CC BY
4
Красняков, И. В. Математическое моделирование ранних процессов морфогенеза эпителиальных тканей / И. В. Красняков, К. В. Костарев, Д. А. Брацун // Российский журнал биомеханики. - 2024, - Т. 28, № 1. - С. 88-100. -БО! 10.15593/К2ЬВюшеЬ/2024.1.07
РОССИИСКИИ ЖУРНАЛ БИОМЕХАНИКИ № 1, 2024
RUSSIAN JOURNAL OF BIOMECHANICS
https://ered.pstu.ru/index.php/rib
Научная статья
БО1: 10.15593/К7ЬВюшеЬ/2024.1.07 УДК 531/534: [57+61]
МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ РАННИХ ПРОЦЕССОВ МОРФОГЕНЕЗА ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ТКАНЕЙ
И.В. Красняков, К.В. Костарев, Д.А. Брацун
Пермский национальный исследовательский политехнический университет, Пермь, Российская Федерация
О СТАТЬЕ
АННОТАЦИЯ
Получена: 29 декабря 2023 Одобрена: 14 марта 2024 Принята к публикации: 15 марта 2024
Ключевые слова:
математическое моделирование, морфогенез эпителиальной ткани, структурообразование, вершинная модель, клеточные сетки
Изучение процессов морфогенеза традиционными методами, такими как наблюдение и эксперимент, может быть очень сложным и трудоемким процессом. Используя методы математического моделирования, становится возможным анализировать большие объемы данных и выявлять закономерности, которые могут быть незаметны при использовании традиционных методов. В данной работе предлагается вершинная математическая модель морфогенеза плоской эпителиальной ткани. Элементарной единицей системы является клетка, которая может динамически изменять свою форму и размеры. Мы вводим новый потенциал, который учитывает не только эластичность периметра и площади клеток, но и эластичность их внутренних углов. Также мы вводим интегральное уравнение химического сигнала, что позволяет учитывать хемомеханическое взаимодействие клеток. Помимо перечисленного в модели учитываются важные процессы реального эпителия -пролиферация и интеркаляция клеток. По результатам моделирования построена диаграмма основных состояний системы в зависимости от управляющих параметров. Определена область параметров, при которых клеточная система принимает наиболее энергетически выгодные и стабильные конфигурации. Также исследованы два процесса, которые происходят на ранних стадиях морфогенеза - образование морулы и бластулы. В работе приведено подробное физико-математическое описание этих процессов. Полученные результаты можно использовать при разработке методов воздействия на процессы морфогенеза в медицинских приложениях.
©ПНИПУ
Введение
В последнее десятилетие выросло число работ, по-свящённых разработке моделей живых многоклеточных тканей и их исследованию [1, 2, 13, 20, 29, 35]. Такой интерес учёных связан с быстрым развитием компьютерных технологий, которые позволяют проводить исследования методами in silico без вреда для реальных живых тканей и организмов. Кроме этого, математические модели позволяют проследить эволюционную ди-
экспериментальные методы исследования.
Существует два подхода к разработке сложных моделей многоклеточных систем - континуальный и дискретный. Наиболее приемлемым для моделирования развития эпителиальных тканей является дискретный, в основе которого лежит вершинная модель. Вершинная модель - это математическая модель для описания динамики слоев эпителиальных клеток. Это подтверждается популярностью использования данного типа моделей [1, 2, 4, 5, 10, 26, 33-35]. Более подробный обзор с преимуществами этого типа моделей по сравнению с
намику системы, что в некоторой степени ограничивает
© Красняков Иван Васильевич - к.ф.-м.н., старший преподаватель, e-mail: krasnyakov [email protected] ¡D: 0000-0002-2629-521X
© Костарев Кирилл Владимирович - аспирант, младший научный сотрудник, e-mail: [email protected] © Брацун Дмитрий Анатольевич - д.ф.-м.н., зав. каф., e-mail: [email protected] ¡D: 0000-0002-3229-2330
Эта статья доступна в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC 4.0)
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC 4.0)
классическими (континуальными моделями, клеточными автоматами, моделями частиц) приводится в недавней работе [9]. В таких моделях клетка представлена в виде совокупности вершин, соединенных ребрами или связями. Вершины могут быть подвижными и деформироваться под воздействием внешних сил или взаимодействия с другими клетками. Данный тип моделей широко используется для изучения механики эпителиальных тканей, образования и развития органов, эмбриогенеза и других биологических процессов, где важным является анализ и моделирование клеточных взаимодействий. В работе [2] представлен обзор различных вершинных моделей многоклеточных тканей. Значительным преимуществом этого типа моделей перед другими является то, что взаимодействие элементов всей системы определяет потенциал. Слагаемые, которые входят в него, легко поддаются интерпретации с физической точки зрения. Важной особенностью этого подхода является то, что с его помощью представляется возможным наиболее реалистично выполнить моделирование клетки, которая является элементарной единицей живой многоклеточной ткани. Так, в работе [1] авторы показали, что удлинение клеток, вызванное анизотропным стрессом, скоростью пролиферации клеток, ориентацией деления клеток и натяжением клеточных связей, оказывает различное влияние на морфологию границ компартментов во время роста ткани. Авторами было установлено, что глобальная анизотропия в ткани способствует формированию границ в клеточных сетках. Также в статье 2007 г. [15] была разработана вершинная модель морфогенеза. С её помощью было проведено сравнение с натурным экспериментом по перестройке клеточной сетки эпителия крыла мушки дрозофилы (Drosophila). А в работе [34] авторы представляют новую формулировку такой модели, которая отдельно рассматривает силу сокращения и силу адгезии между клетками. В этой же работе изучено растяжение клеточного листа внешними силами. Авторами получено представление о ремоделировании клеток в результате растяжения. В другой работе [3] авторы исследовали хемомеханическое взаимодействие клеток. Результаты моделирования показали, что даже простая элементарная связь между химической передачей сигналов и механикой клеток способна вызывать разнообразие паттернов клеточных сеток в эпителиальных тканях. При определенных параметрических условиях получаются бимодальные распределения по размеру и форме клеток.
