CC BY
52
ТОМ 5
НОМЕР 3
201 2
КЛИНИЧЕСКАЯ
ОНКО ГЕМАТОЛОГИЯ
СЪЕЗДЫ, КОНФЕРЕНЦИИ, СИМПОЗИУМЫ
Материалы 38-го конгресса Европейского общества по трансплантации костного мозга — EBMT (апрель 2012 г., Женева)
Подготовили канд. мед. наук К.Н. Мелкова, С.Г. Пушкарева
С 1 по 4 апреля 2012 г. в Женеве (Швейцария) состоялся 38-й ежегодный конгресс Европейского общества по трансплантации костного мозга (ЕВМТ). Президент конгресса — Jakob R. Passweg. Научная программа конгресса включала проведение симпозиумов, образовательных сессий и рабочих совещаний, посвященных ключевым вопросам трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
В настоящем обзоре мы остановимся на некоторых материалах конгресса, посвященных современному взгляду на место ТГСК в программе лечения острых лейкозов, множественной миеломы и лимфом. Более подробную информацию о конгрессе можно получить на сайте http://www.congrex.ch/ebmt2012/ и в журнале «Bone Marrow Transplantation» (Vol. 47, Suppl. 1).
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗАХ
Трансплантационная активность при острых лейкозах продолжает увеличиваться во всем мире. К настоящему времени в регистре острых лейкозов (ALWP) зарегистрировано 82 500 аллогенных (аллоТГСК) и аутологичных (аутоТГСК) трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток.
Острые миелоидные лейкозы
В последние годы результаты лечения острых миело-идных лейкозов (ОМЛ) с использованием трансплантаций не улучшаются, несмотря на тщательно отобранные методики подбора доноров и совершенствование принципов сопроводительной терапии. Основными проблемами остаются рецидивы и смертность от реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) тяжелой степени.
С целью изменения ситуации предпринимаются попытки:
• среди больных ОМЛ с плохим прогнозом выделять подгруппу пациентов с непрерывно рецидивирующим течением ОМЛ, т. е. нуждающихся в особом или дополнительном лечении;
• уменьшить токсичность режимов кондиционирования для:
— снижения смертности от токсичности как таковой;
— уменьшения вероятности развития тяжелой РТПХ (возникновение РТПХ в определенной степени также связано с интенсивностью кондиционирования).
С целью уменьшить токсичность режима кондиционирования чаще всего рассматривается возможность использования бусульфана (Bu) для в/в введения вместо
препарата для приема внутрь, отказ от включения тотального терапевтического облучения (ТТО) в режимы кондиционирования при ОМЛ и более широкое применение вместо миелоаблативного кондиционирования (MAK) редуцированной интенсивности кондиционирование (РИК). Доказательств, что противоопухолевая эффективность трансплантации при этом не утрачивается, пока не получено и на конференции не представлено.
Результаты аллоТГСК в зависимости от молекулярного подтипа ОМЛ
Результаты аллоТГСК при ОМЛ плохого прогноза зависят от молекулярного подтипа заболевания. На конгрессе они были представлены в статистической работе, выполненной по данным регистра ЕВМТ.
Эффективность аллоТГСК в первой ремиссии у больных, имеющих мутации FLT3-ITD (n = 120), сравнивали с группой больных (n = 206) с отсутствием хромосомных нарушений. 5-летняя выживаемость без лейкоза составила 58 и 71 %, частота рецидивов — 30 и 16 % соответственно.
Анализировались данные больных, имеющих MLL-перестройки (n = 138): группа пациентов с благоприятным вариантом MLL-перестроек t(9;11) и t( 11; 19) и группа с неблагоприятным вариантом — t(6;11) и t(10;11). Общая 2-летняя выживаемость (ОВ) после ал-лоТГСК составила 70 и 29 %, а частота рецидивов — 25 и 47 % соответственно.
У больных ОМЛ с моносомальным кариотипом (МК-ОМЛ) (n = 189) эффективность аллоТГСК крайне низкая. 3-летняя выживаемость, свободная от лейкоза, — всего 24 %, частота рецидивов — 55 %.
255
Материалы 38-го конгресса ЕВМТ
У больных с t(6;9) (n = 73) 5-летняя ОВ составила 55 %, частота рецидивов соответствует таковой при ОМЛ промежуточного риска.
Авторы делают заключение о важности и необходимости определения молекулярного подтипа ОМЛ для уточнения риска рецидива и принятия мер для его профилактики после аллоТГСК.
Наиболее плохой прогноз имеют больные с MК-ОМЛ. Может ли аллоТГСК на начальных этапах заболевания изменить прогноз, пока неясно. ЕВМТ представило результаты аллоТГСК в первой ремиссии ОМЛ у 4119 больных, из которых 171 (4,2 %) пациент отвечал критериям МК-ОМЛ. 2-летняя ОВ больных МК-ОМЛ составила 35,5 %, тогда как в группе больных с другими цитогенетическими аномалиями она была существенно выше (63,2 %; р < 0,0001).
Напротив, при ОМЛ высокого риска с наличием мутации FLT3-ITD терапия с использованием аллоТГСК признается эффективной. Такое заключение делают авторы крупного германского исследования. Авторы наблюдали 257 больных — носителей мутации, из них 182 пациента имели низкую частоту этого маркера и 75 — высокую. АллоТГСК с целью консолидации ремиссии получило 47 и 30 больных из групп с низкой и высокой частотой мутаций, остальным пациентам были выполнены дополнительные курсы химиотерапии (ХТ). ОВ в течение 3 лет в группах аллоТГСК составила 61 и 59 % соответственно, тогда как в группах ХТ — только 43 и 11 %.
