CC BY
36
УДК 544/591.33
МАТЕМАТИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ
СКОРОСТИ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ
ЦЕПНЫХ РЕАКЦИЙ В БИОСФЕРЕ
Г.В. Жижин
Кафедра высшей математики, Санкт-Петербургский Государственный минерально-сырьевой университет,
Санкт-Петербург, Россия Эл. почта: gv@nwpi.ru Статья поступила в редакцию 25.06.2011, принята к печати 16.11.2011
На основе построения графов типа дерева для свободнорадикальных цепных реакций с участием радикалов разного типа, которые характерны для живых организмов, с использованием матриц вероятностей перехода между активными частицами разного типа суммированием рядов получены точные общие выражения для математических ожиданий длины цепи и скорости неразветвленной, разветвленной и полностью разветвленной цепной реакции с произвольным количеством типов активных частиц. Применимость результатов этого математического исследования проиллюстрирована анализом свободнорадикального окисления липидов в клетках. Показано, что в клетках живых организмов заложена возможность значительного увеличения скорости свободнорадикального окисления липидов при любой конечной вероятности элементарных актов реакции (в отличие от того, что следует из известной теории цепных реакций в газе). Ключевые слова: свободные радикалы, цепные реакции, скорость химической реакции, матрицы вероятностей перехода.
MATHEMATICAL THEORY OF FREE RADICAL CHAIN REACTION RATES IN THE
BIOSPHERE G.V. Zhizhin
Chair of Higher Mathematics, Saint-Petersburg Mineral University, Saint-Petersburg, Russia
E-mail: gv@nwpi.ru
Graph trees and transition probability matrixes were used to obtain exact general solutions for mathematical expectations of chain lengths and reaction rates of unbranched, branched and fully branched chain reactions involving arbitrary numbers of active particle types, as it is typical of living systems. The applicability of the theory developed was exemplified with free radical lipid oxidation. It was shown that living cells are burdened with the potential of dramatic increase in free radical lipid oxidation at any finite probability of elementary reaction events, at difference from inferences from the classical theory of chain reaction in the gas phase. Keywords: free radicals, chain reactions, reaction rates, transition probability matrixes.
Введение
Свободнорадикальные реакции, обеспечивающие дыхание организмов [6], сопровождаются генерацией активных форм кислорода (АФК), которые могут инициировать цепные свободнорадикальные процессы, оказывающие постоянное разрушающее воздействие на клетки. Это действие усиливается неблагоприятными факторами среды, вызывающими в клетках окислительный стресс, который сопровождается разрушением мембран вследствие перекис-ного окисления липидов [4, 6, 7, 9, 11, 20].
Несмотря на ключевую роль свободнорадикальных цепных реакций в поддержании нормальной жизнедеятельности организмов и в развитии целого ряда патологических процессов, теоретические основы для исследования свободнорадикальных цепных реакций с учетом их особенностей в биологических системах все еще разработаны недостаточно.
Отличительной особенностью свободнорадикаль-ных цепных реакций в живых системах является большое разнообразие типов свободных радикалов с сильно различающимися молекулярными массами и активностями: активные формы кислорода и азота; радикалы высокомолекулярных органических соединений, например, липидов и белков и т.д. [8, 9]. Созданная же Н.Н. Семеновым теория цепных реакций [10] относится, прежде всего, к реакциям в газовой
фазе. В этой теории на основе простых физических предположений получены выражения для длины цепи и скорости цепной реакции. Причем при выводе этих формул свободные радикалы разного типа отождествлялись, внимание обращалось только на общее число радикалов. Если при анализе газовых цепных реакций это приближение в качестве первого шага можно считать допустимым, то при анализе свободнорадикальных цепных реакций в биологических системах в силу больших различий между свойствами разных свободных радикалов его следует считать некорректным.
Данная работа посвящена математически обоснованному выводу общих выражений для длины цепи и скорости свободнорадикальной цепной реакции с учетом различия типов свободных радикалов, участвующих в реакции.
Цепную реакцию можно рассматривать как последовательность случайных событий (образование радикалов), вероятности исходов которых зависят от состояний системы только на предыдущем шаге реакции. Такие последовательности случайных событий называются цепями Маркова. Математическая теория цепей Маркова в настоящее время достаточно сильно разработана (см. например: [5]). Элементы теории цепей Маркова использовались при описании радикальной жидкофазной полимеризации [2]. Од-
нако применение теории цепей Маркова к описанию свободнорадикальных цепных реакций в биологических системах встречает определенные трудности. Они, прежде всего, состоят в том, что свободный радикал в клетке, вступая в реакцию, может создать сразу (в соответствии со схемой реакции) с одной и той же вероятностью несколько свободных радикалов различного типа. Такого образования радикалов не происходит при радикальной полимеризации, и подобные процессы не описывается в общей и специальных теориях цепей Маркова (см. например: [12]).
Альтернативным подходом к анализу последовательностей дискретных межмолекулярных взаимодействий, составляющих биохимические процессы, является алгоритм Гиллеспи [16], который в последние годы приобрел популярность в биохимии (см. например: [1, 3]). В этом подходе систему дифференциальных уравнений, оперирующих концентрациями и константами скоростей, заменяют вероятностные алгебраические уравнения. Однако, как показано в [19] численным сравнением различных методов исследования, для анализа быстрых реакций с большим количеством частиц, участвующих в реакции, этот метод становится неэффективным, так как требует очень большого времени вычислений. Некоторые попытки ускорить процедуру расчета в этих случаях не изменяют принципиально возникающие трудности [17, 18]. Поэтому для цепных свободнорадикальных реакций, рассматриваемых в данной работе, которые как раз характеризуются большим количеством активных частиц и большой скоростью реакций, алгоритм Гиллеспи малоэффективен.
