CC BY
22
УДК 519.711.3
Б. Н. Варава
МАТЕМАТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СИСТЕМЫ ГЛИКЕМИЧЕСКОГО ГОМЕОСТАЗА В ЭКОЛОГИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ КРАЙНЕГО СЕВЕРА
Излагаются результаты исследования динамических показателей гомеостатических систем организма на основе разработанной модификации алгоритма Прони и его приложение к математическому моделированию и прогнозированию процесса гомеостаза глюкозы и сахаров крови у новорожденных детей, родившихся в сложных условиях Крайнего Севера.
Важным направлением при изучении процессов адаптации организма при воздействии на него комплекса неблагоприятных условий внешней среды является исследование динамики показателей гомеостатических систем организма. Ряд накопленных фактов и примеров убедительно свидетельствуют о том, что воздействие на организм экстремальных условий внешней среды может приводить к различным нарушениям гомеостатических свойств организма. Наиболее наглядно это проявляется в экологических условиях Крайнего Севера. Экстремальные факторы приполярной зоны, воздействуя на организм человека, приводят к глубокой перестройке всех физиологических, регуляторных и обменных процессов. Исследование динамики подобных процессов является важным критерием при анализе функционального состояния гомеостатических систем организма в различных экологических условиях.
Известные количественные методы (от корреляционного анализа до более сложных статистических методов) не всегда позволяют эффективно решать поставленную медико-биологическую задачу. В подобных условиях, когда в распоряжении исследователя имеются наборы клинико-лабораторных данных, характеризующих ту или иную систему организма, возникает несколько взаимосвязанных задач анализа исходной информации. Они требуют применения специфических математических методов, позволяющих изучать количественные связи между различными параметрами системы гомеостаза и выявлять закономерности адаптационных процессов.
При исследовании гомеостаза организма одной из основных задач является анализ релаксации показателей системы исходя из клинико-лабораторных данных об этой системе. Математический анализ обычно сводится к задаче идентификации релаксационных характеристик, т. е. к построению оптимальных в некотором смысле математических моделей, описывающих реакцию системы на внешнее (возмущающее) воздействие, и оценке параметров этих моделей. Когда информация о системе носит дискретный характер, важным преимуществом моделирования является то, что число параметров математической модели существенно меньше исходного числа лабораторных данных. Это значительно облегчает анализ гомеостатических процессов, например, у однородной группы объектов. В этом случае исходными лабораторными данными считают усредненные (по данной группе объектов) измеряемые показатели гомеостатических процессов.
Одним из классов моделей, применяемых при исследовании релаксационных характеристик, является описание динамики их показателей с помощью решений обык-
новенных линейных дифференциальных уравнений (ОЛДУ) с постоянными коэффициентами
y(k) + ау(Ш) + .+ ay = f (!)
где f - конечная экспоненциально-гармоническая сумма; а, I = 1,...k - вещественные коэффициенты. Решением уравнения (1), как известно, являются квазиполиномы, т. е. конечные суммы вида
m s
L Peh> + L е^‘ (Qr C0S “/ + T sin Ю/),
k=1 r=1
где Xk, |J.r, rar - вещественные постоянные; P,, Qr, Г - в общем случае многочлены с вещественными коэффициентами (в частном случае, константы).
Коэффициенты а. уравнения (1), как правило, неизвестны, а известны лишь значения решения (2) в дискретные моменты времени. Например, теоретическая сахарная кривая рассчитывается, исходя из данных о концентрации глюкозы в крови, взятых через каждые полчаса при проведении стандартного глюкозо-толерантного теста (СГТТ). Если любой корень характеристического уравнения для (1) отрицательный либо имеет отрицательную вещественную часть, то y(x) = y(0) = 0 и решение (2) можно интерпретировать как отклонение от стационарного уровня при внешнем воздействии изучаемого показателя гомеостатического процесса, возвращающегося после релаксационной нагрузки с течением времени к прежнему уровню.
Известным методом решения задачи идентификации ОЛДУ вида (1) является метод Прони [1; 2]. Он позволяет достаточно эффективно осуществлять идентификацию моделей подобных процессов по наблюдениям за их динамическими характеристиками на равномерной сетке исходных данных. В [3] был дан математический метод прогнозирования динамики медико-биологических процессов гомеостатического типа, описываемых уравнениями вида (1). В частности, с помощью уравнения (1) при k = 3 и f = 0 может быть описана динамика поведения сахарной кривой при СГТТ.