В ряде исследований указывается на необходимость принятия особых дополнительных мер по профилактике рецидивов после аллоТГСК у некоторых групп больных ОМЛ плохого прогноза. Однако детально эти меры не представлены.
Только в одной работе автором предлагается больше полагаться не на интенсивность кондиционирования, а на реакцию «трансплантат против лейкоза» (РТПЛ). В качестве методик, активирующих эффект РТПЛ, упоминаются:
• увеличение интенсивности ХТ индукции ремиссии;
• начало кондиционирования перед аллоТГСК до выхода из цитопении после индукционной терапии;
• использование 5-азацитидина после аллоТГСК.
Автор полагает, что в такой ситуации может оказаться
эффективной и аллоТГСК-РИК.
Уменьшение токсичности режима кондиционирования (подготовки к аллоТГСК)
Замена бусульфана для приема внутрь на бусульфан для внутривенного введения. Бусульфан/циклофос-фамид (Bu/Cy) — один из классических режимов МАК перед аллоТГСК. Однако в связи с непредсказуемой абсорбцией бусульфана в таблетках прием препарата внутрь осложнялся веноокклюзионной болезнью (ВОБ) у 10—12 % пациентов. Использующийся в последние годы Bu для в/в введения имеет более предсказуемую фармакокинетику и меньшую токсичность. Были представлены результаты аутоТГСК, выполненных после кондиционирования, включавшего Bu для в/в введения, у 209 больных ОМЛ. Только 4 (1,9 %) пациента имели ВОБ, с летальным исходом в 1 случае. Летальность, связанная с трансплантацией, за 3 года составляет 6 %. Меньшая токсичность Bu для в/в введения по сравнению с формой для приема внутрь показана и в других работах, представленных на конгрессе.
Сравнение двух видов миелоаблативного кондиционирования (ТТО/Су и в/в Bu/Cy). До
появления бусульфана для в/в введения сравнение отдаленных результатов двух традиционно применяющихся режимах МАК (ТТО/Су и Bu/Cy) не выявляло преимуществ одного из них при ОМЛ. В связи с появлением и широким использованием новой (внутривенной) формы бусульфана, обладающей меньшей токсичностью, вновь встал вопрос о сравнении режимов кондиционирования. Рабочая группа ЕВМТ в последнее время выполнила несколько ретроспективных исследований, базирующихся на данных регистра. Сравнивали результаты аллоТГСК при ОМЛ в первой ремиссии, первом рецидиве и при рефрактерности после кондиционирования ТТО/Су и в/в Bu/Cy. При всех вариантах течения ОМЛ результаты аллогенных трансплантаций, включая приживление, летальность, не связанную с рецидивом, частоту рецидивов, ОВ и выживаемость без лейкоза, оказались сходными при двух методах кондиционирования. Частота острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) была предсказуемо ниже при трансплантации в период ремиссии ОМЛ после кондиционирования в/в Bu/Cy. В группе пациентов с первым рецидивом использование кондиционирования в/в Bu/Cy привело к лучшей выживаемости, как общей, так и свободной от лейкоза. Авторы отмечают необходимость проведения хорошо организованных контролируемых исследований для определения оптимальных режимов подготовки в лечении ОМЛ с различными вариантами течения заболевания.
В работе, представленной группой исследователей из Базеля, приводятся результаты сравнения частоты острой РТПХ у 96 больных ОМЛ после аллоТГСК с МАК (ТТО 12 Гр/Су, n = 54 и в/в Bu/Cy, n = 42). Частота острой РТПХ на 100 дней составила 67 vs 39 % (p < 0,001). Летальность, связанная с аллоТГСК, на 1 год составила 22,7 vs 14,8 % (p = 0,96), а частота рецидивов на 2 года — 24,2 vs 29,6 % соответственно (р = 0,7). ОВ на 2 года — 56,8 и 53,7 % соответственно (р = 0,78).
ЕВМТ приводит результаты ретроспективного сравнения эффективности аллоТГСК от совместимого неродственного донора у больных ОМЛ в первом рецидиве. Кондиционирование: ТТО 12 Гр/Су (n = 95) и в/в Bu/Cy (n = 74). Медиана возраста пациентов в группах сравнения составила 38 и 42 года соответственно. В группе с подготовкой в/в бусульфаном аллоТГСК выполнялись позже, чем с ТТО (медиана времени проведения 2007 и 2004 гг. соответственно; р < 0,001). Группы были статистически сопоставимыми по FAB-вариантам ОМЛ, цитогенетическим характеристикам, времени от постановки диагноза до аллоТГСК, полу донора и ЦМВ-статусу. Частота достижения ремиссии после аллоТГСК в группах ТТО/Су и в/в Bu/Cy составила 54 и 72 % (р = 0,02), острой РТПХ II степени и выше — 33 и 37 %, летальность в первые 100 дней — 38 и 25 % соответственно (p = 0,25). Летальность вне связи с рецидивом и частота рецидивов в течение 2 лет не отличались (p = 0,2 и р = 0,56). На 2 года выживаемость без лейкоза составила 18 и 23 % (р = 0,045), а ОВ — 21,5 и 37,6 % соответственно (р = 0,013). Наиболее важным прогностическим фактором для частоты рецидивов, ОВ и выживаемости без лейкоза при многомерном анализе оказалось время от диагноза до трансплантации. В заключение авторы отметили, что аллоТГСК от неродственного донора у больных
256
Клиническая онкогематология
Материалы 38-го конгресса ЕВМТ
ОМЛ в первом рецидиве после кондиционирования в/в Bu/Cy привела к увеличению количества ремиссий и лучшим показателям выживаемости, хотя, возможно, это также связано с более высоким уровнем сопроводительной терапии в более поздние годы проведения аллоТГСК после в/в Bu/Cy.
