения их письменного согласия. На момент включения в исследование все пациенты получали базовую фармакотерапию ХСН в соответствии с на-
Таблица 1. Классификация ММП
Название группы Коллагеназы Желатиназы Стромелизины Матрилизины ММП мембранного типа Другие
Субстрат Коллаген 1, 3, 7, 9-го типов, аггрекан, желатин, ламинин Коллаген 4-го типа, аггрекан, желатин, фибронектин Коллаген 4, 5, 7-го типов, аг-грекан, желатин, фибронектин Фибронектин, витронектин, р4-интегрин, желатин Коллаген 1-го и 3-го типов, желатин, фибронектин, ламинин Казеин, желатин, фибриноген
Представители ММП-1, ММП-8, ММП-13 ММП-2, ММП-9 ММП-3, ММП-10, ММП-11 ММП-7, ММП-26 ММП-14, ММП-15, ММП-16, ММП-24 ММП-12, ММП-19, ММП-21 и др.
циональными рекомендациями по диагностике и лечению ХСН: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (85,7% пациентов), ß-адреноблокаторы (85,7%), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (42,9%), диуретические препараты (78,6%) при наличии застойных явлений. Ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор (АРНИ) не получал ни один из включенных в работу пациентов. Заместительную гормональную терапию женщины в постменопаузе не применяли. Антибактериальную терапию в течение 2 нед. до включения в исследование пациенты не получали.
Критериями невключения являлись: острый коронарный синдром или хирургические вмешательства на сердце в течение 6 мес. до включения в исследование, гемодина-мическая нестабильность, гемодинамически значимые пороки сердца, острое нарушение мозгового кровообращения в течение 3 мес. до исследования; первичная патология почек, почечных сосудов, мочевыводящих путей, печени, дыхательной системы, костной системы; аутоиммунные, иммуновоспалительные, онкологические заболевания; ге-мобластозы; трансплантация органов в анамнезе; некомпенсированный гипо- или гипертиреоз, первичный гипер-паратиреоз, надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет 1 типа; беременность, лактация; невозможность подписать информированное согласие.
Всем больным проводили стандартное клинико-лабо-раторное и инструментальное обследование с оценкой фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ, %, по методу Simpson), расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ, мл/мин/1,73 м2, по формуле CKD-EPI), определением индекса коморбидности Charlson. Методом иммуноферментного анализа (ELISA) однократно одномоментно определены концентрации в сыворотке крови ММП-1 (Abfrontier/BioConnect, Нидерланды, ре-ференсные значения (N) 1,56-18,0 нг/мл), ММП-2 (BMC Diagnostics, США, N 0,15-10,0 нг/мл), ММП-3 (AESKU GmbH, Германия, N 0,62-40,0 нг/мл), ММП-7 (R&D, США, N 0,07-5,0 нг/мл), ММП-9 (Bender Medsystems GmbH, Австрия, N 0,3-20,0 нг/мл), ТИМП-1 (Bender Medsystems GmbH, Австрия, N 0,04-12,0 нг/мл), ТИМП-4 (R&D, США, N 0,15-10,0 нг/мл), ИЛ-1 и -6 (Bender Medsystems GmbH, Австрия, N 0,16-4,8 пг/мл и N 0,08-5,0 пг/мл).
Через 25 (23-37, здесь и далее в скобках указаны 25-й и 75-й процентили) мес. после определения указанных маркеров при телефонном контакте с пациентом или его родственниками, а также анализа медицинской документации информационной медицинской системы были оценены жизненный статус пациентов, частота и причины госпитализаций, основных сердечно-сосудистых событий (main adverse coronary event — MACE), причины смерти в случае наступления летальных исходов.