Выбор порядка уравнения n = 3 был обусловлен тем, что к такому уравнению может быть сведена минимальная математическая модель глюкозо-инсулинового взаимодействия при проведении СГТТ.
При составлении дифференциальной модели состояния гликемического гомеостаза учитывались два основных противоположных процесса - всасывание и утилизация глюкозы в желудочно-кишечном тракте при проведении СГТТ. В результате была получена система уравнений [3; 4]
y' (t) = -a1Hy(t) - а2r(t) + а3He~v,
r'(t) = PiHy (t) - p2 r (t), y(0) = r (0) = 0, (3)
гдеу^) = С(0^0; G(t) - концентрация глюкозы в крови в момент времени t при СГТТ; G0 - начальный уровень (нормативная концентрация) глюкозы натощак; г(0 - величина отклонения концентрации инсулина в крови от обычного уровня в момент времени t > 0; Н- суммарная нагрузка глюкозой; а1; а2, а3, Р1; Р2, у - положительные коэффициенты пропорциональности, выраженные в соответствующих единицах. Исключив из (3) параметр г^), не контролируемый при СГТТ, приходим к однородному ОЛДУ 3-го порядка вида
у” + а у" + й2 у' + а3 у = 0, у (0) = у (~) = 0, (4)
в котором а. (г = 1, 2, 3) выражаются через соответствующие коэффициенты пропорциональности. При СГТТ происходит возмущение системы гликемического гомеостаза в результате пероральной нагрузки организма глюкозой, которое описывается в данном случае динамическим параметром у(^. Откликом системы на введение глюкозы в организм в общем случае является вначале повышение уровня глюкозы в крови за счет всасывания ее из желудочно-кишечного тракта, а затем его снижение вследствие увеличения в крови концентрации инсулина, секретируемого поджелудочной железой [5]. Тогда второй динамический параметр г(^ будет характеризовать динамику процесса утилизации глюкозы при СГТТ в момент времени t.
Алгоритм идентификации параметров релаксационной характеристики, динамика которой описывается уравнением (4), проиллюстрируем для простоты изложения в случае, когда решение уравнения (4) имеет вид
у(/) = Лв-ы + Ев-“ + Св-т, А + В + С = 0, (5)
где к, I, т > 0. Оно аппроксимирует динамику отклонения концентрации глюкозы в крови от обычного уровня при проведении СГТТ и служит теоретической кривой, довольно хорошо согласующейся с экспериментальными данными.
Пусть g(t) - отклонение концентрации глюкозы в крови от обычного уровня в момент t > 0. Входной информацией для нахождения неизвестных параметров теоретической кривой вида (5), аппроксимирующей показатель g(t), являются лабораторные данные
gn = g(nd), п = 0, 1, ..., И; N>5, (6)
где g0 = 0; й > 0 - временной шаг, в частности, при СГТТ й = 0,5 ч; g - значение показателя g в момент t = пй, измеряемое у одного человека или являющееся средним значением этого показателя у однородной группы наблюдаемых пациентов.
Задача вычисления неизвестных параметров в формуле (5), в более общем случае в уравнениях (1), (2), решается на основе разработанного модифицированного алгоритма экспоненциально-гармонической аппроксимации Прони, удобного при прогнозировании динамики гомеостатических процессов, показатели которых после релаксационной нагрузки с течением времени возвращаются к прежнему уровню либо стабилизируются по отношению к новому (адаптационному) уровню [3; 6]. Для наиболее применяемых на практике ОЛДУ второго и третьего порядков исследованы и конструктивно опи-
саны зоны устойчивости алгоритма к малым изменениям исходных данных, например к ошибкам лабораторных измерений [4].
Выделим следующие основные этапы рассматриваемого алгоритма идентификации.
1. Для последовательности моментов {y = y(nd), n = 0,
1, 2, ...} теоретической кривой (5) выполняется рекуррентное соотношение
Уп + 3 + Pi Уп+2 + Р2 Уп +1 + РзУп = 0, (7)
где p = (pi, p2, p3) - вектор неизвестных параметров. Условие (7) - разностный аналог уравнения (4), поэтому если в соотношении (6) n = 0, 1, 2, то вектор p определим по системе трех уравнений вида (7), в которой y, = g,, к=0, 1,
2, 3, 4, 5 (см. (6)). Если в равенстве (6) N > 5, то вектор p находим как точку минимума функционала
N -3
ф(q) = L(g к+з + qi g k+2 + q2 g k+1 + q3 g k)2, q e R\
к=0
отражающего невязку разностного аналога уравнения (4).
