CC BY
38
6. Höhler, T. Ankylosing spondylitis in monozygotic twins: studies on immunological parameters / T. Höhler, R. Hug, P. M. Schneider, F. Krummenauer// Ann. Rheum. Dis. - 1999. - Vol. 58. - № 7. - P. 435-440. 7 Leino-Arjas, P. Inpatient hospital care for back disorders in relation to industry and occupation in Finland / P. Leino-Arjas, L. Kaila-Kangas, V. Notkola, K. Ilmo // Scand J Work Environ Health. - 2002. - Vol. 28. -№ 5. - P. 304-313. 8. Pedersen, O. B. Ankylosing spondylitis in Danish and Norwegian twins: occurrence and the relative importance
of genetic vs. environmental effectors in disease causation / O. B. Pedersen, A. J. Svendsen, L. Ejstrup, A. Skytthe // Scand. J. Rheumatol. - 2008. - Vol. 37. - № 2. - P. 120-126.
9. Sieper, J. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis/ J. Sieper, M. Rudwaleit, X. Baraliakos [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2009. - Vol. 68. - P. 1-44.
10. Sparks, J. A. Genetics, environment, andgene-environment interactions in the development of systemic rheumatic diseases / J. A. Sparks, K. H. Costenbader // Rheum Dis Clin North Am. - 2014. - Vol. 40. - № 4. - P. 637-657.
УДК 616.594.15-008.9-02:519.23
Т. В. НИКОЛАЕВА, Н. П. СЕТКО, Л. Г. ВОРОНИНА, М. Д. ПОСТРЕЛКО, Ю. Ф. ШЕРМАН
МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ НАРУШЕНИЙ МИКРОЭЛЕМЕНТНОГО СТАТУСА ПРИ ГНЕЗДНОЙ АЛОПЕЦИИ
«Оренбургский государственный медицинский университет»
T. V. NIKOLAEVA, N. P. SETKO, L. G. VORONINA, M. D. POSTRELKO, YU. F. SHERMAN
MATHEMATICAL MODEL OF VIOLATIONS OF MICROELEMENT STATUS IN ALOPECIA AREATA
Orenburg State Medical University
РЕЗЮМЕ
Представлены результаты математического моделирования микроэлементного статуса у больных гнездной алопецией. Установлено, что вероятность гнездной алопеции возрастает с увеличением концентрации в биосредах металлов, обладающих прооксидантным действием, и снижается с увеличением содержания
Николаева Татьяна Владимировна - д. м. н., доцент кафедры дерматовенерологии; тел. 8 (3532) 50-06-06, доб. 807; e-mail: orenderma@yandex.ru
Сетко Нина Павловна - д. м. н., профессор, заведующая кафедрой гигиены и эпидемиологии; тел. 8 (3532) 50-06-06, доб. 642; e-mail: nina.setko@gmail.com
Воронина Людмила Григорьевна - д. м. н., профессор, заведующая кафедрой дерматовенерологии; тел. 8 (3532) 50-06-06, доб. 807; e-mail: orenderm@mail.ru
Пострелко Марина Дмитриевна - к. м. н., доцент кафедры дерматовенерологии; тел. 8 (3532) 50-06-06, доб. 807; e-mail: maramed@mail.ru
Шерман Юлия Фирдависовна - к. м. н., доцент кафедры дерматовенерологии; тел. 8 (3532) 50-06-06, доб. 807; e-mail: J.Salihanova@mail.ru
металлов, характеризующихся антиоксидант-ными эффектами.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: МИКРОЭЛЕМЕНТЫ, ГНЕЗДНАЯ АЛОПЕЦИЯ, МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ.
SUMMARY
The results of mathematical modeling of microelement status in patients with alopecia are presented. It is established that the probability of alopecia areata increases with the increase in the concentration in the biomedia of metals that have aprooxidant effect and
decreases with an increase in the content of metals
characterized by antioxidant effects.
KEY WORDS: TRACE ELEMENTS, ALOPECIA AREATA, MATHEMATICAL MODELING.