При анализе полученных результатов пациенты были разделены на группы по гендерному признаку и по этиологии ХСН.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью IBM SPSS Statistics, version 21. Поскольку полученные данные не подчинялись закону нормального распределения, статистическую обработку проводили с помощью непараметрических методов. Центральную тенденцию и дисперсию количественных признаков представляли в виде медианы и интерквартильного размаха, который указывали в скобках. При анализе качественных данных определяли абсолютную и относительную частоту для каждого
значения признака. Для относительной частоты бинарных признаков указывали 95% доверительный интервал (ДИ). Оценку межгрупповых различий в двух независимых группах проводили с помощью критерия Манна — Уитни. Распределение больных в соответствии со значениями двух качественных признаков оценивали с помощью таблиц сопряженности. Для сопоставления групп по качественному признаку использовали критерий х2 (метод максимального правдоподобия). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты исследования
Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 2.
Женщины были достоверно старше, имели большее количество коморбидных заболеваний. Мужчины чаще имели ХСН ишемической этиологии и более низкую ФВ ЛЖ. У женщин ХСН чаще была обусловлена артериальной гипертонией. По остальным характеристикам мужчины и женщины были сопоставимы.
Таблица 2. Клинико-демографическая характеристика пациентов с ХСН
Показатель Мужчины (n=56) Женщины (n=27) р
Возраст, годы 64 (58-71) 74 (68-79) 0,001
ИМТ, кг/м2 32,9 (27,3-39,0) 35,0 (28,8-40,9) 0,27
Курение, п (%) 16 (28,6) 3 (11,1) 0,13
\IT-proBNP, нг/л 8792 (1400-20000) 2660 (2509-2900) 0,13
ЛПНП, ммоль/л 2,6 (1,9-3,1) 2,6 (1,6-3,8) 0,30
ФВ ЛЖ, % 35 (24-46) 50 (36-55) 0,003
СКФ, мл/мин/1,73 м2 61 (42-73) 51 (30-61) 0,06
ОНМК в анамнезе, п (%) 8 (14,3) 5 (18,5) 0,81
Сахарный диабет 2 типа, п (%) 36 (64,3) 18 (66,7) 0,82
Хронические неспецифические заболевания легких (ХОБЛ, хронический бронхит), п (%) 13 (23,2) 7 (25,9) 0,99
Язвенная болезнь желудка / двенадцатиперстной кишки, п (%) 7 (12,5) 3 (11,1) 0,85
Индекс коморбидности СИаИБоп 5(4-7) 7(6-8) 0,01
Этиология ХСН, п (%): ПИКС ГС дилятационная кардиомиопатия 43 (76,8) 12 (21,4) 1 (1,2) 14 (51,9) 13 (48,1) 0 (0) 0,04 0,02 0,02
Примечание. Здесь и в табл. 3: ИМТ — индекс массы тела, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения, ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких, ПИКС — постинфарктный кардиосклероз.
Таблица 3. Клинико-демографическая характеристика пациентов с ХСН различной этиологии
Показатель Этиология ХСН р
ПИКС (n=57) ГС (n=25)
Возраст, годы 68 (60-77) 67(63-71) 0,66
ИМТ, кг/м2 32,9 (26,7-38,6) 34,7 (28,8-40,1) 0,34
Курение, п (%) 11 (19,3) 3 (12) 0,62
\IT-proBNP, нг/л 5820 (1603-11800) 2780 (2509-23200) 0,96
ЛПНП, ммоль/л 2,5 (1,8-3,1) 3,3 (2,2-4,8) 0,05
ФВ ЛЖ, % 35 (24-46) 50 (36-59) 0,001
СКФ, мл/мин/1,73 м2 53 (37-71) 61 (48-67) 0,50
ОНМК в анамнезе, п (%) 11 (19,3) 5 (20) 0,81
Сахарный диабет 2 типа, п (%) 38 (66,7) 18 (72) 0,82
Хронические неспецифические заболевания легких (ХОБЛ, хронический бронхит), п (%) 14 (25) 6 (22,2) 0,99
Язвенная болезнь желудка / двенадцатиперстной кишки, п (%) 7 (12,5) 3 (11,1) 0,85
Индекс коморбидно-сти СИаИБоп 6(5-8) 5 (4-7) 0,08
В таблице 3 представлена сравнительная характеристика пациентов с различной этиологией ХСН. Пациенты с ПИКС имели более низкую ФВ ЛЖ. В остальном группы пациентов в зависимости от этиологии ХСН были сопоставимы.