В данной работе предложен новый способ математического описания свободнорадикальных цепных реакций в биосфере с образованием (на каждом шаге реакции) из одного радикала сразу нескольких различных свободных радикалов. С помощью этого способа построена математическая модель свободнорадикальных цепных реакций в клетках живых организмов в норме и при окислительном стрессе.
1. Графы свободнорадикальных цепных реакций
1.1 Графы цепных реакций без обрыва цепи
На стадии продолжения (распространения) цепи каждая активная частица (радикал) порождает активную частицу другого рода. Поэтому, если пока не учитывать возможный обрыв цепи, неразветвленную цепь можно представить так:
А ^ А ^ А ^ А ^ 1 2 1 2 .
Если цепь разветвленная, то в ней принимают участие, как минимум, активные частицы трех видов. Причем в этой реакции присутствуют как стадии продолжения цепи, так и стадии разветвления цепи. Пусть разветвленная цепная реакция имеет одну стадию продолжения цепи и две стадии разветвления цепи (как, например, в реакции окисления водорода при простейшем описании):
разветвление цепи: А1 продолженияе цепи: А2 ^ А
А2 + АУ А3 ^ А2+ А1 (1)
Будем считать А1 начальной активной частицей. Тогда эта разветвленная цепная реакция может быть представлена в виде графа типа дерево с корнем, соответствующим частице А1 (рис. 1), где каждый уровень ветвления дерева отвечает определенному шагу цепной реакции. С учетом (1) можно определить число активных частиц разного рода на любом уровне ветвления. Пусть ап, вп, уп - соответствующие числа частиц А1, А2, А3 на уровне п. Тогда с учетом (1) имеем равенства
в +У +в = а + у ; у = а .
' п ' п+1 ' п+1 п ' п ' п+1 п
(2)
Так как при принятых условиях а0 = 1, в0 = 0, у0 = 0, то из равенств (2) получим
Ч * Н I 11 М М АН
А2, Аз А2, АЗ АХ А2, АЗ А,, Аз Ах Ах Ах, А2
; лз Л2 Л3 Л.2, л.3 Л2, Л.3 Л.1,
\ Ч///ХУ
А1 А1, А2 А1 А1, А2 А2
\ / А / /
А2, Аз А2, Аз А1
А
А1 А1, А2
X А
А2^АЗ А1
Рис. 1. Граф разветвленной цепной реакции без обрыва цепи.
а
5
4
3
2
1
0
«! = 0, вх = 1, ?1 = 1; а 2 = 2, в2 = 1, У2 = 0;
«3 = 1 в3 = 2, Уз = 1; «2 = 2 вг = 1, ^2 = 0
а5 = 4 в, = 5, уз = 4; а, = 9, в6 = 8, У2 = 4, «7 = 12, в7 = 15, у7 = 9;.............
(5)
1, 2, 5, 5, 8, 15, 21, 54, 55, 89, 144,
0, 1, 1, 2, 5, 5, 8, 15, 21, 54, 55, 89, 144,
1, 0, 2, 1, 4, 4, 9, 12, .... 0, 1, 0, 2, 1, 4, 4, 9, 12,
лучить, если ввести матрицу перехода от частиц к частицам за один шаг. Если рассматривать реакцию (1), то эта матрица имеет вид
Суммируя активные частицы на каждом уровне ветвления графа, находим, что количество активных частиц с ростом уровня ветвления (хода реакции) образует ряд Фибоначчи
Р -
Л А2 А5
Л 0 1 1
А2 1 0 0
А5 1 1 0
(8)
(4)
где каждое число есть сумма двух предыдущих чисел.
Как это легко видеть из (5), числа частиц А2 как функции п также образуют ряд Фибоначчи, сдвинутый относительно ряда (4) на два шага
, (5)
а числа частиц А и А5 в зависимости от п образуют, соответственно, ряды
(6) (7)
Можно заметить, что ряд (6) получается из ряда Фибоначчи (5) чередованием операций прибавления и вычитания единицы из соответствующих чисел ряда Фибоначчи, начиная с первого числа, а ряд (7) есть ряд (6) с добавленным нулем в начале. Если в качестве начальной частицы рассматривать частицу А2, то можно показать (с помощью построения соответствующего графа), что сумма активных частиц образует ряд Фибоначчи (5) с отсутствующем нулем в начале ряда. Если в качестве начальной частицы рассматривать частицу А5, то сумма активных частиц образует ряд (4). Суммы отдельного вида частиц и в этих случаях представляют собой ряды (4) - (6), отличающиеся только начальными числами.
В общем случае количество активных частиц на каждом уровне ветвления цепной реакции можно по-
Единицы на соответствующих местах матрицы Р указывают на достоверность превращения одних частиц в другие за элементарный шаг реакции. Следует отметить, что матрица Р не характеризует изменение состояния системы в целом, как это происходит в цепях Маркова, а характеризует переход от одних частиц к другим. Поэтому сумма чисел по горизонтали в матрице не обязана быть равной единице, как это требуется при принятом описании цепей Маркова. Состояние системы в данном случае характеризуется набором чисел, равных количеству частиц А1, А , А5 на данном уровне ветвления реакции п. Чтобы найти результаты переходов за п шагов необходимо вычислить п-ую степень матрицы Р и умножить Рп на вектор-строку начального состояния системы. Например, если в начальном состоянии мы имеем одну частицу А1, то вектор-строка начального состояния имеет вид
А1 А2 А5 (1, 0, 0)
Тогда после двух шагов, состояние системы будет описываться вектором-строкой
(1, 0, 0)Р2 = (1, 0, 0)
2 1 0 0 0 1 1 1 1
= (2, 1, 0,), т.е. «2=2, в2=1, У2=0.