ВВЕДЕНИЕ
Изучению ассоциации микроэлементных нарушений с патологическими процессами
в организме человека в последнее время уделяется большое внимание. В ряде исследований выявлены различия по содержанию отдельных микроэлементов в биосредах здоровых людей и больных гнездной алопецией [1, 2, 3]. Однако микроэлементный статус представляет собой результат сложного взаимодействия целого ряда отдельных микроэлементов и должен описываться с помощью многомерных методов анализа, «которые дают оценку с учетом всех или большинства признаков» [4] одновременно.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - путем математического моделирования установить направленность нарушений микроэлементного статуса у больных гнездной алопецией.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В основную группу исследования были включены 100 взрослых пациентов с очаговыми формами гнездной алопеции (35 мужчин и 65 женщин), средний возраст - 29,2±0,98 года (М±т). Эти пациенты не получали лечения по поводу гнездной алопеции, в последние полгода не принимали препараты с микроэлементами, мочегонные, слабительные средства, не имели металлических зубных протезов. Для женщин дополнительными критериями исключения явились беременность, прием оральных контрацептивов. Группу сравнения составили 100 здоровых взрослых лиц (39 мужчин и 61 женщина), средний возраст - 26,7±0,98 года с аналогичными критериями исключения. Проведена оценка содержания 11 микроэлементов (цинка, железа, меди, кобальта, хрома, марганца, никеля, стронция, кадмия, висмута и свинца) в волосах и цельной крови методом атомно-адсорбционной спектрофотометрии. Исследование проведено в соответствии с методическими указаниям МУК 4.1.776-99 и МУК 4.1.777-99 в санитарно-хими-ческой лаборатории ФГБОУ ВО ОрГМУ МЗ РФ. Моделирование вероятности наличия заболевания от количественных признаков, характеризующих содержание микроэлементов, проводилось на основе логистического регрессионного анализа (логит-модели бинарного выбора), построенной путем пошагового исключения переменных.
Качество модели оценивалось с помощью псев-до-коэффициента детерминации, классификационной таблицы и рассчитанных на основе нее показателей чувствительности и специфичности, а также ROC-анализа, состоящего в построении ROC-кривой и расчета площади под ROC-кривой. Количественную интерпретацию ROC-анализа проводили путем оценки показателя AUC (area under curve, численное значение клинической значимости диагностического теста). По экспертной шкале для значений AUC показатель в пределах 0,5-0,6 свидетельствовал о неудовлетворительном качестве диагностического теста, в пределах 0,60,7 - о среднем качестве диагностического теста, в пределах 0,7-0,8 - о хорошем качестве диагностического теста, в пределах 0,8-0,9 - очень хорошем, 0,9-1,0 - отличном качестве диагностического теста, то есть чем выше показатель AUC, тем выше было качество диагностического теста [5].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Применение логистического регрессионного анализа позволило оценить связь между многими показателями микроэлементного статуса, являющимися независимыми переменными и зависимой бинарной переменной, принимающей одно из двух значений [6], в частности отсутствие или наличие гнездной алопеции у обследуемого. Первым этапом логистического регрессионного анализа было построение логит-модели на основании 22 показателей микроэлементного статуса - показателей содержания свинца (Pb), висмута (Bi), кадмия (Cd), никеля (Ni), кобальта (Co), меди (Cu), железа (Fe), марганца (Mn), хрома (Cr), стронция (Sr), цинка (Zn) в крови и волосах. Первоначально построенная логит-модель, несмотря на ее статистическую значимость (значение статистики Вальда Wald chi2(22)=55,14, соответствующее p-значение p=0,0001 и коэффициент детерминации Pseudo R2=0,4033), содержала ряд показателей, коэффициенты которых были незначимы. Путем пошагового исключения из первоначальной модели наименее значимых признаков в преобразованной модели остались 8 показателей с уровнем значимости р<0,05. К ним относились показатели содержания Со, Cu, Mn в крови и Cu, Fe, Cr, Zn в волосах.
Таблица - Коэффициенты логистической регрессионной модели прогнозирования гнездной алопеции на основании 8 показателей микроэлементного статуса
Биосреда Микроэлемент Обозначение Коэффициент Станд. ошибка p-уровень1
Кровь Co х1 -14,62 6,742 0,030*
Cu х2 1,18 0,536 0,028*
Mn х3 -7,45 1,921 0,000***
Волосы Cd х4 14,34 5,487 0,009**
Cu х5 0,13 0,060 0,026*
Fe х6 0,04 0,015 0,003**
Mn х7 -0,94 0,378 0,012*
Cr х8 1,14 0,417 0,006**
Свободный член -0,60 0,905 0,506
Применения:1 - коэффициент значим на уровне: p<0,05 (*); p<0,01 (**); p<0,001 (***)
s = -0,60-14,62*1 +U8-V
Формула 1
- 7,45x3 +14,34x4 + 0,13x5 + 0,04x6 ■
-0,94 x7 +1,14x8
где 5 - показатель экспоненты, -0,60 - свободный член, не имеющий клинической интерпретации, х1 - показатель содержания Со в крови, х2 - показатель содержания Си в крови, х3 - показатель содержания Мп в крови, х4 - показатель содержания С4 в волосах, х5 - показатель содержания Си в волосах, х6 - показатель содержания Бв в волосах, х7 - показатель содержания Мп в волосах,
х8 - показатель содержания Сг в волосах.