Таким образом, некоторая противоречивость результатов использования двух видов кондиционирования, которая очевидна из приведенных выше работ, требует выполнения хорошо спланированных контролируемых исследований для уточнения места ТТО/Су и в/в Bu/Cy при подготовке больных ОМЛ к аллоТГСК.
Замена МАК на РИК?
Результатов проспективных сравнительных рандомизированных исследований по эффективности аллоТГСК при ОМЛ после МАК и РИК на конференции представлено не было.
Есть группа работ, в которых приводятся отдаленные результаты аллоТГСК после РИК, МАК и так называемого миелоаблативного кондиционирования сниженной токсичности (МКСТ; reduced-toxicity myeloablative conditioning). В этих работах исследовались качество жизни, частота и тяжесть РТПХ, летальность вне связи с рецидивом, частота развития вторичных опухолей. К сожалению, в анализируемые группы были включены пациенты с различными онкогематологическими заболеваниями, что не позволило оценить ОВ и частоту рецидивов.
Кроме того, в материалах конференции присутствует некоторая терминологическая путаница при определении интенсивности режимов кондиционирования. Например, в работе, представленной ЕВМТ, появляются термины «умеренное» (intermediately) РИК, «немиелоабла-тивное» (non-myeloablative) РИК, «гиперинтенсивное» МАК, которые не приняты широко в литературе и не используются в других материалах конференции.
Достаточно четко представила результаты сравнения МАК-РИК группа авторов из Бельгии, Нидерландов и Швейцарии. В работе демонстрируется эффективность консолидации первой ремиссии у 1105 больных ОМЛ в возрасте 40—60 лет. В качестве консолидации ремиссии применяли аллоТГСК после МАК (п = 237) и РИК (п = 144), а также аутоТГСК (п = 254) и третий курс ХТ (п = 470). В группы МАК и РИК было включено больше пациентов с высоким риском, чем в группах аутоТГСК и ХТ. Пациенты из групп МАК и РИК были сопоставимы по риску ОМЛ и EBMT-шкале риска, но различались по времени (годы) выполнения трансплантации и частоте использования Т-деплеции. Группа аллоТГСК в сравнении с альтернативной консолидацией имела более высокие показатели 3-летней ОВ (56 vs 46 %; р < 0,001) вне зависимости от риска ОМЛ. Показатели ОВ после аутоТГСК и ХТ существенно не различались. При сравнении МАК и РИК (многомерный анализ) показатели летальности вне рецидива на 5 лет, выживаемости без лейкоза и частоты рецидивов оказались статистически незначимыми, как и различия в показателях ОВ (р = 0,55). В заключение авторы подчеркивают необходимость использования аллоТГСК в качестве стандартной консолидации первой ремиссии ОМЛ промежуточного и высокого риска и считают необходимым выполнение проспективного исследования по
сравнительной оценке РИК/МАК у пациентов с ОМЛ молодого возраста.
Исследователи из Израиля проанализировали аллоТГСК, выполненные в период с 2000 по 2009 г. у 726 пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Через 2 года после аллоТГСК живы без рецидива 246 больных (ОМЛ/МДС — 131, ОЛЛ — 24, ХМЛ — 29, лимфомы — 48, неопухолевые заболевания — 14). АллоТГСК выполнялась после МАК у 72 пациентов, РИК — у 118, МКСТ — у 56. Хроническую РТПХ имело 44 и 29 % больных из групп МАК и РИК/МКСТ соответственно (р = 0,03). Через 2 года после аллоТГСК продолжают получать иммуносупрессивную терапию 68 и 43 % больных (р = 0,001). Прогнозируемая на 5 лет после трансплантации выживаемость, свободная от болезни, составила 84 и 82 % соответственно. Летальность, не связанная с рецидивом, — 7 % в обеих группах (МАК и РИК/МКСТ). Частота рецидивов в первые 2 года — 9 и 11 % соответственно. Таким образом, отдаленные результаты трансплантаций после МАК и РИК/МКСТ оказались сходными.
Еще в одной работе анализировалась частота вторичных опухолей после 931 аллоТГСК с разными режимами кондиционирования: МАК (257, в т. ч. 111 с ТТО), РИК (449, в т. ч. флударабин/Ви-промежуточные дозы или флударабин/мелфалан), МКСТ (225, в т. ч. флударабин/ Bu-высокие дозы и флударабин/треосульфан). Развитие вторичной опухоли наблюдали в 21 случае, после кондиционирования РИК/МКСТ — в 19, после МАК (Bu/Cy) — в 2 У больных с ТТО ни одного случая развития вторичной опухоли не зарегистрировано. Частота развития вторичной опухоли в течение 10 лет составила 5,3 %, в т. ч. 2,2 % после Bu/Cy, 8,8 % после флударабин/Bu-промежуточные дозы или флударабин/мелфалан, 5,5 и 7,8 % после флударабин/Bu-высокие дозы и флударабин/ треосульфан соответственно (р = 0,05 для Bu/Cy против РИК/МКСТ). Авторы обращают внимание на большую частоту вторичных опухолей у пациентов, получавших в качестве режима кондиционирования перед аллоТГСК комбинацию флударабина с алкилирующими препаратами.