Это совпадает со значениями параметров а2,в2,У2 в (5). Если же в начальном состоянии образовалось частиц па в единице объема газа, то через два шага реакции в этом объеме будет 2п частицА1, п частиц
А2 и нуль частиц А5. Через п шагов, соответственно число частиц А1, А2, А5 находится из вектора-строки (па. , 1 ^
А2, А3 0 А2, А3 0 А! 0 Аз, А^ А2 Аз_0 _А.! 0_А^0 А,, А2
Ч """
А
I Ф о\ / ф а V у/ ф
А: 0 Аь Ат, 0 А: 0 А, А2-0 Ак А3
а \ IV уц а/У^ ^^ф
А2, Аз 0 А2, Аз 0 А] 0
Уч /Ф
А, 0 А], А2 0
а I V/ ц
А2А3 0
5\/ Ф А,
Рис. 2. Граф разветвленной цепной реакции с ребрами, отвечающими обрыву цепи.
5
4
3
2
1
0
1.2. Граф разветвленной цепной реакции с обрывом цепи
Пусть теперь с некоторой вероятностью возможно уничтожение активных частиц либо в результате взаимодействия радикалов с другими молекулами, либо в результате рекомбинации. В этом случае элементарные акты реакции также могут осуществляться с вероятностями, отличными от единицы. При построении графа цепной реакции (1) следует добавить ребра, отвечающие обрыву цепи, и указать у каждого ребра соответствующую вероятность (рис. 2). Между вероятностями элементарных стадий реакции существуют соотношения 5 + ф = 1, % + у = 1, V + ц = 1, где ф - вероятность гибели радикала А1, у - вероятность гибели радикала А2, ц - вероятность гибели радикала А3, 5 - вероятность реакции А1^А2+43, 4 - вероятность реакции А2^Ар V - вероятность реакции А3^А2+А1, частица не являющаяся радикалом («мертвая» частица) обозначается знаком 0. Вероятности продолжения цепи и ее разветвления соответствуют активностям свободных радикалов.
Достоверное число частиц определенного сорта на п-ом уровне ветвления дерева в этом случае равно целой части суммы вероятностей путей, приводящих к частице данного сорта на п-ом уровне ветвления. Оно совпадает с соответствующим числом на графе рис. 1 только при 5 = 4 = V = 1, и оно тем меньше этого числа (числа ряда Фибоначчи), чем больше отличаются от нуля вероятности обрыва цепи на каждой элементарной стадии реакции. Распределение активных частиц на п-ом уровне ветвления дерева реакции может быть определено с помощью матрицы перехода от одних активных частиц к другим за один шаг. Эта матрица имеет вид
А1 А2 А3 0
А1 0 д б <р
Л2 4 0 0 V
А3 V V 0 м
0 0 0 0 0
центров, имеющих разную длину, можно изобразить в виде графа (рис. 3).
Каждое ответвление от основной линии графа (рис. 3), на которой расположены активные центры, представляет собой обрыв цепи и тем самым задает длину цепи, определяемую количеством переходов между активными центрами на основной линии графа. Вероятность существования цепи определенной длины есть произведение вероятностей каждого ребра цепи, включая ответвление. Среднее значение длины цепи как случайной величины L есть математическое ожидание МЬ. Оно определяется суммой произведений возможных значений длины цепи на вероятности их существования
МЬ = 15(1 - £) + 23^(1 -3) + 333(1 - £) + 433; (1 - 3)..
(9)
Объединяя слагаемые в (9) с нечетными и четными количествами звеньев основной линии графа, представим правую часть (9) в виде суммы
МЬ = £ (2 т +1)(^)" ^(1 - £) + £ 2( т +1)(5^)"+1(1 - 5) (10)
т=0 т=0
Перегруппируем слагаемые в правой части (10), выделив в отдельные суммы слагаемые, имеющие и не имеющие множитель т, вынося за знаки сумм множители, не зависящие от индекса суммирования т,
МЬ = 23(1 - 8£) т(З^)т +5(1 + %- 23%) ]Г (3%)т
т=0 т=0
Так как из элементарной математики для прогрессий известны соотношения
I чк ~, IМ
к =0 1 Я к=0
(1 - я У
,1Ч <1
р =
Для того, чтобы определить распределение активных частиц на п-ом уровне ветвления дерева реакции, если в начальном состоянии в единице объема газа находилось п^ частиц А1, необходимо вектор-строку начального состояния умножить на п-ую степень матрицы Р, т.е (п , 0, 0,0)Рп.
2. Длина цепей
2.1. Неразветвленная цепь с двумя типами активных центров Будем называть длиной цепи количество переходов от одной активной частицы к другой вплоть до образования неактивной частицы. Счетное множество неразветвленных цепей с двумя типами активных
0 0 0 0 1-5 ^ 1-4 ^ 1-5 ^ 1-4 ^ 1-5
А1 ^ А2 ^ А1 ^ А2 ^.................
5 4 5 4
Рис. 3. Граф неразветвленной цепи с двумя типами активных центров.