Эпителиальные клеточные сети предполагают геометрию упаковки, для которой характерны: различная форма клеток, распределение числа соседей и площадей. Геометрия упаковки определяется механизмами развития, которые, вероятно, контролируют биофизические свойства клеток и их взаимодействия. Учёт изменений в структурных или материальных свойствах клеток и тканей, таких как фазовые переходы, с микроскопическими взаимодействиями их составляющих
является сложной задачей как на экспериментальном, так и на теоретическом уровне. Также геометрия упаковки строго контролируется при морфогенезе. Например, в эпителии крыльев дрозофилы клетки превращаются из неправильной формы в шестиугольную незадолго до образования волосяных ворсинок [16].
Несмотря на значительный прогресс в понимании поведения эпителиальных клеток in vivo, остаётся слабо изученным вопрос упаковки клеток в развивающейся ткани. Например, в работе [18] авторы наблюдали клеточную сетку, состоящую из клеток различных диаметров в лимфоме Ходжкина (Hodjkin limphoma). Отметим, что канцерогенез является частным случаем морфогенеза. В работах [16, 17], посвящённых изучению механизмов эпителиальной ткани эмбриона мушки дрозофилы, при морфогенезе наблюдается схожая картина эпителиальной сетки, в которой присутствуют клетки-пузыри. В первой работе [17] исследуются механические аспекты развивающегося эпителиального листа крыла мушки дрозофилы. Во второй работе [16] было исследовано поведение клеток, которое управляет морфогенезом фолликулярного эпителия мушки дрозофилы во время расширения и удлинения яйцевых камер на ранней стадии. Относительно похожий паттерн наблюдается и в работе [27], где упоминается о самосборке колбочек в глазу мушки дрозофилы. Также в работе [30], где было продемонстрировано развитие глаза эмбриона рыбки данио-рерио (Zebrafish), наблюдается клеточная сетка в виде клеток-пузырей. Такой клеточный рисунок, хоть и встречается часто, является слабо изученным.
Несмотря на большое количество и многообразие исследований при помощи вершинных моделей, в литературе редко встречается упоминание о клеточной сетке с клетками-пузырями. В одной из работ по моделированию [3] хоть и упоминается о появлении клеток-пузырей в эпителиальной ткани, авторы всё же рассмотрели не полное её развитие. Количество клеток в рассмотренной авторами системе не изменялось, т.е. отсутствовал процесс деления, что не характерно для развивающихся тканей.
Что касается работ по математическому моделированию ранних процессов морфогенеза, например, дробление или бластуляция, то такие встречаются достаточно редко. В одной из работ [37] была представлена хе-момеханическая математическая модель образования первичной полоски при процессе гаструляции. Авторами подтверждён механизм, при котором клетки кончиков полосок продуцируют диффундирующий морфоген, который, в свою очередь, отталкивает клетки в окружающем эпибласте. В работе [13] авторы приводят неудачные механизмы сортировки клеток при формировании бластулы, используя модель Поттса (Potts model). Также в этой работе авторы обсуждают применение других типов дискретных моделей для моделирования процессов морфогенеза. Редко встречаются работы по моделированию морфогенеза эпителиальных тканей с учётом их многоуровневого строения и хемомеханиче-
ского взаимодействия элементов системы. В работе [3] хоть и исследуется образование клеточных сеток с учетом хемомеханического взаимодействия, но не учитываются другие важные процессы, такие как деление и интеркаляция клеток. В других работах, наоборот, не учитывается хемомеханическое взаимодействие элементов системы [1, 4, 15, 34].
В данном исследовании мы представляем многоуровневую хемомеханическую математическую модель морфогенеза эпителиальной ткани. Особое внимание при моделировании мы уделяем структурной единице многоклеточной ткани, клетке как элементу большой сложной системы. Представленная модель отличается от имеющихся в литературе [1, 3, 4, 15, 35] введённым потенциалом, алгоритмом деления клеток, наличием процесса интеркаляции (реальный процесс живой материи) и способностью учитывать хемомеханические взаимодействия. Введённый нами потенциал учитывает не только эластичность периметра и площади, а также и эластичность внутренних углов клетки. В работе проведено исследование введённого потенциала на образование различных морфологических форм клеточных сеток, которые возникают в ходе эволюции эпителиальной ткани. Проведён анализ получаемых клеточных сеток (клетки одинаковых размеров, клетки-пузыри, клетки веретеновидной формы) при морфогенезе эпителиальной ткани. Также исследованы процессы клеточного дробления и бластуляции. Выполнено подробное физико-математическое описание этих процессов на основе результатов моделирования.
Математическая модель
Прежде чем моделировать морфогенез эпителиальной ткани, стоит обсудить её строение. Эпителиальная ткань - это совокупность полярных дифференцированных клеток, тесно прилегающих друг к другу в виде пласта, лежащего на базальной мембране. Эпителий находится на границе внешней или внутренней среды организма и образует большую часть желёз. Например, эпителий выстилает поверхность кожи, роговицы глаза, серозных оболочек, внутреннюю поверхность полых органов пищеварительной, дыхательной и мочеполовой системы. В эпителии отсутствует межклеточное вещество, а клетки эпителия образуют сплошной пласт, расположенный на базальной мембране, через которую осуществляется их питание. Клетки в тканях связаны со своими соседями молекулами адгезии вдоль их общих поверхностей и могут воздействовать друг на друга и на окружающую среду. Эти сложные взаимодействия могут приводить к значительным морфогенетическим деформациям развивающихся тканей, таким как складки, растяжения или сужения, которые имеют решающее значение на пути к появлению финальной формы мно-
гоклеточного организма. Понимание того, как клетки коллективно решают эту задачу, является важным вопросом на стыке физики, химии, биологии развития и компьютерных технологий. Стоит отметить, что клетки в эпителии свободно перемещаться не могут, что и определяет их фенотип как эпителиальный [21]. Под этим понимается клетка, которая полностью подчинена командам со стороны ткани. Противоположным по смыслу является мезенхимальный фенотип клеток, который подразумевает свободное движение клеток в эпителии [21]. Такое поведение свойственно, например, раковым клеткам [22], которые не подчиняются системным командам со стороны ткани. Здоровые клетки также могут переключаться к мезенхимальному фенотипу, например, в процессе заживления раны.
Внутренние клеточные напряжения в эпителии приводят к эффективным силам, которые деформируют форму клеток. Цитоскелет играет главную роль в создании таких внутренних напряжений [19]. Актиновая кора, в частности, генерирует поверхностное натяжение и линейное натяжение, действующее вдоль клеточных мембран, которые опосредуются и уравновешиваются адгезией между клетками и внеклеточным матриксом [28, 31]. Как в процессе развития, так и на взрослой стадии ткани дополнительно подвергаются механическим воздействиям со стороны окружающей среды. Внешние структуры, такие как базальная мембрана [6] или апикальная внеклеточная мембрана [32], могут механически ограничивать ткани.