2. Аппроксимация показателя g(t) теоретической кривой вида (5) возможна [7], если
Q < 0;Р1 +Р2 +Р3 > -1; 3 + 2pi + Р2 > 0; -3 < Р1 < 0;
Р2 > 0; Рз < 0, (8)
z3 + Piz2 + p-z + Р3 = 0, (9)
где Q - дискриминант уравнения.
Если неравенства (8) справедливы, то находим корни z , z2, z3 уравнения (9). Они связаны с экспонентами в формуле (5) соотношениями zi = ehi, z2 = eIá, z3 = emd. Отсюда с помощью операции логарифмирования находим неизвестные коэффициенты к, l, m.
3. Неизвестные постоянные А, В, С в формуле (5) вычисляем с помощью исходных данных (6) при N > 5 методом наименьших квадратов при минимизации функционала
W (A, B) = ¿ (g„ -Ф„ )2 = L g - Al - гз”)+B(z¡ - z")]},
n=0 n=1
где A, B e R (C = (A + B)) в (5). При этом для определенности считаем, что корни характеристического уравнения (9) обладают свойством zi < Z2 < Z3' Если N = 5, то коэффициенты A, B, C определяются по системе
yn = Ai? + Bzn2 + Cz3 = , n = 0, 1, 2,
учитывая, что g0 = 0.
4. Если неравенства (8) не выполняются, то для аппроксимации показателя g(t) в качестве теоретической кривой следует выбрать решение уравнения (5) с гармонической составляющей, т. е.
y(t) = Ae~kt + e~u(B cos rnt + Csinrnt), A + B = 0.
Алгоритм нахождения параметров такой кривой в этом случае модифицируется незначительно [6-8].
5. Если клинико-лабораторные данные берутся не через равные промежутки времени, но кратные фиксированному временному интервалу, то указанный алгоритм может быть трансформирован и к этому случаю [8].
6. В случае когда осуществляется идентификация динамической характеристики g(t), стабилизирующейся к другому уровню, используем решение уравнения
y" + ^y" + Ü2 y' + аз y = a4, y(0) = 0, y(^) = const. (10)
А в случае когда теоретическая кривая (решение уравнения (10)) имеет вид
у^) = Ав* + Ве“ + Сет‘ + D, А + В + С + D = 0, D * 0, рекуррентное соотношение (7) будет
Уп + 3 + РхУп + 2 + РгУп + 1 + Р?Уп + Рл = 0, п = 0, 1, ••• И-3, гдер1 + р2 + р3 + р4 * 0. При этом постояннаяр4 связана со стационарным режимом D соотношениемр4 = D(1 +
+ Р1 + Р2 + Рз).
Построенный алгоритм, как правило, позволяет найти единственную теоретическую кривую прогноза динамики исследуемого процесса. Полученный при идентификации минимальной модели (4) вектор р = (р1, р2, р3) является одним из информативных показателей, характеризующих динамику гомеостатического процесса (см. п. 1 алгоритма). Он позволяет сводить исходный набор клинико-лабораторных данных (большей размерности) к расчетным параметрам, отражающим динамику процесса гомеостаза (меньшей размерности), а затем использовать его при дальнейшем исследовании гомеостатической системы, например в ситуации, когда математическая модель частично описывает динамические свойства системы, но не учитывает влияние факторов внешней среды. Если в различных экологических условиях исследуемый гомеостатический процесс в качественном отношении ведет себя сходным образом, то для выявления его различных экологических типов в пространстве информативных параметров целесообразно применение методов автоматической классификации. При этом аспектом практического приложения разработанной модификации алгоритма Прони является возможность его применения на этапе формирования классификатора информативных признаков при оценке функционального состояния гомеостатической системы организма.
Таким образом, основу математического подхода к анализу гомеостатических систем организма в различных экологических условиях можно сформулировать в виде следующих принципов [9].
1. Математическое моделирование динамики гомеостатического процесса, исходя из пространственно-временных, биофизических, биохимических и других представлений об исследуемом объекте. Математические функциональные зависимости между показателями гомеостатической системы отражают внутренние структурные свойства системы и зависят от конечного набора расчетных параметров. Число этих параметров обычно меньше числа исходных данных о динамике исследуемого процесса, что существенно облегчает количественный анализ гомеостатических свойств системы.