Интересны также результаты еще одной работы, представленной на конференции в виде стендового доклада. В течение последних 10 лет резко возросла трансплантационная активность центров Восточного Средиземноморья, в связи с чем была образована группа Eastern Mediterranean Blood and Marrow Transplantation (EMBMT). В 2003-2009 гг. в регистре EBMT зафиксировано 1984 аллоТГСК от совместимых родственных доноров после МАК, а в регистре EMBMT — 440 таких трансплантаций. Группа EBMT сравнила эффективность трансплантаций, представленных в обоих регистрах. Для сравнения было отобрано по 431 пациенту из каждого регистра, совпадающих по возрасту, FAB-варианту лейкоза, цитогенетическому риску, источнику гемопоэтических стволовых клеток, интервалу между постановкой диагнозом и аллоТГСК, а также полу донора. Результаты через 3 года от времени аллогенных трансплантаций (EMBMT vs EBMT) оказались следующими: летальность, не связанная с рецидивом, — 16 и 11 % (р = 0,07), частота рецидивов — 13 и 19 % (р = 0,053), выживаемость без лейкоза — 70 и 69 % (р = 0,97), ОВ — 74 и 73 % (р = 0,81), острая РТПХ II-IV степени — 30 и 25 %
www.medprint.ru
257
Материалы 38-го конгресса ЕВМТ
(р = 0,1), хроническая РТПХ — 40 и 46 % соответственно (р = 0,14). Несмотря на различия социально-экономических условий, общего состояния здравоохранения и трансплантационного опыта, результаты аллоТГСК от совместимых родственных доноров у больных ОМЛ в первой ремиссии оказались сопоставимыми.
Аутологичные ТГСК при ОМЛ
АутоТГСК по-прежнему широко используется для консолидации первой ремиссии ОМЛ, но ее эффективность у больных с промежуточным и, особенно с высоким риском мала.
Результаты использования аутоТГСК при ОМЛ низкого риска представлены группой авторов из Израиля. Как известно, даже в группе ОМЛ низкого риска частота рецидивов может достигать 40—50 %. У 61 больного ОМЛ низкого риска в возрасте 45 лет (диапазон 18—72 года) для индукции ремиссии использовали схему «3+7». Постремиссионная терапия включала либо 3 курса ци-тарабина в высоких дозах, либо аутоТГСК после Bu/Cy. Пациентам, не достигшим ремиссии, или тем, у кого развился рецидив после консолидации, выполняли аллоТГСК. Медиана наблюдения составила 16 мес. (диапазон 2—93 мес.). Результаты представлены в табл. 1.
При выполнении трансплантации по сравнению с ХТ наблюдалось:
• статистически значимое увеличение показателей ОВ как после аутоТГСК (р = 0,0001), так и аллоТГСК (р = 0,08);
• уменьшение частоты рецидивов как при аутоТГСК (р = 0,021), так и аллоТГСК (р = 0,06).
По мнению авторов, результаты их исследования свидетельствуют о целесообразности использования аутоТГСК для консолидации первой ремиссии у больных ОМЛ низкого риска. Ожидать рецидива, который потребует проведение аллоТГСК, нецелесообразно.
Аналогичные результаты использования аутоТГСКдля консолидации первой ремиссии у 289 больных ОМЛ представлены итальянскими авторами (26 % — низкий риск, 68 % — промежуточный и 6 % — высокий). На 10 лет выживаемость, свободная от болезни, составила 79 % в группе низкого риска и 51 % в группе высокого/сред-него.
В работе из Испании приводятся следующие результаты аутоТГСК, выполненных в качестве консолидации ремиссии у 62 пациентов с ОМЛ, абсолютное большинство (92 %) которых находились в первой ремиссии. На 5 лет выживаемость, свободная от болезни, в целом составила 48 % (после 5 лет наблюдения рецидивов не отмечено). В группе больных с высоким риском этот показатель был на уровне 38 %.
В течение последних 10 лет при проведении аутоТГСК в качестве трансплантата вместо костного мозга все чаще используют стволовые клетки крови (СКК). Появились работы, в которых подчеркивается, что большое количество трансплантируемых клеток СD34 + , в частности
Таблица 1. Результаты использования аутоТГСК при ОМЛ низкого риска, по данным исследовательской группы из Израиля
Группа 2-летняя ОВ Частота рецидивов Летальность, связанная с трансплантацией
ХТ (n = 21) 23,8 % 57 % 9,5 %
АутоТГСК (n = 22) 81,8 % 23 % 4,5 %
АллоТГСК (n = 18) 50 % 27,7 % 22,2 %
более 3 X 106/кг, служит независимым неблагоприятным прогностическим фактором (при многомерном анализе), влияющим на частоту рецидивов ОМЛ. Еще
в одной из представленных работ исследовалось влияние числа СD34+ клеток крови в день забора. Сравнивались данные больных с концентрацией клеток СD34+ больше или меньше 60 000 в 1 мл. Обнаружено, что больные, у которых в день забора аутологичных СКК концентрация клеток СD34+ была более 60 000/мл, имели более низкие показатели ОВ (р = 0,0274) и более короткое время до прогрессирования (р = 0,0014). Авторы рекомендуют более сдержанно относиться к проведению аутоТГСК у больных, имеющих высокий уровень циркулирующих клеток СD34 + .