Важным процессом в ткани является морфогенез. Он происходит, когда меняется фенотип клеток (изменяются их механические свойства), когда клетки делятся или подвергаются апоптозу, или когда изменяются физические ограничения, налагаемые окружающей средой на эпителий. Понимание физики морфогенеза требует учета законов механики, согласно которым силы, действующие в ткани, должны быть уравновешены. Надо понимать, что внутренние и внешние силы, деформирующие ткань, уравновешиваются силами трения или вязкими силами. Количественные физические описания тканей позволяют описать, как генерация и баланс механических сил управляют морфогенезом [14].
В нашей модели каждая клетка представлена в виде многоугольника. Существует три типа покрытия плоскости правильными многоугольниками, а именно треугольник, квадрат и шестиугольник (рис. 1) [12]. При решении нашей задачи наиболее подходящей формой клетки является правильный шестиугольник. Данная форма многоугольника является энергетически выгодной, так как наиболее близка форме окружности. Для моделирования динамики всей системы зададим уравнение потенциальной энергии.
N М
и (/ )=£
п( 4 (')- А )2 + ^ ^)
ИМ 2 "(')
(г)-10) + фХК'(О-а0)
1=1
1=1
(1)
г=1
Рис. 1. Схематическое представление клеток модели
Здесь в скобках первое слагаемое описывает эластичность площади клетки с коэффициентом упругости П, где Ai(t) это текущая площадь клетки, а Ao - среднее (эталонное) значение площади для всех клеток, вычисляется по формуле
Зл/3
А =-а ,
^ 2 '
(2)
где a - длина ребра правильного шестиугольника. Значение площади Ai(t) в модели вычисляется по формуле
4 (/ ) =
п({ )
Ж Х (' )+ У1 (' Ж Уу (' )- У;+1 (' ))]
1 =1
(3)
где п - число вершин многоугольника, а х и у - координаты, образующие сторону клетки.
Второе слагаемое в (1) описывает сократимость периметра клеток с коэффициентом д, который можно интерпретировать как способность к сократимости ци-тоскелета клеток. Третий член в уравнении (1) описывает эластичность рёбер клетки, где с - это коэффициент эластичности ребра, 1,(0 - длина,-ребра ^клетки, а ^ -средняя длина ребра, которая равняется длине ребра правильного шестиугольника 10 = а. Четвёртое слагаемое в (1) описывает эластичность округлой формы клетки с коэффициентом ф, а а,(0 - текущее значение угла ^клетки в радианах, рассчитывается по формуле
ау (/) = шгсЦго^ау (/))),
(4)
где со8(а,(0) определяется через скалярное произведение рёбер, образующих угол в клетке, а а0 - среднее значение угла в шестиугольнике (а0 = п / 3). В основном клетки имеют округлую форму и только в определённом состоянии они могут иметь отрицательные углы [36]. В связи с этим мы предполагаем, что коэффициент ф принимает значения строго больше нуля (ф > 0). Это означает, что чем больше значение параметра ф, тем меньше отклонения внутреннего угла клетки а,(0 от среднего значения а0. Так мы можем ограничивать эластичность клеток-многоугольников, чтобы запретить появление многоугольников с отрицательными углами.
Суммирование в уравнении (1) в третьем и четвёртом слагаемых ведётся по числу сторон клетки-многоугольника п, а общее суммирование ведётся по всем клеткам в системе N. Отметим, что число сторон многоугольника - динамически изменяющаяся величина - п(Г), как и общее число клеток в системе N(0.
Ткань эволюционирует посредством перемещения вершин клеток (отмечены красными точками на рис. 1). Вектор механической силы, действующей на вершину клетки (зелёные стрелки на рис. 1), вычисляется стандартным образом для механики потенциальных сил как градиент со знаком минус от потенциальной энергии по радиус-вектору ^-узла
_ ди(I)
дЯ,
(5)
Скорость перемещения клетки определяется средним арифметическим скоростей перемещения её вершин. Уравнение перемещения для вершин мы записываем в рамках механики Аристотеля, где силы определяют скорость
V = №1 н(|-^) .
(6)
Такой подход был выбран в связи с тем, что клеточная ткань является сильно диссипативной средой. Это значит, что всякое движение клеток происходит без эффекта инерции. Например, в работе [30] авторы продемонстрировали, как движется иммунная клетка в эпителиальной ткани. Они отмечают, что клетка во время своего перемещения часто имеет нулевую или около нулевую скорость, а пик скорости принимает значения, равные 10 мкм/с. Также следует учитывать, что эпителиальные клетки соединяются друг с другом десмосо-мами и плотно прилегают друг к другу. Перемещение мезенхимальных клеток в эпителии происходит со значительным сопротивлением из-за низкой проницаемости клеточной среды, т.е. без эффекта инерции. Именно по этой причине уравнение движения было записано в рамках механики Аристотеля. Здесь к - коэффициент мобильности клетки, Н - функция Хэвисайда, а параметр ^0 определяет критическую силу, ниже которой узел остаётся неподвижным.
Важный механизм функционирования любой живой материи - это способность к самовоспроизведению за счёт деления клеток. В модели мы вводим механизм деления клеток, который случается со следующим распределением вероятности
¡л пк )-б
Роу )= РоЧ .
(7)
Здесь р0 и q - параметры, определяющие частоту деления клеток, а п(р) - число вершин в клетке (число соседних клеток). Из уравнения (7) видно, что при q > 1 деление наиболее вероятно для клеток, имеющих число вершин п(0 > 6. Механизм деления в модели реализован следующим образом:
Рис. 2. Схематическое представление процесса деления клеток
(1) определяется самое длинное ребро в клетке;
(2) определяется противоположное ребро, ребру из пункта (1);
(3) в центрах определённых рёбер создаются новые вершины;
(4) вершины соединяются общим ребром;
(5) обновляется список клеток.
Так образуется дочерняя клетка, которая заносится в конец списка и начинает свою эволюцию с мгновенными значениями физических, химических и механических параметров материнской клетки. Такой алгоритм позволяет имитировать симметричное митотическое деление клеток (рис. 2).