то последнее равенство после преобразований принимает вид
МЬ =
5(1 + %)
(11)
1 -3%
Выражение (11) для длины неразветвленной цепи учитывает вероятности переходов от активной частицы одного типа к активной частице другого типа. Очевидно, что цепь существует тогда, когда, как минимум, имеются активные частицы двух типов (если все частицы одинаковые, то нет смысла в превращении одной частицы в другую). В уравнении (11) различие в частицах выражается в различии вероятностей переходов 3 и %. Если положить равенство этих вероятностей (как это делалось в [10] при выводе формулы для длины цепи), т.е. принять, что 3=%, то (11) переходит в формулу, полученную в [10]
МЬ =
8 1 -8
(12)
2.2. Разветвленная цепь с произвольным числом типов активных центров Математическое ожидание длины разветвленной цепи Ь можно найти, используя дерево цепной реакции. Для этого надо просуммировать произведения длин цепей на их вероятности по всем уровням ветвления дерева. Так как любая законченная цепь завершается обрывом, а распределение вероятностей
по состояниям находится из матрицы перехода Р в степени п, соответствующему уровню ветвления, то вероятность обрыва цепи на каждом уровне ветвления находится из последнего вектора-столбца матрицы Рп, зависящей от типа начального активного центра. Обозначим через Р/(п) элемент матрицы Рп на пересечении /'-ой строки и/-ого столбца. Пусть число типов активных частиц плюс состояние обрыва цепи равно к: А,, А0, А,,...А. ,, А. = 0; а начальная активная части-
Р 2' 5' к-Р к '
ца имеет тип т(т=1,2,....., к-1). Обозначим как MLp(Am)
математическое ожидание длины разветвленной цепи с начальной активной частицей А . Тогда
Объединяя слагаемые в (17) по нечетным и четным уровням ветвления дерева графа, представим правую часть (17) в виде суммы:
МЬр (4) = £22т+1(2т + 1)3т 3(1 -1) + £22т+5(т +1)3т+1(1 - 3) (18)
т=0 т=0
Перегруппируем слагаемые в правой части (18), выделив в отдельные суммы слагаемые, имеющие и не имеющие множитель т, вынося за знаки сумм множители, не зависящие от индекса суммирования т:
МЬр (Ат ) = Ё ПР
■(п+1) тк
(15)
В случае разветвленной цепной реакции с тремя типами активных центров (1) математическое ожидание длины разветвленной цепи, записанное в виде суммы по уровням ветвления графа на рис. 2 и в соответствии с равенством (15), равно
мьр (А1) = £ пр:
(п+1)
где:
Р1 42) = 5(1 -4) + 5(1 - V), Р1 45) = 34(1 - 3) + 3v(1 -3) + 3v(1 - 4), Р44) = 343(1 - 4) + 343(1 - V)+35(1 - 4) + 3v3(l - V)+3v4(l - 3), Р45) = 3434(1 - 3) + 343v(1 - 3) + 545v(1 - 4) + 3v34(1 - 3) + +5v5v(1 - 3) + 3v3v(1 - 4) + 3v43(1 - 4) + 5v45(1 - V),
MLp(A ^=23(1-£ )+2(4 3£(1-3)+ +5(8^^(5(1-£ )+4(16 3£3£(1-3))+...
С учетом известных соотношений для геометрических и арифметико-геометрических прогрессий, получим:
MLp (А1) = 25
1 + 4^2 (1 - 45£)2
(19)
(14)
(15)
Для вычисления МЬр в конечном виде сделаем упрощения. Будем считать, что разветвленная цепная реакция идет через активные частицы двух типов
А^А2 + А2 , А^! + А1 . (16)
Соответствующее дерево полностью разветвленной реакции (нет реакции передачи цепи) представлено на рис. 4.
Математическое ожидание длины цепи, соответствующее реакции (16) и графу на рис. 4, записывается в виде:
Числитель в правой части (19) положителен во всей области значений вероятностей 3 <1, £ < 1. Знаменатель же правой части (19) приближается к нулю при приближении произведения вероятностей 3£ к Л. При этих условиях длина цепи неограниченно возрастает. Сравнивая длину неразветвленной цепи с двумя типами активных центров (11) с длиной полностью разветвленной цепи с двумя типами активных центров (19), можно видеть, что МЬр существенно больше, чем ML, и стремится к бесконечности значительно быстрей, чем ML, при возрастании 3£. Если пренебрегать различием между типами активных центров (см. [10]), т.е. считать 3=£, то выражение (19) для длины цепи принимает вид:
ъгт 1+3<5-4<53
МЬ =2д ——. р (1- 4<52)2
(20)
В этом случае числитель в правой части обращается в нуль в окрестности значения 3 = 1, а знаменатель обращается в нуль при 3=1/2, т.е. при равновероятности разветвления и обрыва цепи. Знаменатель в правой части (20) можно преобразовать:
1+3<?-4<53
МЬ —¿о ——„ г\, -^
р (1-2 8)2{д-(р)2
(21)
(17) где ф = 1 - 3 есть вероятность обрыва цепи.
А2,А2 0 А2А2 0 А2,А2 0
«У, V!
Л А! 0 А! А!
А2. А2 0
5 \/ !-5
А!
Рис. 4. Граф разветвленной цепной реакции с обрывом цепи и с двумя типами активных центров.
П=1
п=1
3
2
!
0
Если сравнить (21) с выражением для средней длины цепи, предложенным в [10] из физических соображений:
Ж
1
'р д — <р~
(22)
то можно видеть, что в обоих выражениях на длину цепи оказывает значительное влияние разность 3-ф, только в выражении (21), полученном точным математическим выводом, влияние разности 3-ф на длину цепи более сильное, так как эта разность в знаменателе (21) стоит в квадрате. Кроме того, в (21) наблюдается существенное влияние вероятности разветвления цепи 3 как в окрестности нуля, так и в окрестности 1. Действительно, из (21) следует, что длина цепи МЬр стремится к нулю как при стремлении 3 к нулю, так и при стремлении 3 к единице. Это противоречие свидетельствует о некорректности отождествления типов активных центров. Существенно, этого противоречия нет в точном выражении для длины цепи (19), учитывающем различие активных центров А1 и А2. Стремление к нулю длины цепи МЬр при приближении к нулю 3, следующее из (19), вполне понятно, так как, если вероятность разветвления цепи начального активного центра равна нулю, то процесс цепной реакции не может начаться.
3. Скорость свободнорадикальной цепной реакции
различных типов, каждый из которых может породить цепь, то скорость свободнорадикальной цепной реакции есть сумма скоростей цепных реакций от активных частиц разного типа:
* = к1п40МЬ(4) + к2« 420МЬ(4) +.....+ кк-гпл,_п,МЬ(Ак_1) , (26)
где к-1 представляет собой число типов активных частиц.
