CC BY
17
МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОРГАНОПРОТЕКТИВНОГО ВЛИЯНИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ ПЕРИНДОПРИЛОМ И ИНДАПАМИДОМ
Дроботя Н.В., Гусейнова Э.Ш., Калтыкова В.В., Пироженко А.А., УДК: 616.12-008.331.1-037:519.8
Демидова А.А.
ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, г. Ростов-на-Дону
Кафедра кардиоревматологии и функциональной диагностики ФПК и ППС
Резюме
У 75 больных артериальной гипертензией (АГ) оценивали выраженность диа-столической дисфункции левого желудочка (ДДЛЖ) и жесткость сосудистой стенки до и через 3 мес. терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида. На основании проведенного корреляционно-регрессионного анализа полученных результатов была создана трехкомпонентная математическая модель, позволяющая прогнозировать направленность и степень изменения основных показателей ДДЛЖ в зависимости от снижения жесткости сосудистой стенки в процессе антигипертен-зивной терапии. Клиническая апробация математической модели свидетельствовала о том, что ее диагностическая чувствительность составила 95,6%, диагностическая специфичность - 63,6%, а диагностическая эффективность - 85,3%. Таким образом, разработанная математическая модель имела высокие показатели надежности прогнозирования кардио- и вазотективного влияния антигипертензивной терапии перин-доприлом и индапамидом у пациентов с АГ. Результаты исследования подчеркивают роль сосудистых механизмов в патогенезе ДДЛЖ и свидетельствуют о значительном вкладе сосудистой жесткости в нарушение релаксационных свойств миокарда левого желудочка у больных АГ.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, органопротекция, математическая прогностическая модель.
MATHEMATICAL MODEL OF ORGANOPROTECTIVE INFLUENCE FORECASTING OF ANTIHYPERTENSIVE THERAPY WITH PERINDOPRIL AND INDAPAMID
Drobotya N.V., Guseynova E.Sh, Kaltykova V.V., Pirozhenko A.A.
In 75 patients with arterial hypertension (AH) left ventricular diastolic function (LVDF) and vascular wall stiffness were estimated on the background of therapy with fixed combination of perindopril and indapamid. The investigation was performed 3 months before and after antihypertensive therapy. The tricomponent mathematical model was created on the basis of carried out correlative regression analysis of the received findings. The model allows forecasting the direction and modification level of the main LVDF indices depending on vascular wall stiffness decrease in AH patients during antihypertensive therapy with perindopril and indapamid. Mathematical model clinical approbation testified its diagnostic sensibility to be 95.6%, diagnostic specificity - 63.6%, and diagnostic efficacy - 85.3%. Thus, the developed mathematical model had high efficacy indices in organoprotective influence forecasting of antihypertensive therapy with perindopril and indapamid in patients with AH. The revealed changes underline vascular mechanisms role in left ventricular diastolic dysfunction pathogenesis and suggest a significant contribution of vascular stiffness in left ventricle myocardium relaxation property disturbance in AH patients.
Keywords: arterial hypertension, organ protection, mathematical prognostic model.
Проблема, связанная с диастолической дисфункцией левого желудочка (ДДЛЖ) и процессами его ремоделиро-вания на фоне артериальной гипертензии (АГ), широко освещена в современной литературе [1, 5], в то время как изучение морфо-функциональных особенностей сосудистого звена кровообращения у больных АГ долгое время отходило на второй план. Это, несомненно, отражало недооценку вклада, который вносит ремоделирование сосудистой стенки в гемодинамические механизмы формирования ДДЛЖ и прогрессирования АГ.
В настоящее время установлено, что изменения сосудистой стенки регистрируются у пациентов с АГ уже на ранних стадиях заболевания [4, 3]. Предполагается, что сила связи жесткости артерий с уровнем АД увеличивается по мере прогрессирования заболевания [6] В свою очередь, повышенная жесткость сосудистой стенки, с позиций эффекта постнагрузки, не может не провоцировать усугубление ДДЛЖ.
Таким образом, с целью повышения эффективности антигипертензивной терапии представляет несомненный клинический интерес возможность прогнозирования выраженности ее кардио- и вазопротективных эффектов.