Острые лимфобластные лейкозы
АллоТГСК остается обязательным элементом лечения большинства больных ОЛЛ Ph— во второй ремиссии и ОЛЛ Ph+ в первой ремиссии. ТОТ по-прежнему включают в режим кондиционирования перед аллоТГСК при ОЛЛ более чем у 80 % больных.
Результаты аллоТГСК у больных ОЛЛ Ph+ в последние годы значительно улучшились в связи с использованием ингибиторов тирозинкиназы. С 2000 по 2010 г. в регистр ЕВМТ внесены сведения о 1041 больном ОЛЛ Ph+, которым была проведена аллоТГСК в первой ремиссии: 552 пациентам трансплантация выполнялась от родственного донора, а 489 — от HLA-совместимого неродственного. Подготовка МАК использована у 869 (83 %) больных, из них у 719 (83 %) кондиционирование включало ТТО. РИК получило 172 (17 %) пациента, из них с включением ТТО — 47 (27 %). Медиана длительности наблюдения составила 20 мес. (диапазон 1 — 132 мес.). Для всей когорты на 2 года ОВ и выживаемость без лейкоза составили 54 и 42 % соответственно. По результатам многомерного анализа, год проведения трансплантации (2007 г. и позже), т. е. время начала регулярного использования ингибиторов тирозинкиназы в большинстве трансплантационных центров, связан со снижением частоты рецидивов как после МАК, так и после РИК (Р = 0,001) . В МАК-подгруппе включение ТТО в режимы кондиционирования и аллоТГСК после 2007 г. значительно улучшили показатели выживаемости без лейкоза (р = 0,01 и р = 0,005 соответственно). Возраст старше 37 лет оказался плохим прогностическим фактором (р = 0,001).
В серии проспективных сравнительных исследований аутоТГСК при ОЛЛ не было выявлено ее большей эффективности в сравнении со стандартной ХТ. В настоящее время интерес к ней вновь повышается в связи с появлением сведений о том, что эффект аутоТГСК при ОЛЛ строго зависит от уровня минимальной остаточной болезни.
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ
АутоТГСК в настоящее время имеет четко определенное место как в программе терапии впервые выявленной множественной миеломы (ММ), так и при рецидивах, которые, как правило, развиваются.
В связи с высокой у этого контингента больных посттрансплантационной летальностью аллоТГСК после МАК применяют редко. Для улучшения результатов терапии впервые выявленной ММ за счет эффекта «трансплантат
258
Клиническая онкогематология
Материалы 38-го конгресса ЕВМТ
против ММ» в свое время была предложена и в некоторых клиниках используется так называемая тандем -трансплантация (аутоТГСК/аллоТГСК-РИК). Результаты сравнительных рандомизированных исследований по использованию в программе лечения впервые выявленной ММ двойной аутоТГСК и аутоТГСК/аллоТГСК-РИК противоречивы. В материалах конгресса представлены две работы американских авторов, выполнивших статистический обзор нескольких таких исследований по данным, опубликованным в литературе.
В одном исследовании (п = 1798) разделение пациентов на группы аутоТГСК/аутоТГСК и аутоТГСК/аллоТГСК-РИК проведено таким образом, что они оказались сопоставимыми по основным прогностическим факторам. В другой работе (п = 1192) разделение больных на группы определялось только наличием родственных доноров, группа риска ММ не учитывалась. Частота достижения полной ремиссии в первом исследовании оказалась значительно более высокой в группе аутоТГСК/аллоТГСК-РИК (р = 0,0004), тогда как в другом исследовании статистически значимо не отличалась. В обоих исследованиях установлено, что использование аутоТГСК/аллоТГСК-РИК не приводит к увеличению показателей выживаемости без прогрессирования (ВБП) и ОВ (даже при высокой частоте полных ремиссий).
Противоположные результаты представлены в проспективном германском исследовании. Авторы утверждают, что достижение молекулярной ремиссии с помощью аутоТГСК/аллоТГСК-РИК ведет к существенному увеличению показателей ОВ и потенциальному излечению ряда больных. У 73 больных ММ II — III стадии в возрасте 24 — 64 года (медиана 50 лет) была выполнена аутоТГСК/аллоТГСК-РИК. Аллогенный трансплантат получен от родственных или неродственных доноров. В результате лечения полные ремиссии были достигнуты у 44 (60 %) больных, в т. ч. молекулярные — у 30 (46 %). Из них 15 пациентов имели устойчивую полную молекулярную ремиссию, а 15 — интермиттирующую. 5-летняя ОВ составила 52 % (75 % — при отсутствии del(13q14) и 40 % — при ее обнаружении). 5-летняя ОВ у пациентов со стойкой молекулярной ремиссией составила 91 %, у пациентов, достигших интермиттирующую молекулярную ремиссию, — 87 % (р = 0,06).