Очевидно, что выражение для скорости свободнорадикальной цепной реакции (26) с участием различного типа активных частиц при отождествлении типов активных частиц непрерывно переходит в формулу (23), отвечающую скорости цепной реакции при пренебрежении различием типов свободных радикалов. При уменьшении активности некоторых свободных радикалов, участвующих в реакции, соответственно уменьшается вклад этих свободных радикалов в скорость реакции (26) (уменьшаются слагаемые в правой части (26), соответствующие этим свободным радикалам как начальным, и изменяются в соответствии с уравнениями реакции другие слагаемые). Это позволяет использовать уравнение (26) для определения скорости свободнорадикальной, так называемой [10, 13] цепной реакции с вырожденным разветвлением, в которой участвуют свободные радикалы с резко различающимися активностями. Именно такие реакции характерны для биологических систем [14, 15].
3.1. Скорость цепной реакции как функция длины цепи
Скорость цепной реакции пропорциональна произведению начальной концентрации активных центров на среднюю длину цепи [10]:
w = кп . МЬ.
3.2. Зависимость скорости цепной реакции от температуры
В цепных реакциях начальные активные частицы требуют для своего появления некоторой энергии -энергии активации Е, т.е.
(23)
Е
ктпт = к0т ехр(-
(27)
Третий множитель в этом произведении учитывает количество элементарных актов реакции в объеме, индуцируемых одной активной частицей, первый -коэффициент пропорциональности (константа скорости реакции). Все произведение в правой части (23) описывает, таким образом, скорость образование активных частиц как продукта реакции в единице объема смеси в единицу времени. Если цепь не-разветвленная, и в ее элементарных актах участвуют активные частицы двух типов, то скорость реакции определяется выражением:
где: Т - температура, Я0 - универсальная газовая постоянная, к0 - предэкспонента, т = 1,2,...,к-1.
Вероятность элементарного акта в цепи реакции тоже есть функция температуры. Согласно [10] можно записать
Зт = 1 ехр-В
Я0Т
(28)
Если в общем случае представить схему реакции в виде системы
w = кпА МЬ,
10
(24)
w = клп* МЬ (А,),
1 А рч 1'"
10
0
~^Ат 4 + Ащ + ••• + Ап
где МЬ задается равенством (11).
Если цепь разветвленная, и в ней участвуют актив -ные частицы двух типов, то скорость реакции определяется выражением:
(29)
т = 1,2,...,к -1;тг1,тг2,...,тг е {1,2,...,к -1}
(25)
где МЬр (А 1) задается равенством (19). При этом отмеченные в п. 2.2 особенности влияния вероятностей элементарных актов реакции на длину цепи в полном объеме относятся и к влиянию этих вероятностей на скорость свободнорадикальной цепной реакции (25).
В общем случае, если в исследуемой системе (например в живых клетках) имеются активные частицы
то соответствующая матрица перехода от частиц к частицам Р с учетом (28), (27) задает зависимость от температуры средней длины цепи по равенству (13).
Если ограничиться цепными реакциями с активными частицами двух типов, то в случае неразвет-вленной цепи, начинающейся с активной частицы А1, скорость цепной реакции в зависимости от температуры задается выражением:
* = д
1±1
1 -д^
ки ехр(-—-М
(30)
Я0Т
0
1-&
где:
3 =1 -Рм ехр—=1 - Д,2 ехр К01
я0 т
(31)
В случае разветвленной цепи, начинающейся с активной частицы А1, скорость цепной реакции в зависимости от температуры определяется выражением:
w = 28
1 + 48^2 (1 - 48^)2
Я0Г
В. о В 2 а а В + В 2
" ят
Д>1 + Д>2 - АнА>2 еХР
я0 т
я0т
1 / В, , 1 .В,., 3
—ехр(--—) + — ехр(--—) = 1 +-
Р ЯТ Р ЯТ 4^01^02
^1=
1 / А . 1 / В2 Л
—ехр(--—) н--ехр(--—)
$01 ЯТ $02 ЯТ
и правая
К = 1 +-
2 4«
-ехр(—В
-В„
ЯТ
части равенства (34) представляют собой графики экспонент с тем отличием, что К1(Т) исходит из начала координат, а У2(Т) начинается с единицы. При
1 + -
4А>А2 Ч Л
эти графики могут пересечься один или три раза, а при
(32)
1 +
1 ДА
-)
где 3, £ задаются равенствами (31).
Из уравнений (30) и (32) можно найти критические значения температуры, при приближении к которым процесс реакции начинает развиваться в режиме взрыва. Для случая неразветвленной цепной реакции из (30) следует, что скорость реакции стремится к бесконечности (знаменатель 1—в правой части (30) обращается в нуль) тогда, когда выполняется равенство
= 0 (33)
"01' 02
графики могут не пересечься или пересечься два или четыре раза. Случай двухкратного пересечения графиков изображен на рис. 5.
Существенно, что уравнение (34) имеет множественные решения. Это означает существование нескольких критических значений температуры, при которых возникает взрывное развитие реакции.
Если же считать, что все активные частицы одинаковые, то скорость разветвленной цепи определяется уравнением
1 + 35-45% Е Л
w = 25-—— к0| ехр(---)
(1 - 45 )2 01 Я0Т
(35)
Для случая разветвленной цепной реакции из (32) следует, что скорость реакции стремится к бесконечности (обращается в нуль знаменатель в правой части (32)) тогда, когда выполняется равенство
ехр(-В+В2) (34) Я0Т
Рассматривая уравнение (34) как нелинейное алгебраическое уравнение относительно температуры взрывного развития реакции, видим, что левая
из которого следует, что критическая температура, отвечающая взрывному развитию реакции, единственна, и она находится из уравнения
в
2^01 ехр -В— = 1 Я0Т
Если же дополнительно к этому условию считать, что вероятность разветвления цепи близка к единице (3 =1), как это предполагалось в [10], то скорость реакции, согласно (35), близка к нулю. Этот результат только на первый взгляд кажется парадоксальным. Он есть следствие принятых допущений. Предположение о том, что вероятность превращения частицы близка к единице, совместно с предположением, что все частицы одинаковые, логически означает, что никакого превращения не происходит, и скорость реакции равна нулю. Это и подтверждает точный вывод уравнений для длины цепи и скорости реакции.