Другой, не менее важный механизм живой ткани -её клеточная перестройка при возникновении локальных избыточных напряжений. Этот механизм называется интеркаляцей. Она возникает всякий раз, когда длина ребра и() между соседними клетками становится меньше критического значения (рис. 3). Проще говоря, перемычка между клетками поворачивается на 90о.
Кроме механических взаимодействий клеток в системе мы вводим обмен химическими сигналами. В роли химического сигнала может выступать концентрация кислорода, который необходим клеткам для поддержания их жизнедеятельности. А также и процессы генной регуляции, которые зарождаются в ядре клетки, например, синтез белков семейства ИИоЛ, которые регулируют сократимость цитоскелета. Клетки должны иметь способность «потреблять» и перераспределять химические сигналы между соседями (серые стрелки на рис. 1). Эти процессы проще всего описать следующей системой уравнений
- (0=(с (0-су. (ОК (0, (8)
ЙС (г) )
=Х -ч- (О-вс (О. (9)
Первое уравнение описывает межклеточную диффузию химических сигналов между соседями i-й клетки. Здесь 5 - коэффициент диффузии, а С(0 - вектор концентраций химических сигналов, участвующих в процессах жизнедеятельности клетки. Второе уравнение описывает потребление и перераспределение этих сигналов, где суммирование потока ведётся по количеству соседей п(0 для i-й клетки, а в - коэффициент деградации сигнала.
Рис. 3. Схематическое представление процесса интеркаляции клеток
Помимо перечисленного, мы можем учитывать хе-момеханическое взаимодействие клеток. Это становится возможным благодаря введённой системе уравнений (8)-(9). Построив несложную зависимость (10) механических параметров от химических сигналов, перед нами открывается возможность имитировать эволюцию живых тканей, которые по своей природе являются хе-моэластомерами
П = п(С, (I)); ц = ц (С ,(1)); а = а (С, (*)). (10)
Отметим, что предложенная математическая модель позволяет проследить полную историю всех изменений каждой клетки в рассматриваемом ансамбле, а общее количество рассматриваемых клеток ограничивается только вычислительными мощностями компьютера. Разработанную математическую модель можно классифицировать как сложную дискретную систему, в основе которой лежит вершинная модель. Несмотря на свою простоту, модель позволяет с определённой точностью описывать функциональную единицу ткани - клетку, отслеживать её динамику в пространстве, а также подробно воспроизводить клеточные процессы, такие как деление клеток, интеркаляция и обмен хемомеханиче-скими сигналами. Всё это, в свою очередь, открывает возможность описывать такие процессы, как заживление ран [33], развитие тканей в порах скаффолда [7, 23], смену фенотипа клеток и их миграцию [24], морфогенез [26] и развитие злокачественных образований [8, 10, 24, 25].
Результаты математического моделирования
Перед изучением морфологии тканей обсудим сначала некоторые общие свойства модели. Важной особенностью являются основные состояния, или наиболее расслабленные конфигурации клеточной сетки, соответствующие минимуму потенциальной энергии всей системы. Но всё же эти состояния могут не соответствовать реалистичной морфологии тканей. Однако основные состояния являются эталонными, когда все клетки одинаковы, т.е. А() = Ао, = 1о, щ(£) = ао. Чтобы охарактеризовать развитие ткани, мы используем различные меры при численном моделировании. Площадь клеток А() и число соседей п(/) представляет информацию о том, как клетки распределены в пространстве. Эти меры могу быть усреднены и нормированы по эталонным значениям.
Рис. 4. Диаграмма основных состояний клеточной ткани при фиксированных параметрах с = 1, ф = 1, и изменяемых параметрах п-Д
Также мы вводим энергию на одну клетку ^(0, значение которой рассчитываем следующим образом:
N (')
X и (')
и {I ) =-
(11)
N(0 "
Данная величина характеризует отклонение системы от равновесного состояния с появлением новых клеток. Вторая величина - это нормированная средняя площадь клеток:
< А >(? ) =
N (')
X А (')
;=1
N(I) А '
(12)
Ещё мы вводим величину <Ап> (t), которая по своему смыслу является идентичной мерой, но определяется для каждого типа клеток-многоугольников п(0. Также мы рассчитываем давление, с помощью которого идентифицируем клетки, испытывающие наибольшую нагрузку со стороны своего микроокружения. Расчёт давления проводится по аналогии с давлением в пузырьке:
Р (' ) =
4АР !
.
(13)
При отклонении текущей площади А^) от равновесного значения А0 давление либо увеличивается (А^) <А0), либо уменьшается (А;(0 > А0). Рассматривая кластер из N(0 клеток, можно получить информацию о пространственных свойствах поля давления Р^, х, у). Мгновенное среднее значение давления рассчитывается как среднее арифметическое давлений во всех клетках в момент времени V.
N (/)
X р (')
< Р >(1 )=
N (О •
Что касается доли клеток с разным числом соседей 2п($), то это значение рассчитывается стандартным образом как частное клеток-многоугольников определённой формы Nn(t) к общему количеству клеток N(t):
N (()
2п к ) =
N(') •
(15)
Далее будут представлены результаты исследования уравнения (1), которое описывает в нашей математической модели потенциал всей системы клеточной ткани. Затем будут рассмотрены ранние процессы морфогенеза эпителиальных листов - дробление клеток и образование бластулы.
Параметрическое исследование
Параметр эластичности внутреннего угла ф = 1. Это означает, что отклонения внутреннего угла клетки а,(0 (см. рис. 1) от среднего значения а0 минимальны. Коэффициент эластичности рёбер также принимает значение с = 1. В этом случае рёбра клеток практически несжимаемы, и их длина стремится к равновесному значению 10. Так мы будем генерировать клеточные сетки близкие к эталонным состояниям. Был проведён ряд численных экспериментов с изменением параметров п и д в интервале [0; 1] с шагом Дп = Ад = 0,1. Была получена диаграмма основных состояний клеточной сетки (рис. 4), где можно выделить следующие области: голубая - клетки одинаковых размеров; оранжевая - наличие клеток-пузырей; зелёная - нитевидная форма ткани. Все полученные геометрии клеточной сетки определяются двумя параметрами п - эластичности и д - сократимости в уравнении (1).
Каждая точка на рис. 4 соответствует одному расчёту. Все расчёты выполнялись при одинаковых начальных условиях: эпителиальная ткань состоит из 32 шестиугольных клеток, расчётная область со свободными границами, параметры модели приведены в таблице.