Аллогенную трансплантацию используют и при лечении рецидивов ММ после терапии первой линии. При сравнении результатов лечения пациентов, которым аллоТГСК выполнена на ранней и поздней стадиях от начала прогрессирования ММ, в первом случае отмечены значительно лучшие показатели 2-летней ОВ (75 vs 60 %; р = 0,043) и ВБП (65 vs 30 %; р = 0,007). Сходные результаты получены в работе других авторов. У пациентов, которым аллоТГСК-РИК была выполнена до и после 18 мес. от появления клинических признаков прогрессирования, 2-летняя ОВ составила 74 и 40 % соответственно. Авторы делают заключение, что ал-лоТГСК следует выполнять как можно раньше от начала прогрессирования ММ после первой линии терапии, не дожидаясь многочисленных рецидивов.
Еще один способ улучшить результаты терапии впервые выявленной ММ — проведение поддерживающей терапии после аутоТГСК и аллоТГСК. На конференции были представлены работы, демонстрирующие
результаты поддерживающей терапии несколькими препаратами.
В работе немецких авторов из Гамбурга приводятся результаты аллоТГСК у больных с рецидивами ММ. При выполнении трансплантации использовали миелоабла-тивный режим кондиционирования сниженной интенсивности (в/в Bu 12,5 мг/кг + Су 120 мг/кг + антитимоци-тарный глобулин). В посттрансплантационный период проводилась поддерживающая терапия леналидомидом. Летальность, связанная с трансплантацией, за 1 год составила всего 6 %. Частота полных ремиссий достигал 42 %, частичного ответа — 48 %, показатели ОВ и ВБП на 3 года были 79 и 52 % соответственно. В качестве поддерживающей терапии после аллоТГСК в одном из сообщений упоминается сочетание леналидомида с бор-тезомибом. Поддерживающая терапия леналидомидом используется и после аутоТГСК.
Испанской группой по изучению ММ (Spanish Myeloma Group) представлены результаты рандомизированного исследования различных видов поддерживающего лечения после индукционной терапии и аутоТГСК. Больных с впервые выявленной симптоматической ММ (266 пациентов) рандомизировали на поддерживающую терапию таким образом, что в каждой из трех групп возраст, стадия болезни, цитогенетические характеристики и уровень ответа после аутоТГСК были хорошо сбалансированы. Уровень ответа ко времени начала поддерживающей терапии был полным у 51 % больных, квалифицировался как очень хороший частичный — у 23 %, частичный — у 24 %. Поддерживающая терапия выполнялась либо талидомидом по 100 мг/сут + бортезомиб 1,3 мг/м2 в 1,4, 8 и 11-й дни каждые 3 мес. (TV), либо талидомидом 100 мг/сут (Т), либо интерфероном а-2Ь (ИФН) по 3 000 000 ЕД 3 раза в неделю. На фоне поддерживающей терапии количество полных ремиссий выросло в группе TV на 23 %, в группе T — на 11 %, в группе ИФН — на 19 %. Через 24 мес. ВБП составила 78, 63 и 49 % в этих группах соответственно (р = 0,01). Показатели ОВ существенно не различались. Таким образом, добавление бортезомиба к талидомиду в поддерживающей терапии после аутоТГСК представляется целесообразным.
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ ЛИМФОМАХ И ХРОНИЧЕСКОМ ЛИМФОЛЕЙКОЗЕ
В программах лечения лимфом аутоТГСК применяют, как правило, для консолидации второй или третьей ремиссии либо при рецидивах. К сожалению, у большинства пациентов излечения достичь не удается.
АллоТГСК при некоторых вариантах лимфом дает хорошие результаты, но применялась она до последнего времени достаточно редко. Это было связано с высокой посттрансплантационной летальностью (до 40 %) и частым отсутствием совместимых родственных доноров. В последние 10 лет в связи с широким использованием РИК, трансплантатов от неродственных доноров и улучшением сопроводительной терапии аллоТГСК используется чаще, особенно в случаях развития рецидивов после
аутоТГСК.
На конгрессе представлена серия работ, описывающих использование аллоТГСК с хорошими отдаленными результатами у больных лимфомами и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ).
www.medprint.ru
259
Материалы 38-го конгресса ЕВМТ
В одной из работ в период 2002—2011 гг. аллоТГСК выполнена у 50 больных в возрасте 22—64 года (медиана
49 лет). Диагноз неходжкинской лимфомы (НХЛ) был у 29 больных, лимфомы Ходжкина (ЛХ) — у 8 и ХЛЛ — у 13. У всех пациентов были поздние стадии заболевания, получили в среднем по 5 линий терапии (от 1 до 8), включая аутоТГСК (44 % больных). Ко времени проведения аллоТГСК в полной ремиссии было 13 (26 %) пациентов, в частичной — 21 (42 %), прогрессирование заболевания наблюдалось у 8 (16 %) человек. Режим кондиционирования включал стандартный ВЕАМ, усиленный введением флударабина по 25 мг/м2 3 дня + ТТО в дозе 2 Гр. Медиана наблюдения составила 3,4 года, под наблюдением остается 30 (60 %) больных. На 3 года ВБП была 58 %, частота рецидивов — 12 %, посттрансплантационная летальность — 30 % (РТПХ стала причиной смерти 10 из 15 больных). Диагноз, стадия болезни и предшествовавшая терапия на исход лечения не влияли. Авторы считают, что аллоТГСК после предложенного ими режима кондиционирования обеспечивает хороший противоопухолевый эффект у больных лимфомами в продвинутой стадии.