1 + ■
3
4^02
в + в02 ДиД)2
0 Т1 Т2
т
Рис. 5. Решение уравнения (34).
1
Если элементарные акты цепной реакции сопровождаются выделением теплоты, то естественно, что взрывное развитие цепной реакции приводит к тепловому взрыву.
3.3. Зависимость скорости цепной реакции от внешних воздействий В соответствии с общей формулой для скорости свободнорадикальной цепной реакции (26) скорость цепной реакции может быть увеличена при увеличении начальных концентраций свободных радикалов не только за счет увеличения температуры, но и в результате облучения, в частности при увеличении дозы облучения. Скорость цепной реакции может быть уменьшена за счет увеличения вероятности обрыва цепи, которое вызывает соответственное уменьшение вероятности продолжения и разветвления цепи. Увеличение вероятности обрыва цепи может произойти в результате ингибирования реакции, т.е. добавления в реакционную среду веществ, связывающих свободные радикалы, превращая их в неактивные частицы. Ингибирование может быть произведено самой клеткой в пределах ее саморегуляции или из внешнего по отношению к организму источника. В случае ингибирования при вычислении средней длины цепи в каждом из слагаемых правой части (26) необходимо учесть изменение вероятностей элементарных актов реакции скачкообразно или непрерывно во времени по общему выражению средней длины цепи (13).
4. Скорость цепных реакций при окислительном стрессе в клетках живых организмов
4.1. Общая схема реакций при окислительном стрессе в клетках живых организмов Окислительный стресс в живых клетках возникает в результате действия неблагоприятных факторов внешней среды. Он сопровождается интенсивным производством активных форм кислорода (АФК). Атака АФК провоцирует процесс разрушения мембран, связанный с перекисным окислением липидов (см., например, [11]). АФК, в первую очередь гидроксильные радикалы (ÖH*), где значок • обозначает неспаренный электрон, вступают в реакцию с остатками ненасыщенных жирных кислот в составе фосфолипидов, в результате образуются липид-ные радикалы L'.
Липидный радикал L' вступает в реакцию с растворенным в среде кислородом, образуя липоперекисный
радикал LOO'. Этот радикал атакует соседний фосфоли-пид, в результате чего образуется гидроперекись липидов LOOH и новый радикал L', который запускает новый цикл реакций
L'+O2 ^LOO', LOO'+LH ^ LOOH + L'.
В свою очередь гидроперекиси могут взаимодействовать с ионами двухвалентного железа, инициируя новые цепи свободнорадикальных реакций
Fe2++LOOH ^ Fe3++LO'+HO', LO'+LH ^ LOH + L', L' + O2 ^LOO' и т.д.
4.2. Модель свободнорадикального окисления липидов в отсутствие обрыва цепи Рассмотрим приведенные реакции окисления липидов в терминах теории свободнорадикальных цепных реакций, развитой в п.п. 1 - 3, пренебрегая пока возможными реакциями обрыва цепи.
Обозначим радикалы липидов L'=Al, LOO'= A , LO'=A3. В соответствии с реакциями, приведенными в п. 4.1, можно записать переходы от одних радикалов к другим по такой схеме
A^A2, A2^A+A3, Аз^4г
(36)
Здесь имеются две реакции продолжения цепи и одна реакция разветвления цепи. В отсутствие обрыва цепи (см. п. 1.1) матрица перехода от одних радикалов к другим имеет вид
P =
A1 A2 A3
Л 0 1 0
A2 1 0 1
A3 1 0 0
(37)
С помощью матрицы (37) можно построить граф переходов от частиц к частицам, считая начальной частицей радикал А1 (рис. 6). Если обозначить ап, вп, у, соответствующие числа частиц А1,А2, А , на уровне ветвления п графа, то с учетом (36), (37) получим рекуррентные соотношения
,, ß + у , ß +1 = a, у +1 = ß .
n+1 ' n ' n ' n n ' n+1 ' n
(38)
С помощью (38) можно легко определить количество активных частиц каждого вида и их суммы X
7 6 5 4 3
2 1
n=0
_ Ä2_ Ä1 Ад А&.А1 A3. w A2 .-А! ТА2 т А1
А21 Ajt АТ^/^ Аз Аз .А2 А£ f А1
А1
Рис. 6. Граф свободнорадикальной цепной реакции окисления липидов (нет обрыва цепи).
на каждом уровне ветвления графа (табл. 1, при п = 0 + 19). Количества активных частиц каждого вида можно также получить умножением строки начального состояния
А1, А2, Л3 (1, 0, 0)
на п - степень матрицы перехода (37) (1, 0, 0) Р1.
Таблица 1.
Зависимость количества радикалов Ах, А2, А3 и их суммы X от уровня ветвления графа свобод-норадикальной реакции окисления липидов (п = 0 - 19)
Уровень Количество активных частиц
ветвления
п А1 А2 А3 X
0 1 0 0 1
1 0 1 0 1
2 1 0 1 2
3 1 1 0 2
4 1 1 1 3
5 2 1 1 4
6 2 2 1 5
7 3 2 2 7
8 4 3 2 9
9 5 4 3 12
10 7 5 4 16
11 9 7 5 21
12 12 9 7 28
3 16 12 9 37
14 22 16 12 50
5 28 22 16 66
16 38 28 22 88
7 50 38 28 116
18 66 50 38 154
9 88 66 50 204
4.3. Модель реакции окисления липидов с учетом обрыва цепи Будем считать, что на каждом шаге реакции в любом переходе от частицы к частице существует некоторая вероятность обрыва цепи. Причиной обрыва может быть рекомбинация двух радикалов, образовавшихся в двух разных цепях, а может быть действие антиоксидантных систем. Матрица перехода от частиц к частицам в этом случае имеет вид
л1 а2 Аз я
Л, 0 V 0 1-у
А, д 0 5 1-й'
Аз £ 0 0 к
0 0 0 0 0
Р =
где:
V - вероятность переходаЛ 5 - вероятность перехода Л2^Л+Лу £ - вероятность перехода Л3^Лу
Тогда граф реакции, изображенный на рис. 6, следует усложнить добавлением на каждом шаге реакции ребра, отражающего возможность обрыва цепи. Соответствующий граф представлен на рис. 7. На этом рисунке точками (вершинами) обозначены частицы, ребрами - переходы от частиц к частицам с вероятностью, указанной у ребра. Для упрощения изображения возможность обрыва цепи обозначена стрелкой у каждой вершины. Вероятность обрыва в каждом случае равна единице минус вероятность ребра, выходящего из вершины (считаем, что путь по графу начинается из корня дерева - начальной вершины Л1).