Клеточный рисунок с клетками-пузырями наблюдается на ранней стадии развития ткани [16, 17, 27] или при патологиях [18]. Поэтому в этой работе мы не будем рассматривать процесс развития клеточной ткани с клетками-пузырями. Нас интересует случай наиболее расслабленных клеточных конфигураций, «без патологий», которые соответствуют эталонным состояниям клеточной сетки.
Рассмотрим подробно процесс развития ткани в голубой области. Такой клеточный рисунок, с клетками одинаковых размеров, соответствует здоровой ткани. Подобные клеточные сетки получаются при таких парах значений п-д, которые находятся выше прямой на диаграмме (см. рис. 4 голубой цвет). На рис. 5 (а) показано
Параметры математической модели развития эпителиальной ткани
П о Ф Ao lo ao
Переменные 1,0 1,0 3^3 / 2 1,0 n / 3
к Fo Р0 q dint 5 P
0,5 0,1 5 • 10"5 1,4 0,15 1,0 0,04
состояние клеточной сетки из этой области. Результаты моделирования показывают, что с ростом числа клеток значение энергии и^), приходящейся на одну клетку (рис. 5, б), увеличивается. Начальный этап роста ткани сопровождается резким увеличением энергии. При дальнейшем увеличении числа клеток рост энергии замедляется, стремясь к некоторому постоянному значению.
В ходе этого процесса возникает паттерн в виде многоугольной сетки (рис. 5, а), который можно охарактеризовать долей клеток различных многоугольников (т.е. клеток с разным числом узлов п(/)) 2п($) и нормированными значениями средней площади клеток с п-узлами <Ап> (/) к их среднему значению площади А0. В начальный момент времени доля п-сторонних клеток Р„(Р> (рис. 5, в) и их нормированная средняя площадь <Ап>(^ (рис. 5, г) находятся около значения, равного единице. Это объясняется тем, что начальная конфигурация состоит из 32 недеформированных гексагональных клеток. Но при развитии системы эти величины начинают флуктуировать и затем сходятся к стационарным значениям. Здесь стоит уточнить, что когда мы говорим о восьмиугольных клетках, то также принимаем во внимание клетки-многоугольники с числом сторон п(0 > 8.
Из графиков на рис. 5 (в, г) можно заключить, что по мере увеличения количества клеток рисунок сетки ткани становится стационарным. Установившиеся значения 2п и <Ап>(^ для различных классов многоугольников показаны на рис. 5 (д, е соответственно). Видно, что для клеточной сетки в конечный момент времени наиболее частым классом многоугольников являются шестиугольники, а среднее число сторон соседних клеток-многоугольников составляет <п> = 6,38. Нормированная средняя площадь <Ап>(/) для четырёхугольных клеток колеблется около постоянного значения 0,4А0 (рис. 5, г), а для пяти-, шести-, семи- и восьмиугольных клеток - со временем уменьшается и выходит на стационарное значение. Наблюдаемый эффект связан с тем, что четырёхугольные клетки появляются в результате
деления пятиугольных клеток или при интеркаляции. Так как коэффициент эластичности с = 1, т.е. длина ребра стремится к равновесному значению /¿,(0 = /0. В этом случае площадь четырёхугольных клеток почти не меняется, остаётся постоянной на всём протяжении эволюции. Площадь четырёхугольника меньше площади шестиугольника в 3 ^3 / 2 раз. В начальный момент времени наблюдается подобное отклонение (см. рис. 5, г). Что же касается клеток с шестью сторонами, то видно, что их нормированная площадь отклоняется от среднего значения А0 (рис. 5, г, е) примерно на 40 %. Это хорошо согласуется с экспериментальными наблюдениями деления эпителиальных клеток эмбриона рыбки данио-рерио [11]. Аналогичная тенденция наблюдается и у пяти-, семи- и восьмиугольных клеток. Стоит отметить, что количество четырёхугольных клеток в системе не так много, всего 5 % от общего количества клеток (см. рис. 5, д).
Процесс дробления клетки
Рассмотрим ранний процесс морфогенеза - дробление клетки. Этот процесс носит другое название - образование морулы, который представлен на рис. 6 (а) через равные промежутки времени. Здесь стоит отметить, что для реального процесса дробления характерно следующее: материнская клетка делится на более мелкие клетки, при этом общий объём всех клеток соответствует начальному объёму материнской клетки. В рамках нашей двумерной модели мы будем говорить о сохранении общей площади. При моделировании была разработана следующая расчётная область. Мы построили окружность радиусом Я = 12 с центром в начале координат (рис. 6, а - t = 0). Расчётная область имеет твёрдые границы, на которых выполняется условие непроникновения узлов через границу У; • п|Г = 0. Это значит, что узлы могут только скользить вдоль этой границы. Затем в центре расчётной области была расположена одна клетка с площадью А0 (рис. 6, а - t = 0), которая начинает делиться и заполнять расчётную область. Модель образования морулы была построена таким образом, чтобы избежать топологических дефектов. Как оказалось, при делении крупной клетки на более мелкие с сохранением первоначальной общей площади в системе возникают топологические дефекты, которые приводят к структурной неустойчивости модели. На рис. 6 (а) видно, как происходит эволюция системы с энергетической точки зрения. В момент времени t = 500 все клетки в системе находятся в расслабленном состоянии, а в момент t = 600 в системе возникают локальные зоны избыточной потенциальной энергии иф. При этом система практически полностью заполнена клетками. Дальнейшее деление клеток во всей системе вызывает увеличение потенциальной энергии. Из графика на рис. 6 (б) видно, что количество клеток увеличива-
□ 0 Е О
Рис. 5. Случай, соответствующий точке из голубой области диаграммы основных состояний (рис. 4). Параметры п = 0,9 и д = 0,1. Изображение клеточной сетки эпителиальной ткани (а). Энергия на одну клетку и\(?) (б). Доля клеток с разным числом сторон Zn(t) (в). Нормированная средняя площадь клеток с разным числом сторон <Ап>(0 (г). Установившееся распределение Zn клеток с разным числом сторон (д). Установившееся распределение <Ап> клеток с разным числом сторон (е)
ется экспоненциально до времени t = 600. До этого момента система развивается свободно. Дальнейшее развитие происходит с более медленными темпами t > 600. Это связано с тем, что клетки стремятся занять всю сво-
бодную область в имеющемся объёме. При этом, как видно из графика рис. 6 (в), среднее нормированное значение площади <А>(0 (12) начинает уменьшаться с момента времени t ~ 500. Соответственно начинает уве-
О
О
50
300
100 150 200 250 Количество клеток, N
г д
Рис. 6. Процесс дробления материнской клетки. Представлено поле потенциальной энергии и({). Параметры расчёта п = 2,0 и д = 0,0, остальные параметры представлены в таблице. (а). Графики, отражающие изменение величин (11, 12, 14, 15) при эволюции системы: изменение количества клеток во времени N(0 (б); изменение нормированной площади <А>(0 и среднего давления <Р>(0 (в); изменение энергии, приходящееся на одну клетку и^) (г); установившееся распределение клеток-многоугольников с разным числом
сторон Zn (д)
а
б
в
личиваться среднее давление <Р> (14), оказываемое на клетку со стороны её микроокружения (рис. 6, в). Стоит отметить, что в конечный момент времени клетки имеют размеры 0,6А0, что также хорошо согласуется с реальными экспериментальными наблюдениями деления эпителиальных клеток эмбриона рыбки данио-рерио [11].