Цель исследования заключалась в создании математической модели, позволяющей количественно прогнозировать улучшение диастолической функции левого
желудочка (ДФЛЖ) на основании динамики показателей жесткости сосудистой стенки на фоне антигипертензивной терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида.
Материал и методы исследования
В исследование включено 75 больных (средний возраст 56 ± 7,8 лет) гипертонической болезнью II стадии, 2 степени АГ, относящихся к группе высокого риска.
Критериями включения больных в обследуемую группу являлись: давность АГ не менее 3-5 лет; наличие подтвержденной ДДЛЖ 1 типа и повышенной жесткости сосудистой стенки; отсутствие ассоциированных клинических состояний.
Оценку ДФЛЖ осуществляли на основании ультразвуковых показателей трансмитрального кровотока: максимальной скорости раннедиастолического наполнения (Е), максимальной скорости позднедиастолического наполнения (А), отношения Е/А, времени замедления раннедиастолического пика - Е замедл., времени изоволю-метрического расслабления - ВИР. Признаками ДДЛЖ 1 (гипертрофического) типа считали значения показателей Е/А < 1, ВИР > 80 мсек, Е замедл. > 220 мсек.
Состояние сосудистой стенки оценивали методом компьютерной сфигмометрии с помощью прибора VaS-
era-1000 («Fucuda Denshi», Япония). Данная методика позволяла определять скорость распространения пульсовой волны (СПВ), сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (CAVI), а также биологический возраст (БВ) артерий справа и слева.
Все больные получали фиксированную комбинацию периндоприла аргинина в дозе 5,0 мг и индапамида в дозе 1,25 мг. Исследование было выполнено до и через 3 месяца антигипертензивной терапии.
Статистический анализ результатов исследования проводился с помощью программы STATISTICA 7.0 (StatSoft Inc., США). Анализ взаимосвязей между показателями осуществлялся с помощью корреляционно-регрессионного анализа. Для разработки модели использовали математическую аппроксимацию связи между изучаемыми показателями с помощью полинома 2-й степени. Кроме того, были подключены логические функции электронных таблиц Excel. Оценку чувствительности, специфичности и прогностической значимости разработанной модели проводили на основании стандартных методов доказательной медицины [2].
Результаты и обсуждение
Зарегистрированные до лечения значения Е, А, Е/А, Е замедл. и ВИР свидетельствовали о наличии у больных обследованной группы ДДЛЖ 1 типа. В процессе 3-х месячной антигипертензивной терапии все вышеперечисленные показатели претерпели статистически достоверные изменения, которые проявились в повышении Е на 15%, Е/А - на 17%, а также снижении А на 9%, Е замедл. на 10% и ВИР на 11% (р < 0,05). Направленность изменений данных показателей отражала улучшение релаксационных свойств левого желудочка и, как следствие, его диастолического наполнения и позволяла констатировать нормализацию ДФЛЖ.
Значения CAVI как основного показателя жесткости стенки магистральных артерий справа и слева до лечения превышали верхнюю границу нормы (9 м/с), исходно повышенным был и БВ артерий, с учетом среднего возраста лиц данной группы 56 ± 7,8 лет. Через 3 мес. антигипертензивной терапии у больных АГ отмечалось достоверное снижение CAVI справа и слева соответственно на 13% и 11% от исходных значений (р < 0,05). Параллельно происходило статистически значимое уменьшение (р < 0,05) БВ магистральных артерий: в сосудах справа после курса терапии он составлял 57,5 ± 2,37 лет, а слева - 56,9 ± 2,78 лет, что практически соответствовало истинному среднему возрасту больных в группе.
Для последующей оценки количественного вклада сосудистого компонента в формирование ДДЛЖ нам представлялось необходимым установить факт наличия связей между основными показателями ДФЛЖ и жесткости сосудистой стенки, определенными нами у больных АГ до и после 3-х месячного курса антигипертензивной терапии. Для решения данной задачи был использован метод корреляционно-регрессионного анализа с рас-
четом парных коэффициентов корреляции (КК) между показателями. При анализе корреляционных связей значения КК в диапазоне 0-0,3 трактовали как слабую связь, 0,3-0,5 заметную, 0,5-0,7 умеренную, 0,7-0,9 сильную и 0,9-1,0 очень сильную корреляционную связь, близкую к функциональной.