У 56,4% пациентов с ПИКС и у 30,4% пациентов с ГС (р=0,0з) ФВ ЛЖ была снижена (ХСНнФВ), у 25,5% пациентов с ПИКС и у 17,4% пациентов с ГС (р=0,63) — умеренно снижена (ХСНунФВ), у 18,2% пациентов с ПИКС и у 52,2% пациентов с ГС (р=0,005) — сохранена (ХСНсФВ).
Первый ФК ХСН по №НА был у 1,7% пациентов с ПИКС и диагностирован у больных с ГС. II ФК наблюдался у 14,2% пациентов с ПИКС и у 12% пациентов с ГС (р=0,94), III ФК — у 80,4% пациентов с ПИКС и у 84% пациентов с ГС (р=0,93), IV ФК — у 3,6% пациентов с ПИКС и у 4% пациентов с ГС (р=0,58).
В нашем исследовании у больных с ХСН в 28,9-54,2% случаев имело место повышение уровней ММП-1, -2, -3, -7, -9, ТИМП-1, -4 и ИЛ-1 и -6. Снижение значений данных маркеров ниже референсных значений выявлено не было.
Концентрации ММП-1, -2, -3, -7, -9, ИЛ-1, 6, ТИМП-1, -4 в сыворотке крови у больных с ХСН и частота встречаемости превышений значений исследованных показателей выше референсных значений представлены на рисунке.
Отмечалась положительная корреляционная взаимосвязь между повышением уровней ММП-1 и ММП-2 (г=0,6, р<0,001), ММП-3 (г=0,4, р<0,001), ИЛ-1 (г=0,7, р<0,001) и ИЛ-6 (г=0,7, р<0,001) и отрицательная взаимосвязь между повышением уровня ММП-1 и концентрациями ТИМП-1
(r=-0,6, р<0,001), ТИМП-4 (r=-0,8, р<0,001), ММП-7 (r=-0,5, р<0,001), ММП-9 (r=-0,5, р<0,001).
Пациенты с уровнями ММП-1 и ММП-2 выше рефе-ренсных значений были старше, чем пациенты с ММП-1 в пределах референса (71 (63-78) год и 64 (59-70,5) года соответственно, р=0,02, и 71 (66-78) год и 64 (60-73) года соответственно, р=0,01).
Мужчины 75 лет и старше имели более низкую концентрацию ТИМП-4, чем мужчины 60-74 лет (1,9 (1,0-2,1) и 6,5 (2,1-16,7) нг/мл соответственно, р=0,04). У пациентов с ПИКС в возрасте 75 лет и старше концентрации ТИМП-1 и ТИМП-4 были ниже, чем в возрасте 60-74 лет (8,5 (0,6216,1) и 19,1 (2,5-25,8) нг/мл соответственно, р=0,03, и 2,0 (0,9-10,0) и 9,5 (2,3-16,0) нг/мл соответственно, р=0,01).
Концентрации ММП-9 и ТИМП-1 были выше у мужчин, чем у женщин (27,0 (8,8-32,1) и 16,1 (3,8-26,6) нг/мл соответственно, р=0,03, и 18,6 (5,4-24,1) и 6,8 (0,4-16,1) нг/мл соответственно, р=0,02).
У мужчин при 11Б и III стадиях ХСН уровень ММП-7 был выше, чем при I и IIA стадиях ХСН (6,1 (3,9-8,3) и 2,6 (1,05,3) нг/мл соответственно, р=0,007).
У женщин с ХСНсФВ уровень ММП-3 был выше, чем у женщин с ХСНнФВ и ХСНунФВ (39,0 (24,7-49,2) и 19,5 (4,0-25,1) нг/мл соответственно, р=0,01).