Интересным представляется изменение энергии на одну клетку ^(0 (11) рис. 6 (г). Стоит отметить, что это значение рассчитывается в момент деления клетки. При первом акте деления энергия и^) увеличивается на 10 единиц. При последующих делениях клеток энергия ^(0 уменьшается и выходит на стационарное значение (^(0 ~ 3). Отсюда можно сделать вывод, что система находится в состоянии, близком к равновесному. Затем, когда в системе возникает порядка N(1) ~ 200 клеток,
энергия ^(0 увеличивается линейно с появлением каждой новой клетки. Наиболее сильное увеличение энергии ^(0 происходит в последние моменты времени, начиная с t > 600.
Из графика доли клеток-многоугольников с разным числом сторон Zn (рис. 6, д) видно, что распределение соответствует нормальному совсем с небольшим процентом четырёх и восьмиугольных клеток (не более 5 %).
Процесс образования бластулы
После образования морулы происходит бластуля-ция. Такой процесс, который приводит к образованию бластулы. В этот период клетки ещё продолжают делиться, но уже не так интенсивно, как в период образования морулы. Процесс образования бластулы заклю-
80
а
10
-10
: ;
■ '• ■ • i V*' v" л ,
л -V Ч ' ' ■ '■ \, .'M'.'*;— . " -у С-
Г ^V. !
10
5
10
б в Рис. 7. Процесс образования бластулы. Представлено поле потенциальной энергии U(t). Параметры расчёта п = 1,0 и ^ = 0,0, остальные параметры представлены в табл. 1 (а). График изменения средней потенциальной энергии <U>(t) (б). Поле скорости вершин клеток-многоугольников в момент времени t = 155 (в)
чается в следующем - клетки морулы удаляются в радиальном направлении от центра, образуя форму полого шара. Полость называется бластоцелью, а многоклеточное образование - бластулой.
При моделировании образования бластулы мы построили расчётную область, ограниченную двумя окружностями с радиусами R\ = 12 и R2 = 2 (см. рис. 7 (а) - t = 0). Обе границы являются твёрдыми, на которых выполняется условие непроникновения узлов через границу Vz • n|r = 0. Вся область была заполнена клетками. На внутреннюю границу R2 будут действовать силы в радиальном направлении от центра. Под действием этих сил клетки будут перемещаться к границе R\, образовывая бластулу.
Стоит отметить, что значения сил, под действием которых происходит перемещение клеток при образовании бластулы, неизвестны. Поэтому нами были исследованы два типа действия сил: постоянный и периодический. Как оказалось, постоянное действие силы ведёт к быстрому нарастанию избыточной энергии, и система становится структурно неустойчивой. Возникают топологические дефекты, которые ведут к завершению симуляции. А вот сила, которая была задана периодическим образом, приводит к нормальному развитию бластулы. Уравнение, описывающее действие силы на узлы, находящиеся на внутренней твёрдой границе, выглядит следующим образом:
F = F0 H (sin (at)) . (16)
Здесь Н - функция Хэвисайда, ю - параметр, определяющий частоту действия силы. Задавая действие силы таким образом, система релаксирует в те моменты времени, когда гармоническая функция принимает отрицательные значения. Это способствует диссипации избыточной потенциальной энергии.
Из рис. 7 (а) видно, как при эволюции системы в ней накапливается потенциальная энергия. Основные процессы эпителиальной ткани, которые способствуют диссипации потенциальной энергии, - это деление и интеркаляция клеток. В начальный момент времени система уже почти полностью заполнена клетками (рис. 7, а - t = 0). При дальнейшем развитии клетки претерпевают процессы деления, но их число увеличивается незначительно (рис. 7, б). Количество клеток изменяется на небольшое значение, с 307 единиц (рис. 7, а -t = 0) до 347 единиц (рис 7, а - t = 160). Можно считать, что этот процесс незначительно влияет на диссипацию энергии в развивающейся бластуле. Тогда можно полагать, что основным процессом, влияющим на диссипацию потенциальной энергии при развитии бластулы, является интеркаляция клеток. На рис. 7 (б) представлен график изменения средней энергии. Видно, что в начальные моменты времени средняя энергия увеличивается не сильно. А при временах, близких к конечному состоянию, за период действия силы (16) энергия увеличивается на значения, приблизительно равные <ДП> ~ 1. Диссипация энергии происходит на доста-
точно малые значения <AU> ~ 0,073 за каждый период релаксации. Можно сделать оценку, что во время бла-стуляции за счёт процесса интеркаляции потенциальная энергия в эпителиальной ткани диссипирует приблизительно на 7 % от предшествующего увеличения.
На рис. 7 (в) представлено поле скорости узлов клеток. Интересно отметить, что при равномерно оказываемом воздействии в радиальном направлении от центра на внутреннюю границу возникают области, где узлы клеток практически не перемещаются. А внутренняя граница увеличивается до размеров R2 = 7.