2. Соразмерность сложности математической модели уровню исходной медико-биологической информации об изучаемой системе. Соблюдение этого принципа позволяет количественно оценить параметры построенной модели, исходя из имеющихся клинико-лабораторных данных. Многие минимальные математические модели, удовлетворяющие этому принципу, позволяют построить теоретическую кривую прогноза динамики исследуемого процесса.
3. Экологическое типирование - специфический принцип при исследовании состояния гомеостатических систем в сложных экологических условиях, позволяющий выявить особенности поведения системы организма в
процессе взаимодействия с внешней средой. При этом часто возникают трудности в ситуации, когда математическая модель отражает внутренние структурные свойства системы, но явным образом не учитывает влияние экстремальных факторов внешней среды (например, когда механизм этого влияния не изучен). Однако если в различных экологических условиях в качественном отношении система ведет себя сходным образом (с точностью до известного класса функций, описывающего ее динамику, до типа дифференциальных уравнений и др.), то целесообразно применение в пространстве выбранных параметров модели известных алгоритмов автоматической классификации. Анализ выделенных классов (групп) однородности может выявить скрытые закономерности, характеризующие экологические типы состояния гомеостаза организма.
С позиций рассмотренных выше принципов может быть осуществлено исследование гомеостатических свойств организма в сложных экологических условиях как при функционировании системы организма в пределах нормы реакции, так и в условиях риска перехода физиологических состояний в патологические проявления.
Изложенный математический подход применен для изучения гликемических реакций при проведении СГТТ (по глюкозе крови и сахарам крови) у различных групп здоровых новорожденных детей (более 1 500 детей) в 1-7 сутки после рождения, родившихся в условиях Крайнего Севера. Сахарная кривая является характерным примером гомеостатических показателей, на ее основе проверяется реакция организма на влияние внешней среды. Отметим, что минимальная математическая модель (4) вполне удовлетворительно описывает динамику гликемии (по глюкозе и сахарам крови) у здоровых доношенных новорожденных детей пришлого населения Крайнего Севера. Отклонение расчетных и лабораторных показателей при СГТТ составляет 5-12 % по отношению к начальному уровню гликемии натощак.
С помощью разработанной автором модификации алгоритма Прони был сформирован информативный классификатор, состоящий из расчетных параметров, которые отражают динамику гликемии при СГТТ, а также ряда клинических показателей, характеризующих организм новорожденного и его матери. В частности, основными компонентами классификатора, который использовался при экологическом типировании гликемическо-го гомеостаза у рассмотренного контингента детей, являлись начальный уровень глюкозы натощак и расчетные значения векторар = (р1,р2,р3) (см. п. 1 алгоритма).
В пространстве указанных признаков были использованы стандартные процедуры автоматической непараметрической классификации, позволяющие выделять однородные группы объектов. В результате выявлены основные типы гликемических реакций при СГТТ для описанного выше контингента новорожденных детей, существенно зависящие от ряда экологических факторов внешней среды [7; 9; 10]. К выделенным однородным группам новорожденных детей (с одинаковым экологическим типом динамики гликемии), рассмотренный алгоритм был применен для получения средних теоретических кривых прогноза динамики гликемии при СГТТ (см. рисунок).
У здоровых новорожденных детей пришлого населения Крайнего Севера в 1-7 сутки после рождения выделены два экологических типа динамики гликемии, обусловленные воздействием определенных экологических факторов и отличающиеся друг от друга уровнем гликемии. Определяющее влияние на выделение экологических типов динамики гликемии у детей в условиях Крайнего Севера оказывают возраст матери к моменту рождения ребенка, длительность ее проживания в экстремальных условиях, сезон года при рождении ребенка и степень контрастности смены климатических условий при переезде матери на жительство в районы Крайнего Севера (см. таблицу). Таким образом, можно считать, что состояние толерантности новорожденных детей к углеводам находится в тесной зависимости от состояния адап-тированности материнского организма к экстремальным факторам Крайнего Севера.
Воздействие экстремальных факторов приполярной зоны на организм ребенка приводит к специфическим проявлениям состояния углеводного обмена, что выражается в низком уровне глюкозы в крови у детей по сравнению с новорожденными детьми, родившимися в условиях средних широт Сибири. Характеристика динамических показателей СГТТ у новорожденных детей пришлого населения Крайнего Севера имеет свои особенности. К их числу относится высокий уровень гликемии на всем протяжении теста и заметное преобладание процессов всасывания над процессами утилизации глюкозы, приводящие к функционированию системы гомеостаза углеводов в напряженном ритме и снижению адаптационных способностей организма новорожденного ребенка.