В германском регистре трансплантаций стволовых клеток (German Registry for Stem Cell Transplantation) в период с 1998 по 2007 г. зафиксировано 146 аллоТГСК у больных фолликулярной лимфомой (без трансформации; цитологические типы I—IIIA). У 90 из 146 больных была проведена аутоТГСК. Ко времени выполнения аллоТГСК возраст пациентов колебался от 29 до 70 лет (медиана 48 лет). У 110 из 146 пациентов была констатирована полная (п = 36) или частичная (п = 74) ремиссия, у 33 человек имело место рефрактерное течение заболевания. Режим МАК перед аллоТГСК использовали у
50 больных (в т. ч. с ТТО — у 24), РИК — у 96 больных (с ТТО — у 41). В 39 % случаев использовали неродственного донора. Возраст доноров колебался от 21 до 69 лет (медиана 40 лет). Приживление трансплантата зарегистрировано в 95 % случаев. Летальность, связанная с трансплантацией, в течение 100 дней составила 16 %. Частота острой РТПХ была 74 и 55 % в группах МАК и РИК соответственно (р = 0,04). Хроническая РТПХ чаще наблюдалась у больных, имевших донора пожилого возраста (р = 0,016). Для всей группы пациентов прогнозируемая 5-летняя ОВ составила 52 % (для больных после трансплантации в полной ремиссии и при рефрак-терности — 64 и 39 % соответственно). Наличие ограниченной хронической РТПХ (р = 0,015) и использование донора моложе 40 лет (р = 0,07) коррелировали с лучшей ОВ. Из 51 пациента, пережившего 5 лет, рецидив развился только у 1 (2 %) больного. Авторы подчеркивают, что аллоТГСК при фолликулярной лимфоме обеспечивает достаточно длительную выживаемость у числа пациентов, в т. ч. у больных с рефрактерным течением заболевания.
В другой работе этих же авторов были представлены результаты аллоТГСК у 34 пациентов с фолликулярной НХЛ в фазе трансформации. При проведении стандартной ХТ медиана ОВ не превышает 1 года, в то время как аутоТГСК позволяет увеличить показатели ОВ, хотя частота рецидивов остается высокой. У 28 из 34 больных ранее была проведена аутоТГСК. Ко времени выполнения аллоТГСК возраст пациентов колебался от 28 до 59 лет (медиана 51 год), 24 из 34 больных имели полную (п = 3) или частичную (п = 21) ремиссию, у 9 человек регистрировали рефрактерность. Режим МАК перед аллоТГСК
использовали у 9 пациентов, РИК — у 25. Трансплантат от неродственного полностью совместимого донора получило 16 из 34 больных. Приживление трансплантата было отмечено во всех случаях. После аллоТГСК полные ремиссии достигнуты у 52 % (11/21) больных с частичным ответом и у 44 % (4/9) пациентов с рефрактерным течением НХЛ. Для всей группы больных выживаемость без болезни в течение 2 и 5 лет составила 46 и 33 %, ОВ — 49 и 34 % соответственно. Посттрансплантационная летальность была 26 % в течение 100 дней. Наилучшие результаты были получены в подгруппе пациентов с контролируемой лимфомой (полный/частичный ответ) после РИК (п = 16): посттрансплантационная летальность — 13 %, выживаемость без болезни в течение 1, 2 и 5 лет — 71, 63 и 52 %, а ОВ — 76, 68 и 57 % соответственно. Авторы заключают, что использование аллоТГСК обеспечивает длительное выживание значительной части больных фолликулярной лимфомой в фазе трансформации.
У больных с впервые выявленной мантийноклеточной лимфомой (МКЛ) в терапии первой линии обычно используют аутоТГСК. На конференции были представлены результаты 2 проспективных исследований германской группы, в одном из которых в программе лечения впервые выявленной МКЛ (24 больных) выполняли аллоТГСК. Во втором исследовании аллоТГСК применяли в качестве терапии «спасения» (15 больных). Результаты анализировали совместно. Ко времени аллоТГСК все пациенты имели полный или частичный ответ, для получения которых использовали схему R-CHOP или R-DHAP У большинства (76 %) пациентов трансплантация была выполнена от неродственного донора. Кондиционирование включало треосульфат/флударабин или Bu/Cy. При медиане наблюдения 18 мес. (диапазон 0,3—114 мес.) в полной ремиссии остается 26 больных. По мнению авторов, аллоТГСК является не только стандартом терапии «спасения», но и одним из способов лечения впервые выявленной МКЛ.
Авторы из Германии представили интересную работу, в которой пытались ответить на вопрос, изменяет ли аллоТГСК естественное течение ХЛЛ высокого риска. Судьба 117 больных в возрасте 37—69 лет (медиана 53 года) прослеживалась в течение 6 лет. Показания к поиску донора для аллоТГСК возникли у 98 (84 %) пациентов. Показанием к поиску донора служили симптоматический 17p— ХЛЛ (п = 31), рефрактерность к флударабину (п = 27), ранний рецидив после интенсивной терапии (п = 35), синдром Рихтера (п = 5). Из 98 больных 8 отказались от поиска донора, 72 (80 %) из 90 больных был подобран донор. Из них у 21 (29 %) пациента аллоТГСК не проведена по разным причинам. От сиблинга или неродственного донора аллоТГСК после РИК была выполнена у 51 больного.