Среди пациентов с ХСНнФВ уровень ММП-9 и ТИМП-4 был выше у пациентов с ПИКС, чем у пациентов с ГС (25,3 (8,9-30,4) и 9,7 (1,8-18,9) нг/мл соответственно, р=0,03, и 8,0 (2,1-14,6) и 1,4 (1,0-5,8) нг/мл соответственно, р=0,02).
У пациентов с ПИКС при НБ и III стадиях ХСН уровень ММП-2 был ниже, чем при I и IIA стадиях ХСН (1,8 (0,3-13,0) и 12,4 (2,9-24,1) нг/мл соответственно, р=0,01). Уровень ММП-7, напротив, был выше при НБ и III стадиях ХСН, чем при I и IIA стадиях ХСН (5,8 (2,6-9,4) и 2,8 (0,94,8) нг/мл соответственно, р=0,01).
Концентрация ММП-7 была выше у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), чем у пациентов с синусовым ритмом (5,8 (3,0-8,3) и 3,1 (1,1-5,9) нг/мл соответственно, р=0,03). У пациентов с ПИКС и ФП выявлялась более высокая концентрация ТИМП-4, чем при синусовом ритме (10,1 (2,3-15,6) и 2,3 (0,9-12,4) нг/мл соответственно, р=0,04).
Скорость клубочковой фильтрации в общей группе составила 55 (40-68) мл/мин/1,73 м2. СКФ >30 мл/мин/ 1,73 м2 встречалась у 84,4% пациентов, <30 мл/мин/ 1,73 м2 — у 15,6% пациентов. Концентрация ТИМП-1 у пациентов с СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 была ниже, чем у пациентов с СКФ >30 мл/мин/1,73 м2 (2,5 (1,0-6,8) и 16,7 (2,1-24,1) нг/мл, р=0,03).
Уровень ИЛ-6 выше референсных значений встречался чаще у пациентов с сахарным диабетом, чем у пациентов без сахарного диабета (57,4 и 31,0% пациентов соответственно, р=0,02, х2).
Взаимосвязей ММП-1, -2, -3, -7, -9, ТИМП-1, -4, ИЛ-1, -6 с показателями липидного профиля, курением выявлено не было.
За время наблюдения умерли 49,4% пациентов, из них сердечно-сосудистые причины смерти имели место у 41,5% пациентов. Смертность была выше среди пациентов с ПИКС, чем с ГС (58 и 32% пациентов соответственно, р=0,03). Среди пациентов с ХСНунФВ, у которых произошло сердечно-сосудистое событие или наступила сердечно-сосудистая смерть, уровень ММП-7 был выше, чем у па-
50 45 пг/мл 8 7 6 5 4 3 2 1 0
т
40 35 1 30 = 25 20 15 10 5 0 Т
1
1
Т ■
Т
-г- 1
1 Т ■
■ ± I
■ 1 ■
Референсные значения 1,56-18,0 0,15-10,0 0,62-40,0 0,07-5,0 0,31-20,0 0,05-12,0 0,15-10,0 0,16-4,8 0,08-5,0
Количество пациентов 54,2 40,9 28,9 46,9 54,2 53,0 37,3 49,3 48,1
с показателями выше (42,7-65,7) (32,2-49,6) (22,8-35,0) (37,0-56,8) (42,7-65,7) (41,7-64,3) (29,4-45,2) (38,8-59, 8) (37,8-58,4)
референсных значений,
% (95% ДИ)
Рисунок. Концентрации ММП-1, -2, -3, -7, -9, ИЛ-1, -6, ТИМП-1, -4 у больных с ХСН
циентов без данных событий (7,7 (6,9-9,7) и 3,8 (1,2-6,1) нг/мл соответственно, р=0,01). Пациенты с ГС и уровнем ИЛ-6 выше референсных значений госпитализировались по сердечно-сосудистым причинам чаще, чем с уровнем ИЛ-6 в пределах референса (3 (3-4) и 2 (0-3) соответственно, р=0,03). Продолжительность жизни у пациентов с уровнем ТИМП-1 выше референсных значений была больше, чем у больных с ТИМП-1 в пределах референса (6,5 (313,5) и 2,0 (0,5-8,0) мес. соответственно, р=0,02). У пациентов с ПИКС, умерших от сердечно-сосудистых причин, уровень ТИМП-4 был ниже, чем у пациентов с ПИКС, умерших по какой-либо другой причине (2,3 (0,9-10,9) и 13,1 (10,6-18,5) нг/мл соответственно, р=0,03).