Значения парных КК свидетельствовали о том, что до начала антигипертензивной терапии между эхокарди-ографическими показателями ЛЖ, характеризующими его диастолическую функцию, и параметрами жесткости артериальной стенки были зарегистрированы достоверные умеренные и высокие корреляционные связи. При этом корреляционные связи между основным показателем жесткости сосудистой стенки CAVI и показателями Е, А и Е/А были высокими, а между остальными парами показателей - умеренными.
Через 3 мес. терапии периндоприлом и индапамидом была выявлена перестройка всех корреляционных связей, которая проявилась в их усилении. Так, судя по значениям парных КК, корреляционные связи между CAVI и показателями Е, А и Е/А стали достаточно сильными, в других парах показателей - высокими.
Значения парных КК между показателями ДФЛЖ и жесткости сосудистой стенки до и через 3 мес. терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапа-мида у больных АГ представлены в табл. 1.
Таким образом, выполнение данного фрагмента исследования позволило нам установить наличие достоверных умеренных и высоких корреляционных связей между показателями ДФЛЖ и параметрами жесткости артериальной стенки. Обращает внимание факт их динамической перестройки в процессе 3-х месячного курса антигипертензивной терапии, по завершении которого было выявлено усиление всех корреляционных связей. Можно предположить, что регресс ремоделирования сосудистой стенки, отчетливо проявившийся в снижении основных параметров ее жесткости под влиянием использованной комбинации антигипертензивных препаратов, является фактором, дополнительно способствующим нормализации ДФЛЖ.
Использование регрессионного анализа с последующим построением графиков двух- и трехмерных связей
Табл. 1. Значения парных КК между показателями ДФЛЖ и жесткости сосудистой стенки до и через 3 мес. терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида у больных АГ (п = 75)
Показатель R-CAVI L -CAVI БВ R БВ L
до после до после до после до после
Е -0,55 -0,73 -0,51 -0,76 -0,49 -0,75 -0,46 -0,7
А 0,58 0,69 0,59 0,65 0,5 0,63 0,45 0,67
Е/А -0,57 -0,77 -0,54 -0,79 -0,52 -0,7 -0,53 -0,75
ВИР 0,36 0,54 0,32 0,52 0,44 0,63 0,38 0,58
Е замедл. 0,43 0,51 0,38 0,49 0,4 0,55 0,41 0,5
Примечание: везде р < 0,05.
между изучаемыми показателями позволило количественно определить вклад жесткости сосудистой стенки в ДФЛЖ. Графическая иллюстрация трехмерной связи между интегральным показателем ДФЛЖ - Е/А и сосудистыми параметрами R-cavi и L-cavi представлена на рис. 1.
Как следует из рис.1, уменьшение Е/А ниже 1 происходило при превышении L-CAVI уровня 11,8 м/с, а R- CAVI - 10,2 м/с, то есть, с повышением жесткости сосудистой стенки соотношение Е/А снижалось, и наоборот, двустороннее снижение жесткости сосудистой стенки обусловливает прогностически благоприятное увеличение соотношения Е/А. В верхней части рис.1 располагается математическое выражение степенной функции, описывающее представленную взаимосвязь признаков.
На основании проведенного корреляционно-регрессионного анализа была создана трехкомпонентная математическая модель, позволяющая прогнозировать направленность и степень изменения основных показателей ДФЛЖ в зависимости от снижения жесткости сосудистой стенки у больных АГ в процессе антигипертензивной терапии периндоприлом и индапамидом.
Математические зависимости между основным показателем жесткости артериальной стенки CAVI и параметрами глобальной ДФЛЖ были определены с помощью программы компьютерной математики STATISTICA 7.0.
Для аппроксимации зависимости между данными показателями был использован в качестве функции полином 2-й степени. Математическая зависимость имела следующий вид:
Е/А = 1,9 - 0,15 • R-CAVI - 0,003 • L-CAVI - 0,002 • (R-CAVI)2 + 0,014 • R-CAVI • L-CAVI - 0,007 • (L-CAVI)2
Е замедл. = 133,8+0,52 • R-CAVI + 11,6 • L-CAVI + 1,15 • (R-CAVI)2 - 1,98 • R-CAVI • L-CAVI + 0,53 • (L-CAVI)2
ВИР = 55,4 - 1,94 • R-CAVI + 6,36 • L-CAVI + 1,19 • (R-CAVI)2 - 1,92 • R-CAVI • L-CAVI + 0,64 • (L-CAVI)2
Использованный прием математического моделирования позволил количественно охарактеризовать вклад регресса ремоделирования сосудистой стенки в улучшение ДФЛЖ в процессе проводимой антигипертензивной терапии.