Заключение
В работе предложена математическая модель ранних стадий морфогенеза эпителиальных тканей. Проведено исследование введённого потенциала (1). Несмотря на то, что подобные модели достаточно подробно описаны ранее в работах [1, 15], нами был введён новый потенциал, который оказывает влияние на морфологию клеточных сеток при развитии ткани. Помимо этого, в модели введено интегральное уравнение химического сигнала, что позволяет учитывать хемомеханическое взаимодействие клеток. Построена диаграмма основных
Список литературы
1. Aliee M., Roper J.-C., Landsberg K.P., Pentzold C., Widmann T.J., Julicher F., Dahmann C. Physical mechanisms shaping the Drosophila dorsoventral compartment boundary // Current Biology. - 2012. - Vol. 22. - P. 967-976. DOI: 10.1016/j.cub.2012.03.070
2. Alt S., Ganguly P., Salbreux G. Vertex models: from cell mechanics to tissue morphogenesis // Philosophical Transactions of the Royal Society B. - 2017. - Vol. 372. DOI: 10.1098/rstb.2015.0520
3. Bajpai S., Chelakkot R., Prabhakar R., Inamdar M. Role of Delta-Notch signalling molecules on cell-cell adhesion in determining heterogeneous chemical and cell morphological patterning // Soft Matter. - 2022. - Vol. 18. - P. 3505-3520. DOI: 10.1101/2022.02.25.481961
4. Bessonov N., Volpert V. Deformable cell model of tissue growth // Computational. - 2017. - Vol. 5, - no. 45. DOI: 10.3390/computation5040045
5. Bi D., Yang X., Marchetti C.M., Manning M.L. Motility-driven glass and jamming transitions in biological tissues // Physical Review X. - 2016. - Vol. 6.
DOI: 10.1103/PhysRevX.6.021011
6. Bielmeier C., Alt S., Weichselberger V., La Fortezza M., Harz H., Julicher F., Salbreux G., Classen A.-K. Interface contractility between differently fated cells drives cell elimination and cyst formation // Current Biology. - Vol. 26. - P. 563-574. DOI: 10.1016/j.cub.2015.12.063
7. Bratsun D., Krasnyakov I. Modeling the cellular microenvironment near a tissue-liquid interface during cell growth in a porous scaffold // Interfacial Phenomena and Heat Transfer. - 2022. - Vol. 10. - P. 25-44. DOI: 10.1615/InterfacPhenomHeatTransfer.2022045694
8. Bratsun D.A., Krasnyakov I.V. Study of architectural forms of invasive carcinoma based on the measurement of pattern complexity // Mathematical Modelling of Natural Phenomena. - 2022. - Vol. 17, - no. 15. DOI: 10.1051/mmnp/2022013
состояний системы в зависимости от управляющих параметров п-д. На диаграмме определена область таких параметров, при которых эволюционирующая клеточная система принимает наиболее энергетически выгодную и стабильную конфигурацию. Анализ наборов параметров и клеточных структур позволяет получить представление о формировании морфологии тканей, форме клеток и их общей стабильности. Модель демонстрирует структурную устойчивость при большом числе взаимодействующих элементов системы. С помощью разработанной модели исследованы два процесса, которые происходят на ранних стадиях морфогенеза - дробление и бластуляция. Качественное сравнение получаемых при моделировании морфологических форм даёт хорошее согласие с реальными наблюдениями. Модель учитывает различные факторы, влияющие на морфогенез, такие как взаимодействие между клетками, их деление и миграция, а также влияние внешних сигналов. Работа ведёт к понимаю механизмов морфогенеза, что, в свою очередь, может быть полезно для разработки новых методов лечения заболеваний, связанных с нарушением морфогенеза.
9. Bratsun D.A., Krasnyakov I.V., Bratsun A.D. Biomechanical models of living tissue // Russian Journal of Biomechanics. -2023. - Vol. 27, no. 4. - P. 40-58.
DOI: 10.155 93/RJBiomech/2023.4.04
10. Bratsun D.A., Krasnyakov I.V., Pismen L.M. Biomechanical modeling of invasive breast carcinoma under a dynamic change in cell phenotype: collective migration of large groups of cells // Biomechanics and Modeling in Mechanobiology. -2020. - Vol. 19. - P. 723-743.
DOI: 10.1007/s10237-019-01244-z
11. Chan K.Y., Yan C.S., Roan H.Y., Hsu S.C., Tseng T.L., Hsiao C.D., Hsu C.P., Chen C.H. Skin cells undergo asynthetic fission to expand body surfaces in Zebrafish // Nature. - 2022. - Vol. 605. - P. 119-125. DOI: 10.1038/s415 86-022-04641 -0
12. Chavey D. Tilings by regular polygons - II: a catalog of tilings // Computers & Mathematics with Applications. - 1989. -Vol. 17. - P. 147-165.
13. Cockerell A., Wright L., Dattani A., Guo G., Smith A., Tsaneva-Atanasova K., Richards D.M. Biophysical models of early mammalian embryogenesis // Stem Cell Reports. -2023. - Vol. 18. - P. 26-46.
DOI: 10.1016/j. stemcr.2022.11.021
14. Davidson L.A. Mechanical design in embryos: mechanical signalling, robustness and developmental defects // Philosophical Transactions of the Royal Society B. - 2017. - Vol. 372. DOI: 10.1098/rstb.2015.0516
15. Farhadifar R., Roper J.C., Aigouy B., Eaton S., Julicher F. The influence of cell mechanics, cell-cell interactions, and proliferation on epithelial packing // Current Biology. - 2007. - Vol. 17. - P. 2095-2104. DOI: 10.1016/j.cub.2007.11.049
16. Finegan T.M., Na D., Cammarota C., Skeeters A.V., Nadasi T.J., Dawney N.S., Fletcher A.G., Oakes P.W., Bergstralh D.T. Tissue tension and not interphase cell shape determines cell division orientation in the Drosophila follicular
epithelium // The EMBO Journal. - 2019. - Vol. 38. DOI: 10.15252/embj.2018100072
17. Guillot C., Lecuit T. Mechanics of epithelial tissue homeostasis and morphogenesis // Science. - 2013. -Vol. 340. - P. 1185-1189. DOI: 10.1126/science.1235249
18. Hannig J., Schafer H., Ackermann J., Hebel M., Schafer T., Doring C., Hartmann S., Hansmann M.-L., Koch I. Bioinformatics analysis of whole slide images reveals significant neighborhood preferences of tumor cells in Hodgkin lymphoma // PLoS Computational Biology. - 2020. - Vol. 16. DOI: 10.1371/journal.pcbi. 1007516
19. Heisenberg C.-P., Bellaiche Y. Forces in tissue morphogenesis and patterning // Cell. - 2013. - Vol. 153. - P. 948-962. DOI: 10.1016/j.cell.2013.05.008
20. Herold J., Behle E., Rosenbauer J., Ferruzzi J., Schug A. Development of a Scoring Function for Comparing Simulated and Experimental Tumor Spheroids // PLoS Computational Biology. - Vol. 19. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1010471
21. Kalluri R., Weinberg R.A. The basics of epithelialmesenchymal transition // Journal of Clinical Investigation. -2009. - Vol. 119. - P. 1420-1428. DOI: 10.1172/JCI39104
22. Krakhmal N.V., Zavyalova M.V., Denisov E.V., Vtorushin S.V., Perelmuter V.M. Cancer invasion: patterns and mechanisms // Acta Naturae. - 2015. - Vol. 7, no. 2. -P. 17-28. DOI: 10.32607/20758251-2015-7-2-17-28
23. Krasnyakov I., Bratsun D. Cell-based modeling of tissue developing in the scaffold pores of varying cross-sections // Biomimetics. - 2023. - Vol. 8.