У мужчин наблюдалась положительная корреляционная взаимосвязь между повышением концентрации ММП-7 и NT-proBNP (г=0,62, р<0,05). Возможно, повышение уровня ММП-7 связано с прогрессированием ХСН. Также повышение уровня ММП-7 было связано с повышенным риском сердечно-сосудистых событий.
Повышение уровня ИЛ-6 было взаимосвязано с увеличением риска госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам. ТИМП-1 и ТИМП-4, вероятно, ограничивают разрушающее действие ММП на миокард. Повышение уровня ТИМП-1 было связано с увеличением продолжительности жизни, а снижение уровня ТИМП-4 — с повышением риска сердечно-сосудистой смерти у пациентов с ПИКС.
Обсуждение
В исследования PARADIGM-HF [11] и PARAGON-№ [12] были включены пациенты с ХСН со сниженной и сохраненной ФВ ЛЖ соответственно. В обоих исследованиях, помимо прочего, оценивалось комплексное содержание биомаркеров, отражающих гомеостаз экстра-целлюлярного матрикса, и взаимосвязь между их концентрацией и смертью от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) или первой госпитализацией по поводу декомпенсации ХСН. Среди 2067 пациентов с ХСНнФВ концентрация ТИМП-1 превышала референсные медианные значения у 99% пациентов, тогда как концентрации ММП-2 и -9 были ниже референсных медианных значений у 97 и 66% пациентов соответственно. В нашем исследовании среди пациентов с ХСНнФВ концентрация ТИМП-1 выше референсных значений была выявлена у 53% пациентов, ММП-2 — у 40%
пациентов, ММП-9 — у 51,1% пациентов. Возможно, такие различия в концентрации данных маркеров связаны с особенностями российской популяции пациентов. Также в исследованиях PARADIGM-HF и PARAGON-HF среди пациентов с ХСНнФВ было установлено, что чем выше исходное значение ТИМП-1, тем выше показатели смертности от ССЗ и госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН (р=0,003). Связи между данными исходами и содержанием ММП-2 и -9 у пациентов с ХСНнФВ выявлено не было. Среди 1135 пациентов с ХСНсФВ концентрация ТИМП-1 превышала референсные медианные значения у 99% пациентов, повышение концентрации ТИМП-1 было связано с более высокими показателями смертности от ССЗ и госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН (р<0,001). Также было установлено, что уровень ТИМП-1 выше у мужчин, чем у женщин (131,3 (109,3-161,1) и 126,2 (106-153,1) соответственно, р=0,011) [12]. В нашей работе также было выявлено, что концентрация ТИМП-1 выше у мужчин, чем у женщин, так же как и уровень ММП-9.