Данные 2-летней ОВ:
• от времени возникновения показаний к поиску донора составила 69 % для всех 98 больных;
• от времени 3 мес. от начала поиска донора (исключая всех больных, которые умерли в течение этих 3 мес.) оказалась значительно выше у имевших донора, чем у не имевших (83 vs 56 %; р = 0,007);
• для всех 51 больных, которым выполнена ал-лоТГСК, равнялась 91 %.
С целью уменьшить частоту рецидивов и улучшить отдаленные результаты терапии лимфом высокого риска
260
Клиническая онкогематология
Материалы 38-го конгресса ЕВМТ
предпринимаются также попытки использовать тандем-трансплантации, при которых редукция основной массы опухоли происходит в процессе аутоТГСК после высоко-дозного кондиционирования, а следующая за ней ал-лоТГСК после РИК обеспечивает эффект «трансплантат против лимфомы». Результаты такого лечения представлены группой итальянских авторов. С 2002 по 2010 г. тандем-трансплантация выполнялась у 34 больных НХЛ высокого риска (диффузная В-крупноклеточная лимфома — 5, фолликулярная лимфома — 18, мантийноклеточная лимфома — 5, Т-клеточные периферические лимфомы — 5). Поиск донора проводился со времени начала терапии «спасения». Доноры: 29 сиблингов и 5 неродственных (совместимость 10/10). Средний интервал между проведением аутоТГСК и аллоТГСК колебался от 36 до 197 дней (медиана 77 дней). Продолжительность наблюдения от момента аллоТГСК колебалась от 8 до 108 мес. (медиана 46 мес.). Приживление трансплантата наступило у всех больных. Летальности, связанной с трансплантацией, в течение 100 дней не было, в течение 2 лет — 6 %. Острая РТПХ II степени и выше развилась у 10 пациентов, хроническая РТПХ — у 15. При этом 5-летняя ОВ составила 77 %, ВБП — 68 %. Рецидив или прогрессирование заболевания за 2 года были зафиксированы у 6 (22 %) больных. Авторы рекомендуют тандем-трансплантацию в качестве элемента программы терапии «спасения» больных НХЛ высокого риска.
Совместная ретроспективная работа из Франции и Италии демонстрирует результаты тандем-трансплантации у больных ЛХ, у которых не удалось достичь полной ремиссии после терапии «спасения» (первично рефрактерное течение или рецидив ЛХ). Стандартный способ лечения в этой ситуации — проведение аутоТГСК — оказывается эффективным у 15—30 % больных с первичной рефрактерностью и приблизительно у половины больных с рецидивами. Проводилось сравнение результатов лечения в двух группах больных: аутоТГСК (п = 34) и аутоТГСК/аллоТГСК-РИК (п = 35). Группы формировались таким образом, что число первично рефрактерных и пациентов с рецидивами в каждой группе составляло по 70 и 30 % соответственно. Медиана наблюдения со-
ставила 52 мес. Под наблюдением остается 20 (59 %) больных из группы аутоТГСК и 23 (66 %) — из группы аутоТГСК/аллоТГСК-РИК, в полной ремиссии — 16 (80 %) и 19 (83 %) человек соответственно. Летальность в связи с трансплантацией была 4 (11 %) и 2 (6 %) случая в этих группах соответственно. Авторы делают заключение о целесообразности выполнения тандем-трансплантации у таких больных.
Поскольку аутоТГСК остается широко используемым методом в программе терапии лимфом, продолжают появляться работы по разработке оптимальных режимов кондиционирования перед трансплантацией. ЕВМТ представило ретроспективное исследование, посвященное этому вопросу. В исследование было включено 2233 больных фолликулярной лимфомой с аутоТГСК, выполненной либо после ТТО-содержащего кондиционирования (п = 680), либо после ВЕАМ (п = 1553). Больные в группе с ТТО были моложе (медиана 47 лет), чем в группе ВЕАМ (медиана 49 лет) (р < 0,001), чаще находились в первой полной ремиссии (61 vs 44 %; р < 0,001), но реже получали ритуксимаб перед аутоТГСК. Анализ через 60 мес. после аутоТГСК показал, что пациенты с ТТО имели лучшие показатели ОВ (р = 0,06), посттрансплантационная летальность не отличалась. Использование ритуксимаба до аутоТГСК, по данным многомерного анализа, не влияло на показатели ОВ.
Исследователи из США сравнивали режим Bu/Cy + этопозид c режимом BEAM при проведении аутоТГСК по поводу ЛХ. Большинство пациентов до аутоТГСК получили две линии терапии. В группу с кондиционированием Bu/Cy + этопозид вошло 111 больных, из них 43 % с поздними стадиями заболевания. В группе BEAM было 68 больных, из них 62 % с поздними стадиями. В группе Bu/Cy + этопозид была выше летальность, связанная с трансплантацией (р = 0,004), и чаще наблюдались рецидивы (р = 0,04). В указанных группах 3-летняя ВБП составила 41 vs 72 % (р < 0,001), 5-летняя ОВ — 67 vs 84 % соответственно (р = 0,012). Таким образом, режим кондиционирования BEAM при ЛХ показал меньшую токсичность и оказался более эффективен по сравнению c Bu/Cy + этопозид.
www.medprint.ru
261