А2
V
А1
Аз
А1
Рис. 7. Граф свободнорадикальной цепной реакции окисления липидов с учетом обрыва цепи.
4.4. Длина цепи и скорость свободнорадикального окисления липидов
Используя граф разветвленной цепной реакции окисления липидов (рис. 7), найдем среднюю длину цепи (т.е. математическое ожидание длины цепи) с учетом возможных обрывов цепи. Суммируя произведения вероятностей на соответствующие длины цепей, получим
МЬР = у(1-<5) + 2у<5(2-£-У) + ЗУ<5[£(1-У)+ У(1-<5)]+4У2<5[<Г(1-<5)+<5(1-У)+<5(1-<0]+5У2<52[<Г(1-0+ (39) 2^(1-У)+У(1-<5)]+6У2^2[2^(1-5)+^(1-У)+У<5(2-^-У)]+.....
Это выражение слишком сложное для анализа. Для упрощения сделаем предположение, которое принималось в [10] при рассмотрении существенно более простых задач. Положим, что у=3=£ Тогда выражение (39) принимает вид
MLp = у(1-У)[1+4У+6У2+12У3+20У4+30У5+42У6+...]. (40)
Выражение в квадратных скобках в правой части равенства (40) можно представить как сумму двух слагаемых, каждое из которых есть сумма ряда,
МЬ =у(1 -У)^Я2=£(*у)* (41)
А=0 А=0
M(Lp/n)
Первое слагаемое:
S, = -
(1 -у)2
lim
к ^да
[(к + 1Мк
тк
■ = lim[(1 + -1)к (1 + к )у]
Сходимость второго ряда проверим по признаку Даламбера. Рассмотрим предел отношения последующего и предыдущего членов ряда при устремлении номера слагаемого ряда к бесконечности, т.е.
Очевидно, что при v^0 этот предел равен бесконечности. Следовательно, второе слагаемое S2 при любом конечном v расходится.
Таким образом, если первое слагаемое в математическом ожидании длины цепи v(1-v)S1 расходится только при стремлении v к единице, что соответствует обычному условию возникновения взрыва в теории цепных реакций Н.Н. Семенова, то второе слагаемое в математическом ожидании длины цепи v(1-v)S2 расходится при любом значении v из диапазона 0<v<1.
Это указывает на то, что в клетках живых организмов заложена возможность осуществления свобод-норадикальных реакций с очень большой скоростью даже при существенном отличии вероятности элементарной стадии реакции от единицы.
Так как средняя длина цепи окисления липидов не существует, можно рассмотреть условное математическое ожидание длины цепи при некотором уровне ветвления дерева цепной реакции n, т.е. M(L/n). На рис. 8 представлены линии регрессии M(L/n) при различных значениях вероятности v, рассчитанные по равенству (41). Расчеты показывают, что при любом положительном значении v условное математическое ожидание длины цепи M(L/n) растет с ростом п. Причем чем больше v, тем скорость увеличения M(Lp/n) с ростом п больше. Однако при значениях v, мало отличающихся от нуля, скорость увеличения M(L/n) с ростом п настолько мала, что, несмотря на строгое выполнение условия Далам-
1 2 3 4 5 6 п
Рис. 8. Зависимости условной длины цепи свободнорадикальной реакции окисления липидов от уровня ветвления графа реакции (линии регрессии) при различных значениях вероятности элементарных стадий реакции.
бера, практическое увеличение М(Ь1п) с ростом п становится мало заметным. Это позволяет объяснить возможность регуляции количества липидных радикалов в клетках при нормальных условиях в ограниченном интервале времени существования организма.
Согласно [10], скорость цепной реакции есть произведение начальной концентрации радикалов на среднюю длину цепи. Однако в данном случае средняя длина цепи не существует. Поэтому для характеристики скорости цепной реакции окисления липидов следует рассмотреть произведение начальной концентрации радикалов липи-дов на условное математическое ожидание длины цепи на данном уровне ветвления дерева цепной реакции
W(n)=knI.0M(L /п).
(42)
В этом случае скорость цепной реакции будет функцией уровня ветвления дерева реакции.
Заключение
Предложено описание свободнорадикальной цепной реакции с помощью матрицы перехода от одних свободных радикалов к другим свободным радикалам за один элементарный акт реакции. При этом ход реакции, т.е. изменение количества различных свободных радикалов в процессе реакции, определяется возведением в степень матрицы перехода от одних свободных радикалов к другим за один элементарный акт реакции. Элементы матрицы перехода есть действительные числа от нуля до единицы. Они представляют собой вероятности образования различных свободных радикалов из некоторого свободного радикала. Очевидно, что эти вероятности меньше единицы, если с некоторой вероятностью возможен обрыв цепи. Существенно, что сумма вероятностей перехода от одного из свободных радикалов к другим (сумма чисел по горизонтали матрицы перехода) может быть больше единицы, так как с одной и той же вероятностью из одного свободного радикала может образоваться несколько различных свободных радикалов. Это принципиально отличает введенную матрицу пе-
V
рехода (от одних свободных радикалов к другим свободным радикалам) от матрицы перехода между случайными событиями в цепях Маркова. С помощью введенной матрицы перехода впервые получены общие аналитические выражения для длины цепи и скорости сво-боднорадикальной цепной реакции с учетом различия типов свободных радикалов при произвольном числе типов свободных радикалов, участвующих в реакции. Это имеет важное значение для свободнорадикальных цепных реакций в биосфере, где свободные радикалы чрезвычайно многообразны и могут резко отличаться по молекулярной массе и активности. С помощью полученных общих аналитических выражений рассмотрены цепные реакции продолжения цепи, разветвленные цепные реакции, полностью разветвленные цепные реакции и цепные реакции с вырожденным разветвлением.