В работе C. Thomas et al. [13] сравнивались уровни ММП-1, -2, -3, -9, ТИМП-1, -2 в нормальном миокарде и при дилатационной кардиомиопатии (ДКМП). В условиях ДКМП достоверно были повышены уровни ММП-3 (р<0,05), ММП-9 (р<0,05), ТИМП-1 и -2 (р<0,05), тогда как уровень ММП-1 снижался (р<0,05). В исследование D. Tziakas et al. [14] было включено 52 пациента с компенсированной терминальной стадией ХСН, в том числе 26 пациентов с ХСН ишемического генеза и 26 пациентов с идио-патической ДКМП. Было установлено, что уровни ММП-2 в сыворотке крови (р<0,001) и ММП-3 (р<0,001) были выше у пациентов с ДКМП, чем у пациентов с ХСН ишемическо-го генеза, тогда как уровень ТИМП-1 в сыворотке крови был ниже у пациентов с ДКМП (р=0,011), чем у пациентов с ХСН ишемического генеза. Следовательно, циркулирующие уровни ММП-2, -3 и ТИМП-1 связаны с патогенезом ХСН [13, 14]. Согласно результатам нашего исследования при ХСНнФВ концентрации ММП-9 и ТИМП-4 выше в условиях ишемической этиологии ХСН, чем при ГС.
В нашей работе выявлена более высокая концентрация ММП-3 у женщин с ХСНсФВ, чем у женщин с ХСНпрФВ и ХСНнФВ. Статистически значимых отличий концентраций ММП-1, -2, -3, -7, -9, ТИМП-1, -4, ИЛ-1 и -6 в зависимости от ФК ХСН по NÏHA выявлено не было. В работе А.Т. Теплякова и соавт. [15], в которой представлен
РМЖ, 2023 № 9
анализ 52 пациентов с ХСН, была выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь концентрации ТИМП-1 с ФВ ЛЖ (r=-0,40; р=0,07) и положительная взаимосвязь с ФК ХСН (r=0,33; р=0,30). Также в данном исследовании было продемонстрировано возрастание степени риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и прогрессирование ХСН при уровне ТИМП-1 выше 228,5 нг/мл. В исследовании Е.Н. Егоровой и соавт. [16] у 230 пациентов с ПИКС оценивали маркеры системного воспаления и содержание ММП-9 и ТИМП-4. Отмечалось, что при увеличении тяжести ХСН нарастали концентрации ММП-9 и снижалось содержание ТИМП-4. По сравнению с I стадией ХСН содержание в крови MMP-9 на IIA и 11Б стадиях ХСН было выше на 11 и 38% соответственно, а содержание TIMP-4 — ниже на 13 и 36% соответственно (р<0,05). Согласно результатам нашего исследования снижение уровня ТИМП-4 было связано с ухудшением прогноза у пациентов с ХСН, что согласуется с данными исследования Е.Н. Егоровой и соавт. и указывает на то, что ТИМП-4 играет важную защитную роль в миокарде, препятствуя прогрессированию кардиальной дисфункции.
В исследовании Г.П. Арутюнова и соавт. [17], в которое были включены 523 пациента с гипертонической болезнью, ишемической болезнью сердца и ХСН, была выявлена корреляция между уровнем ИЛ-6 и уровнем NT-proBNP (r=0,96, p<0,05). В работе T. Tsutamoto et al. [18] были обследованы 80 пациентов с ХСН II-IV ФК постинфарктного генеза либо ДКМП. Уровень ИЛ-6 в плазме крови был значительно выше у пациентов с тяжелой ХСН, чем у пациентов с легкой ХСН (р<0,01). Уровень ИЛ-6 был выше у женщин, чем у мужчин (p<0,001). Была выявлена отрицательная корреляционная связь между концентрацией ИЛ-6 и ФВ ЛЖ (r=-0,3, p=0,003). Также высокий уровень ИЛ-6 в плазме был значимым независимым предиктором смертности (р=0,0001). Подобные результаты наблюдались в нашем исследовании: повышенный уровень ИЛ-6 был связан с увеличением количества повторных госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам.