Значение статистики Вальда Wald chi2(7)=28,88, соответствующее p-значение p=0,0003 и коэффициент детерминации Pseudo R2=0,3272, свидетельствует о статистической значимости построенной логит-модели и возможности ее использования для прогнозирования принадлежности участников исследования к группе пациентов или к группе сравнения. Результаты построения логит-моде-ли с пошаговым исключением переменных представлены в таблице.
На основе проведенного логистического регрессионного анализа построена математическая модель микроэлементного статуса при гнездной алопеции, описываемая Формулой 1. Она представляет собой зависимость бинарной переменной от совокупности независимых признаков - восьми показателей микроэлементного обмена.
Вероятность принадлежности участников исследования к группе пациентов, страдающих
гнездной алопецией, (у) рассчитана по формуле бинарной логистической регрессии, имеющей вид:
Формула 2
Л
P (у = 1|x) =
exp(s) 1 + exp( s)
где s - показатель экспоненты, рассчитывающийся по формуле 1, Р - вероятность.
Л
В том случае, если вероятность Р менее 0,5, то участник исследования относится к группе сравнения, если более 0,5 - к группе пациентов, страдающих гнездной алопецией.
Для проверки предсказательной способности представленной модели были проведены следующие исследования.
Пример 1. Показатели микроэлементного статуса пациента, 19 лет, страдающего очаговой формой гнездной алопеции:
Co в крови (х1) - 0,04 мг/л, Cu в крови (х2) - 0,66 мг/л, Mn в крови (х3) - 0,16 мг/л, Cd в волосах (х4) - 0,1 мкг/г, Cu в волосах (х5) - 7,89 мкг/г, Fe в волосах (х6) - 16,58 мкг/г, Mn в волосах (х7) - 1,47 мкг/г, Cr в волосах (х8) - 0,64 мкг/г.
Вычислен показатель экспоненты (s) путем подставления указанных концентраций микроэлементов в формулу 1:
s = -0,60 - 14,62 х 0,06 + 1,18 х 0,169 -7,45 х 0,219 + 14,34 х 0,09 + 0,13 х 4,087 + 0,04 13,042 - 0,94 х 0,937 + 1,14 х 0,562 s = -0,80584.
Рассчитано значение экспоненты с использованием программы «Microsoft Excel-2003»:
Вычислен показатель экспоненты (s) путем подставления указанных концентраций микроэлементов в формулу 1:
s = -0,60 - 14,62 х 0,04 + 1,18 х 0,66 -7,45 х 0,16 + 14,34 х 0,1+ 0,13 х 7,89 + 0,04 16,58 - 0,94 х 1,47 + 1,14 х 0,64 s = -0,8727.
Рассчитано значение экспоненты с использованием программы «Microsoft Excel-2003»:
exp(-0,8727) = 2,39336.
Вычислена вероятность P по формуле 2: Л, ц ч 2,39336
P(y = 1| x) = тг^
exp(-0,80584) = 0,44691.
Л
Вычислена вероятность P по формуле 2:
P(y = 1|x) = ■
0,44691
1 + 2,39336 P(y = 1| x) = 0,70.
С учетом полученного значения вероятности, которое больше 0,5, обследуемая страдает гнездной алопецией и относится к группе пациентов.
Пример 2. Показатели микроэлементного статуса здоровой участницы исследования, 22 лет: Co в крови (xj) - 0,06 мг/л, Cu в крови (х2) - 0,169 мг/л, Mn в крови (х3) - 0,219 мг/л, Cd в волосах (х4) - 0,09 мкг/г, Cu в волосах (х5) - 4,087 мкг/г, Fe в волосах (х6) - 13,042 мкг/г, Mn в волосах (х7) - 0,937 мкг/г, Cr в волосах (х8) - 0,562 мкг/г.
1 + 0,44691 Р(у = 1| х) = 0,31.
С учетом полученного значения вероятности, которое меньше 0,5, обследуемая здорова и относится к группе сравнения.
Проведенный логистический регрессионный анализ показал, что значимое влияние на вероятность наличия гнездной алопеции оказывает содержание Со, Си, Мп в крови и Cd, Си, Ре, Мп и Сг в волосах. Положительный знак коэффициента логит-модели свидетельствует о том, что его возрастание увеличивает вероятность гнездной алопеции, а рост коэффициента с отрицательным знаком, напротив, будет способствовать снижению вероятности заболевания [7]. Анализ данных, представленных в таблице, показывает, что увеличение показателей Со и Мп в крови и Мп в волосах будет снижать вероятность гнездной алопеции, а увеличение содержания Си в крови и уровней Cd, Си, Бе и Сг в волосах - ее увеличивать. Полученная математическая модель микроэлементного статуса соответствует выполняемой биологической роли вошедших в логит-модель микроэлементов. Так, в представленной модели антиоксидантной роли Со и Мп противопоставлены прооксидантные и токсичные эффекты Cd, Си, Бе и Сг. Подтверждением значимости нарушений антиоксидантной системы, в формировании которой принимают
Рисунок - ЮС-кривая чувствительности и специфичности логистической регрессионной модели
прогнозирования гнездной алопеции
0 Are J -
Г
i
00 0.25 0.50 0.75 1.00 Specificity a under ROC curve = 0.8671
участие и эссенциальные микроэлементы, являются результаты проведенного исследования, выявившего дисбаланс ферментов антиоксидантной защиты и активацию перикисного окиления ли-пидов у больных гнездной алопецией [8].