Разработанная теория свободнорадикальных цепных реакций применена для анализа процессов свободнорадикальных цепных реакций окисления липидов в клетках живых организмов, в частности для описания так называемого явления окислительного взрыва, возникающего в клетках в стрессовых ситуациях и приводящего к разрушению клетки. Здесь, ввиду чрезвычайно громоздких выражений, в качестве первого шага пришлось применить приближение Н.Н. Семе-
нова отождествления всех типов активных центров. В результате получено выражение для средней длины цепи свободнорадикального окисления липидов и показано, что наряду со слагаемым, характерным для цепных реакций в газе, в этом выражении присутствует другое слагаемое, предел которого равен бесконечности при любом значении вероятности элементарной стадии реакции в открытом интервале от нуля до единицы. Это и обеспечивает возможность достижения в клетках живых организмов высоких скоростей свобод-норадикального окисления при вероятностях элементарных стадий реакции, отличных от единицы. Для количественной характеристики скорости свободно-радикальной реакции окисления липидов введено понятие об условной средней длине цепи, зависящей от уровня ветвления дерева реакции. Численно построены соответствующие линии регрессии, характеризующие эту зависимость при различных значениях вероятности элементарных стадий реакции. Показано, что, несмотря на строгую расходимость средней длины цепи, условная длина цепи при малых вероятностях элементарных стадий реакции достаточно долго может оставаться практически постоянной. Это соответствует возможности регуляции клеткой свободно-радикальных реакций в нормальных условиях.
Литература
1. Белов О.В. Моделирование эксцизионной репарации поврежденных оснований в бактериальных клетках Escherichia coli // Письма в журнал «Физика элементарных частиц и атомного ядра». Радиобиология, экология и ядерная медицина. - 2011. - Т. 8. - С. 237-248.
2. Берлин А.П., Вольфсон С.А., Ениколо-пян Н.С. Кинетика полимеризационных процессов. - М. : Химия, 1978. - 320 с.
3. БрацунД.А. Динамика многофазных многокомпонентных жидкостей с элементами внешнего управления : автореф. дис. ... д-ра физ.-мат. наук. - Пермь : Пермский государственный педагогический университет, 2010. - 31 с.
4. Голубев А.Г. Биология продолжительности жизни и старения. - СПб. : Изд-во Н.-Л., 2009.
5. Карлин С. Основы теории случайных процессов : перевод с английского языка. - М. : Мир, 1971. - 536 с.
6. Ленинджер А. Основы биохимии : перевод с английского языка. - М. : Мир, 1985. -1056 с.
7. Мелехова О.П. Свободнорадикальные процессы в эпигеномной регуляции развития. - М. : Наука, 2010. - 324 с.
8. Мецлер Д. Биохимия. Химические реакции в живой клетке. Т. 2. Пер. с англ. - М. : Мир, 1980. - 606 с.
9. Мецлер Д. Биохимия. Химические реакции в живой клетке. Т. 3. Пер с англ. - М. : Мир, 1980. - 488 с.
10. Семенов Н.Н. Цепные реакции. - Л. : Гос-химтехиздат, 1934. - 384 с.
11. Физиология растений / Под ред. И.П. Ерма-
кова. - М. : Изд. центр «Академия», 2005. - 640 с.
12. Харрис Т. Теория ветвящихся случайных процессов. Пер. с англ. - М. : Мир, 1966. - 356 с.
13. Эмануэль Н.М., Гагарин А.Б. Критические явления в цепных вырожденно-развет-вленных реакциях // Успехи химии. - 1966. -Т. 35. - С. 619-655.
14. Эмануэль Н.М., Липчина Л.П. Лейкоз у мышей и особенности его развития при воздействии ингибиторов цепных окислительных процессов // Докл. АН СССР. - 1958. -Т. 121. - С. 141-144.
15. Эмануэль Н.М., Бурлакова Е.Б., Дзанти-ев Б.Г., Сергеев Г.Б. Радиолитическое окисление жира // Изв. вузов. Химия и химическая технология. - 1959. - Т. 2 - С. 533-540.
16. Gillespie D.T. Stochastic simulations of coupled chemical reactions // J. Phys. Chem. -1977. - Vol. 81. - P. 2340-2361.
17. Gillespie D.T. Approximate accelerated stochastic stimulation of chemically reacting systems // J. Chem. Phys. - 2001. - Vol. 115. -P. 1716-1733.
18. Gillespie D.T., Petzold L.R. Improved leap-size selection for accelerated stochastic simulation // J. Chem. Phys. - 2003. - Vol. 119. -P. 8229-8234.
19. Hayor F., Jayaprakash C. A tutorial on cellular stochastisity and Gillespies algorithm (DRAFT). www.cs.princeton.edu/picasso/mats/ matlab/ princeton_spring06.pdf. - 2006. > April 18.
20. Schaich K.M. Lipid Oxidation: Theoretical Aspects. // Bailey's Industrial Oil and Fat Products. 6th Edition. Vol. 1. / Ed. by F. Shahidi. -Wiley Interscience, 2005. - P. 269-355.