Пример работы модели представлен на рис. 2.
В рабочую область модели вводят величины CAVI справа и слева до и через 4 недели от начала лечения, после чего происходит автоматический расчет параметров ДФЛЖ как исходно, так и на фоне терапии. С помощью логических функций электронных таблиц происходит анализ динамики рассчитанных параметров ДФЛЖ. Результатом логического анализа является вывод о прогнозируемом изменении функции расслабления миокарда: усилении диастолического наполнения ЛЖ, укорочении ранней релаксации ЛЖ и его изометрического расслабления либо об отсутствии изменений.
Рис. 1. Трехмерная зависимость Е/А у пациентов с АГ от изменения величин R- CAVI и L- CAVI
МЧГЭТЛЕЧН
Пожалуй ста, ввел яте клинические ДЛПИМв П.1Ц/РМТП
Фамилия И.О. Иванов Г.М-
0OÍÍWCT 45
До лечеиия на фоне лрч ИМЯ
R-cavi. м/с и е
L-ÖVI, м/с » ¡
Резулыа1ы вьнисгтельнаго зк лиза
E/A 0,7 0,9
Е ммидя„мс 231,9 205,Ь
9МР/К Ю2Д 65,?
Про гноя: Усип*пи* диосталич4(ког<! нагкгпншнц* Ш Укорочение ранней релаксации ЛЖ —
Рис. 2. Рабочее окно программы по прогнозированию изменения ДФЛЖ по динамике параметров жесткости сосудистой стенки в процессе антигипертензивной терапии
Апробация созданной прогностической модели в клинике Ростовского государственного медицинского университета позволила установить, что ее диагностическая чувствительность составила 95,6%, диагностическая специфичность - 63,6%, а диагностическая эффективность - 85,3%. Предсказательная значимость положительных результатов по прогнозированию благоприятных изменений ДФЛЖ составила 0,846, а отрицательных результатов - 0,875.
Выводы
1. Разработанная математическая модель имеет высокие показатели эффективности по прогнозированию
органопротективного влияния антигипертензивной терапии периндоприлом и индапамидом у пациентов с АГ.
2. Результаты исследования подчеркивают роль сосудистых механизмов в патогенезе ДДЛЖ и указывают на значительный вклад сосудистой жесткости в нарушение релаксационных свойств миокарда ЛЖ у больных АГ.
3. Полученные данные свидетельствуют о том, что эффективная фармакологическая вазопротекция может обеспечить дополнительный кардиопротективный эффект антигипертензивной терапии.
Литература
1. Агеев Ф.Т. Диастолическая сердечная недостаточность: 10 лет знакомства / Ф.Т. Агеев // Сердечная недостаточность. - 2010. - №11. - С. 5-6.
2. Гайятт Г. Принципы клинической практики,основанной на доказанном / Г. Гайятт, Д. Ренни. - М.: Медиа Сфера, 2003. - 382 с.
3. Орлова Я.А. Жесткость артерий, как предиктор сердечно-сосудистых осложнений при ИБС /Я.А.Орлова // Терапевтический архив. - 2010. - Т. 82, № 1. - С. 68-73.
4. Ребров А.П. Жесткость артерий в зависимости от наличия факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний /А.П. Ребров //Терапевтический архив. - 2009. - Т. 81, № 3. - С. 54-57.
5. Gradman A.H. Hypertension and diastolic heart failure / A.H.Gradman, J.T. Wilson // Curr Cadiol Rep. - 2009. - №11. - 422-429.
6. O'Rourke M.F. Arterial aging: pathophysiological principles / M.F. O'Rourke // Vasc. Med. - 2007. - Vol. 12, № 4. - P. 329-341.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Дроботя Н.В.
тел.: +7 (903) 402-62-07
e-mail: [email protected]