Оценка прогностической способности представленной логит-модели проведена по соотношению четырех параметров, характеризующих полученные при использовании моделирования результаты и соответственно возможные варианты отнесения обследуемых к группе пациентов или к группе сравнения. Так, из 100 пациентов с помощью модели установлено наличие заболевания у 89 человек (89,0%), что составило истинно-положительные результаты. Из 100 лиц группы сравнения согласно модели к категории здоровых было отнесено 74 человека (74,0%), объединивших истинно-отрицательные результаты моделирования. Ложно-положительными
и ложно-отрицательными явились соответственно результаты отнесения 11 пациентов с гнездной алопецией (11,0%) к группе сравнения и 26 здоровых участников исследования (26,0%) к группе пациентов. Прогнозы модели относительно наличия заболевания оказались ложными в 26 случаях из 115 (22,61%), прогнозы относительно отсутствия заболевания оказались ложным в 11 случаях из 85 (12,94%). В целом полученная логит-модель корректно распознала 163 человека, т. е. 81,5% всех наблюдений. Рассчитанные на основании приведенных данных характеристики чувствительности и специфичности соответственно были равны 89% и 74%.
Графическое представление о прогностической ценности логит-модели (рис.) дает проведенный ROC-анализ. На рисунке изображен график ROC-кривой, который показывает зависимость количества правильно распознанных пациентов
от количества неверно распознанных лиц контрольной группы. Для численного выражения качества модели использован показатель площади под ROC-кривой AUC (Area Under Curve), которая в данном случае составляет 0,8671. Согласно экспертной шкале для значений AUC, интервал от 0,8 до 0,9 соответствует очень хорошему качеству модели [5].
ВЫВОДЫ
Таким образом, моделирование микроэлементного обмена при гнездной алопеции выявило, что вероятность заболевания возрастает с увеличением концентрации в биосредах металлов, обладающих прооксидантным действием, и снижается с увеличением содержания металлов, характеризующихся антиоксидантными эффектами.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Assessment of Zinc and Copper Contents in the Hair and Serum and Also Superoxide Dismutase, Glutathion Peroxidase and Malondi Aldehyde in Serum in Androgenetic Alopecia and Alopecia Areata / M. Amirnia [et al.] // Life Sci. J. - 2013. - Vol. 10. -№ 1. - P. 204-209.
2. El-Ashmawy, A. А. Some Trace Elements'Level in Alopecia Areata [Electronic resource] / A. А. El-Ashmawy, A. M. Khedr // EDOJ. - 2013. - Vol. 9. -№1. - P. 6. Available at: http:// http://www.edoj.org.eg/ vol009/0901 /006/01.htm (Accessed 10 October 2014).
3. Kil, M. S. Analysis of serum zinc and copper concentrations in hair loss / M. S. Kil, C. W. Kim, S. S. Kim // Ann. Dermatol. - 2013. - Vol. 25. - № 4. -P. 405-409.
4. Руководство по обеспечению решения медико-биологических задач с применением программы Statistica 10.0/В. М. Боев, Е. Л. Борщук, А. К. Екимов, Д. Н. Бегун. - Оренбург, ОАО «ИПК «Южный Урал», 2014. - 208 с.
5. Власов, В. В. Эффективность диагностических исследований / В. В. Власов. - М. : Медицина, 1988. - 253 с.
6. Черкашина, Ю. А. Применение регрессионного анализа в задаче диагностирования состояния здоровья детей /Ю. А. Черкашина // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 1. -www.science-education.ru/121-18545 (дата обращения: 12.10.2015).
7. Наследов, А. SPSS 19: профессиональный статистический анализ данных/ А. Наследов. - СПб.: Питер, 2011. - 400 с.
8. Николаева, Т. В. Показатели антиоксидантной активности и перикисного окисления липидов
у больных гнездной алопецией / Т. В. Николаева, Н. П. Сетко, Л. Г. Воронина, С. И. Красиков, А. А. Петрова, Н. В. Шарапова // Оренбургский медицинский вестник. - 2017. - Т. V. - № 1 (17). -С. 29-33.