В ходе нашего исследования было выявлено, что концентрация ММП-7 была выше у пациентов с ФП, чем у пациентов с синусовым ритмом. Взаимосвязь уровня ММП-7 с возникновением аритмий была также выявлена в работе M.L. Lindsey et al. [9], в ходе которой проводилось исследование влияния ММП-7 на выживаемость мышей после индуцированного ИМ. Отсутствие ММП-7, которое было достигнуто с помощью скрещивания мышей с делецией гена ММП-7, привело к улучшению выживаемости после ИМ за счет отсутствия аритмий. Субстратом данного явления было прямое и специфическое взаимодействие между ММП-7 и коннексином 43, который является основным мембранным белком щелевых контактов в миокарде и играет критическую роль в синхронизации сердечных сокращений. Таким образом, исследователи продемонстрировали, что ММП-7 регулирует аритмогенез после ИМ путем взаимодействия с коннекси-ном 43 в щелевых контактах миокарда. Также изучению влияния ММП на возникновение аритмий посвящена работа J.P. Zachariah et al. [19], в которую были включены 45 пациентов с доказанной гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП), 14 из которыхимели в анамнезе желудочковые аритмии. В ходе исследования было выявлено, что у пациентов с желудочковыми аритмиями в анамнезе уровень ММП-3 был значительно выше, чем у пациентов без аритмий
(р=0,01). Таким образом, ММП-3 может быть маркером ускоренной перестройки экстрацеллюлярного матрик-са миокарда у пациентов с ГКМП, который является субстратом для фатальных аритмий. Достоверных различий в концентрациях ММП-1, -2, -9 и ТИМП-1, -2, -4 между данными группами пациентов выявлено не было.
Согласно результатам нашей работы концентрация ТИМП-1 у пациентов с СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 была ниже, чем у пациентов с СКФ >30 мл/мин/1,73 м2. Наши результаты соотносятся с результатами исследования Т.-У. Хи et а1. [20], в которое были включены 387 пациентов с гипертонической болезнью. Для расчета СКФ применяли формулу MDRD. Группу пациентов (п=52) со сниженной функцией почек составили пациенты с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2, в референсную группу вошли 335 пациентов с СКФ >60 мл/ мин/1,73 м2. У пациентов со сниженной СКФ наблюдалось более высокое содержание ТИМП-1, чем у пациентов с нормальной СКФ (р<0,001). Также была выявлена отрицательная корреляционная связь между ТИМП-1 и СКФ (г=-0,23, р<0,001). Достоверных различий в концентрации ММП-2 и ММП-9 среди двух групп пациентов выявлено не было. В исследование М. Kobusiak-Prokopowicz et а1. [21] был включен 101 пациент с ХСН, среди них 38 пациентов с ХБП. В группе пациентов с ХСН и ХБП наблюдались более высокие уровни ММП-2 и ТИМП-2 (р<0,05), у всех пациентов — положительная корреляция между ММП-2 и ТИМП-2 (г=0,39, р<0,0001). При сравнении пациентов с сохраненной и сниженной ФВ ЛЖ достоверных различий содержания ММП-2 и ТИМП-2 выявлено не было.
Заключение
Таким образом, в настоящее время проведено большое количество исследований, посвященных изучению ММП, их тканевых ингибиторов, маркеров воспаления у пациентов с ХСН, но роль изучаемых биомаркеров при ХСН до конца не ясна. Особенностью нашей работы является одномоментное определение 10 указанных биомаркеров в российской выборке пациентов с ХСН. Показано важное клинико-патогенетическое значение повышения уровней ММП-7, ИЛ-6 и снижения концентрации ТИМП-1 и -4, их взаимосвязь с тяжестью течения ХСН и с ухудшением прогноза. Это может способствовать выявлению пациентов с неблагоприятным прогнозом течения ХСН с целью их более тщательного наблюдения, своевременной коррекции терапии и разработки новых таргетных препаратов.
Недостатками нашей работы можно считать относительно малое количество включенных пациентов, что усложняет статистический анализ и интерпретацию результатов. Уровень биомаркеров определялся однократно, что снижает возможность экстраполяции данных на широкую прослойку больных с ХСН.
Благодарность
Авторы выражают благодарность Каловой М,Р., аспиранту кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Комиссаровой М.С., ассистенту кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Лазареву В.А., ассистенту кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России за помощь в наборе пациентов.
Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