DOI: 10.3390/biomimetics8080562
24. Krasnyakov I.V. Mathematical modeling of invasive carcinoma under conditions of anisotropy of chemical fields: budding and migration of cancer cells // Russian Journal of Biomechanics. - 2022. - Vol. 26, no. 3. - P. 38-48. DOI: 10.15593/RZhBiomeh/2022.3.03
25. Krasnyakov I.V., Bratsun D.A. Mathematical modeling of the formation of small cell groups of invasive carcinoma // Russian Journal of Biomechanics. - 2021. - Vol. 25, no. 2. -P. 147-158. DOI: 10.15593/RZhBiomeh/2021.2.05
26. Krasnyakov I.V., Bratsun D.A., Pismen L.M. Mathematical modeling of epithelial tissue growth // Russian Journal of Biomechanics. - 2020. - Vol. 24, no. 4. - P. 375-388. DOI: 10.15593/RJBiomech/2020.4.03
27. LeBrasseur N. Cells have a bubbly look // Journal of Cell Biology. - 2004. - Vol. 167. - P. 190.
DOI: 10.1083/jcb1672rr2
28. Lecuit T., Lenne P.-F. Cell surface mechanics and the control of cell shape, tissue patterns and morphogenesis // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - Vol. 8. - P. 633-644. DOI: 10.1038/nrm2222
29. Legaria-Pena J.U., Sanchez-Morales F., Cortes-Poza Y. Evaluation of entropy and fractal dimension as biomarkers for tumor growth and treatment response using cellular automata // Journal of Theoretical Biology. - 2023. - Vol. 564. DOI: 10.1016/j.jtbi.2023.111462
30. Liu T.L., Upadhyayula S., Milkie D.E., Singh V., Wang K., Swinburne I.A., Mosaliganti K.R., Collins Z.M., Hiscock T.W., Shea J. Observing the cell in its native state: Imaging subcellular dynamics in multicellular organisms // Science. -2018. - Vol. 360. - DOI: 10.1126/science.aaq1392
31. Maitre J.-L., Berthoumieux H., Krens S.F.G., Salbreux G., Julicher F., Paluch E., Heisenberg C.-P. Adhesion functions in cell sorting by mechanically coupling the cortices of adhering cells // Science. - 2012. - Vol. 338. - P. 253-256. DOI: 10.1126/science.1225399
32. Ray R.P., Matamoro-Vidal A., Ribeiro P.S., Tapon N., Houle D., Salazar-Ciudad I., Thompson B.J. Patterned anchorage to the apical extracellular matrix defines tissue shape in the developing appendages of Drosophila // Developmental Cell. - 2015. -Vol. 34. - P. 310-322. DOI: 10.1016/j.devcel.2015.06.019
33. Salm M., Pismen L.M. Chemical and mechanical signaling in epithelial spreading // Physical Biology. - 2012. - Vol. 9. -P. 026009-026023. DOI: 10.1088/1478-3975/9/2/026009
34. Sato K., Umetsu D. A novel cell vertex model formulation that distinguishes the strength of contraction forces and adhesion at cell boundaries // Frontiers in Physics. - 2021. -Vol. 9. DOI: 10.3389/fphy .2021.704878
35. Scardaoni M.P. Energetic convenience of cell division in biological tissues // Physical Review E. - 2022. - Vol. 106. DOI: 10.1103/PhysRevE.106.054405
36. Thiery J.P., Sleeman J.P. Complex networks orchestrate epithelial-mesenchymal transitions // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2006. - Vol. 7. - P. 131-142. DOI: 10.1038/nrm1835,
37. Vasiev B., Balter A., Chaplain M., Glazier J.A., Weijer C.J. Modeling Gastrulation in the Chick Embryo: Formation of the Primitive Streak // PLoS ONE. - 2010. - Vol. 5. -DOI: 10.1371/journal.pone.0010571
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда, грант № 23-71-01020, https://rscf.ru/project/23-71-01020
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
MATHEMATICAL MODELING OF EARLY PROCESSES OF MORPHOGENESIS OF EPITHELIAL TISSUES
I.V. Krasnyakov, K.V. Kostarev, D.A. Bratsun
Perm National Research Polytechnic University, Perm, Russian Federation
ABSTRACT
Studying morphogenetic processes through traditional methods, such as observation and experimentation, can be highly complex and laborious. Utilizing mathematical modeling methods makes it possible to analyze big data and uncover patterns that may be unnoticed when employing traditional approaches. In this study, a vertex mathematical model of squamous epithelial tissue morphogenesis is proposed. The elementary unit of the system is the cell, which can dynamically change its shape and size. We introduce a new potential that accounts not only for the elasticity of cell perimeters and areas but also for the elasticity of their internal angles. Additionally, we introduce an integral equation of chemical signaling, which allows for the consideration of chemo-mechanical cell-cell interactions. In addition to the above, the model incorporates important processes of real epithelia, such as cell proliferation and intercalation. Based on the simulation results, a diagram of the system's principal states was constructed as a function of control parameters. A parameter range is identified within which the cellular system adopts the most energetically favorable and stable configurations. Furthermore, two processes occur in the early stages of morphogenesis, namely morula formation and blastula formation. This paper provides a detailed physical and mathematical description of these processes. The obtained results can be utilized in developing methods for influencing morphogenetic processes in medical applications.
©PNRPU
ARTICLE INFO
Received: 29 December 2023 Approved: 14 March 2024 Accepted for publication: 15 March 2024
Key words:
mathematical modeling, morphogenesis of epithelial tissues, pattern formation, vertex model, cellular networks