Наличие специфических особенностей функционального становления показателей углеводного обмена в динамике первых суток жизни у новорожденных детей пришлого
населения районов Крайнего Севера свидетельствует о том, что у этой группы детей имеются особые характеристики этапности функционального становления регулирующих систем. Выявленные характеристики динамики системы гли-кемического гомеостаза при СГТТ являются диагностическими маркерами при функциональной оценке состояния углеводного обмена и могут быть использованы для своевременной коррекции его нарушений у здоровых новорожденных детей пришлого населения Крайнего Севера.
Факторы, влияющие на формирование экологических типов гликемических реакции организма новорожденных детей пришлого населения Крайнего Севера
Факторы Тип гликемических реакций
первый второй
Сезонность рождения Лето, Зима,
(р < 0,01) осень весна
Длительность проживания Более 5 Менее 3
матерей на Севере (р < 0,05) лет лет
Место предыдущего Сибирь, Юг
жительства матерей до переезда на Север (р < 0,10) Норильск Европы, Средняя Азия
Возраст матери Более 31 Менее 31
(р < 0,10) года года
Библиографический список
1. Марпл, С. Л. Цифровой спектральный анализ и его приложения : пер. с англ. / С. Л. Марпл. - М. : Мир, 1990.
- 584 с.
2. Kay, S. M. Spectrum analysis - a modern perspective /
S. M. Kay, S. L. Marple // Proc. JEEE. - 1981. - Vol. 69. - № 11.
- P. 1380-1419.
Mr, %
100
50
1 день
2 день
3 день
4 день
I I I I I I I I I I I I 1 I I I I I I I I I I I I I I 1
0 60 120 180, с 0 60 120 180, с 0 60 120 180, с 0 60 120 180, с
6 день
7 день
I I 1 I I I I
0
60
120
180, с
I I I
0 60
1111
120
180, с
Типы гликемических реакций при СГТТ у новорожденных детей пришлого населения Крайнего Севера
в 1-7 сутки после рождения
3. Маергойз, Л. С. Способ математического прогнозирования динамики процессов гомеостатического типа / Л. С. Маергойз, Б. Н. Варава // Кибернетика и вычислительная техника. - 1986. - Вып. 70. - С. 46-50.
4. Варава, Б. Н. Математический метод оценки состояния гликемического гомеостаза в изолированных системах и организме / Б. Н. Варава. - Красноярск, 1984. - С. 120-126.
5. Лейбсон, Л. Г. Механизмы обратной связи в системе гликемического гомеостаза / Л. Г. Лейбсон // Механизмы гармонических регуляций и роль обратных связей в явлениях развития и гомеостаза. - М. : Наука, 1981.
- С. 276-285.
6. Маергойз, Л. С. О методе гармонического разложения Прони / Л. С. Маергойз, Б. Н. Варава // Комплексный анализ и дифференциальные уравнения. - Красноярск, 1996. - С. 86-94.
7. Маергойз, Л. С. Взаимосвязь линейных дифференциальных и разностных уравнений третьего порядка с
постоянными коэффициентами / Л. С. Маергойз, Б. Н. Варава // Комплексный анализ и дифференциальные операторы. - Красноярск, 2000. - С. 80-84.
8. Maergoiz, L. S. A Method Identifying Homeostasis Relaxation Characteristics / L. S. Maergoiz, B. N. Varava // Asimptotic Characteristics of Entire Function and Their Application in Mathematics and Biophysics. - Dordrecht ; Boston ; London : Kluwer Academic Publisher, 2003. - P. 69-83.
9. Маергойз, Л. С. Об одном математическом подходе к анализу процессов в экологической физиологии / Л. С. Маергойз, Б. Н. Варава, В. Т. Манчук // Общие проблемы экологической физиологии. - Т. 1. - Сыктывкар, 1982. - С. 92-93.
10. Варава, Б. Н. Математический анализ экологических типов сахарных кривых новорожденных детей Крайнего Севера / Б. Н. Варава // Современные проблемы прикладной математики и математического моделирования : материалы конф. - Воронеж, 2005. - С. 52.
B. N. Varava
THE MATHEMATICAL ANALYSIS OF SYSTEM HOMEOSTASIS IN ECOLOGICAL ONDITIONS OF THE FAR NORTH
The author presents results of research of dynamic parameters homeostasis systems of an organism on the basis of the developed updating Prony’s algorithm and his appendix to mathematical modelling and forecasting of process of a homeostasis of glucose and sugars of blood at the newborn children were born in ecological conditions of the Far North.
