CC BY
78doi: 10.17116/terarkh20148612127-134 © Коллектив авторов, 2014
Мастоцитоз (обзор литературы и описание клинических случаев)
А.Л. МЕЛИКЯН, И.Н. СУБОРЦЕВА, С.Р. ГОРЯЧЕВА, Т.И. КОЛОШЕЙНОВА, М.В. ВАХРУШЕВА, А.М. КОВРИГИНА, А.Б. СУДАРИКОВ, В.Н. ДВИРНЫК, Т.Н. ОБУХОВА
ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва
Mastocytosis. Review of the literature and description of clinical cases
A.L. MELIKYAN, I.N. SUBORTSEVA, S.R. GORYACHEVA, T.I. KOLOSHEINOVA, M.V. VAKHRUSHEVA, A.M. KOVRIGINA, A.B. SUDARIKOV, V.N. DVIRNYK, T.N. OBUKHOVA
Hematology Research Center, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
Аннотация
Термин «мастоцитоз» объединяет группу редких заболеваний, характеризующихся опухолевой пролиферацией клональных тучных клеток (ТК) и инфильтрацией одного или нескольких органов. Клиническая картина мастоцитоза (МЦ) крайне разнородна — от поражений кожи, которые могут спонтанно регрессировать до агрессивных форм заболевания, ассоциированных с органной недостаточностью и короткой продолжительностью жизни. В настоящее время в классификации ВОЗ (версия 2008 г.) выделено 7 подтипов МЦ. Заболевание диагностируется на основании клинических проявлений и выявления инфильтратов опухолевых ТК с использованием морфологического, иммуногистохимического, иммунофенотипического, генетического и молекулярного методов. Аномальные ТК характеризуются атипичной морфологией и аномальной экспрессией антигенов CD25 и CD2. Повышение активности триптазы в сыворотке является общим признаком для всех подтипов МЦ. Более чем у 90% пациентов имеется мутация D816VKIT в ТК. В данной статье представлен обзор литературы. В качестве клинического примера приведены описания 3 клинических случая у пациентов с различными подтипами МЦ.
Ключевые слова: кожный мастоцитоз, системный мастоцитоз, тучноклеточный лейкоз, мутация D816VKIT, иматиниб.
The term mastocytosis (MC) encompasses a group of rare diseases characterized by the tumorous proliferation of clonal mast cells and the infiltration of one or several organs. The clinical picture of MC is extremely diverse from skin lesions that can spontaneously regress to the aggressive disease forms associated with organ dysfunction and short survival. Nowadays, the 2008 WHO classification identifies 7 MC subtypes. The disease is diagnosed on the basis of its clinical manifestations and detection of tumorous mast cell infiltrations via morphological, immunohistochemical, immunophenotypic, genetic, and molecular examinations. Abnormal mast cells are characterized by the atypical morphology and pathological expression of CD25 and CD2 antigens. Enhanced serum tryptase activity is a common sign in all MC subtypes. More than 90% of the patients have D816V KIT mutations in the mast cells. This paper reviews the literature. Three cases are described as a clinical example in patients with different MC subtypes.
Key words: cutaneous mastocytosis, systemic mastocytosis, mast cell leukemia, D816V KIT mutation, imatinib.
КМ — костный мозг
ЛУ — лимфатические узлы
МЦ — мастоцитоз
СМЦ — системный мастоцитоз
ТК — тучные клетки
ТКЛ — тучноклеточный лейкоз
УЗИ — ультразвуковое исследование
Впервые заболевание описано в 1869 г. E. Nettleship и W. Tay как хроническая крапивница, оставлявшая после себя бурые пятна. В 1878 г. A. Sangster предложил для обозначения подобных высыпаний термин «пигментная крапивница». Немецкий дерматолог P. Unna в 1887 г. в результате гистологических исследований определил природу этих высыпаний. Термин «мастоцитоз» введен в 1953 г. R. Degos.
Мастоцитоз (МЦ) — одно из 8 подкатегорий миелопролифе-ративных заболеваний в соответствии c классификацией ВОЗ (версия 2008 г.) [1]. Данный термин объединяет группу заболеваний, морфологическим субстратом которых служит массивная инфильтрация кожи, различных органов и тканей тучными клетками (ТК) [2, 3]. МЦ — довольно редкая болезнь, может возникать в любом возрасте. Кожный подтип, или пигментная крапивница, встречается преимущественно у детей, может быть у новорожденных. Системный мастоцитоз (СМЦ) — редкое заболевание, наблюдается преимущественно у взрослых, в основном во второй декаде жизни. Соотношение мужчин и женщин по данным разных авторов составляет от 1:1 до 1:3 [4, 5].
Этиология болезни неизвестна. ТК впервые описаны P. Ehrlich в 1878 г. и названы так из-за особой окраски крупных гранул. Внешний вид этих гранул привел к ошибочному мнению ученого о том, что они существуют, чтобы кормить окружающие ткани (отсюда название клеток «mastzellen», от немецкого mast, «откорм» животных). В настоящее время ТК рассматриваются как очень мощные клетки иммунной системы, участвующие во всех воспалительных процессах, особенно опосредованных IgE.
ТК широко распространены почти во всех органах. Они близко расположены к кровеносным и лимфатическим сосудам, периферическим нервам и эпителиальным поверхностям, что позволяет им выполнять регуляторные, защитные функции и участвовать в воспалительных реакциях. ТК развиваются из плю-рипотентных клеток — предшественников костного мозга (КМ). Для нормального развития ТК требуется взаимодействия фактора роста ТК, цитокинов и рецепторов C-KIT, которые экспресси-руются на ТК в различных стадиях их развития. Фактор роста ТК связывает белковый продукт протоонкогена C-KIT. В дополнение к стимуляции пролиферации ТК фактор их роста стимулиру-
ет разрастание меланоцитов и синтез меланина. ТК могут быть активированы зависимыми и независимыми от IgE механизмами, в результате чего высвобождаются различные химические медиаторы, которые накапливаются в секреторных гранулах; одновременно происходит синтез мембранных липидных метаболитов и воспалительных цитокинов (триптаза, гистамин, серото-нин, гепарин, тромбоксан, простагландин D2, лейкотриен C4, фактор активации тромбоцитов, фактор хемотаксиса эозинофи-лов, интерлейкины 1, 2, 3, 4, 5, 6 и др.) [4]. Эпизодическое высвобождение медиаторов из ТК, которые подвергались чрезмерной пролиферации, приводит к широкому спектру симптомов. Мутация в локусе гена C-KIT вызывает конституциональную активацию и усиление его экспрессии на ТК. Считается, что именно такая клональная пролиферация играет основную роль в патогенезе МЦ [5].
Клональные ТК определяются при всех подтипах заболевания. Эти клетки характеризуются наличием мутации D816VKIT, однако возможны и другие мутации гена C-KIT [2]. Белок этого гена — трансмембранный рецептор тирозинкиназы (CD117), ли-ганд которого является фактором стволовых клеток (фактор роста ТК). Мутация в кодоне 816 названного протоонкогена ведет к опухолевой трансформации ТК.
Клинические проявления. МЦ клинически проявляется разнообразными поражениями кожи — от ограниченного (кожная форма МЦ) до генерализованного вовлечения органов и тканей (СМЦ). Кожный МЦ в большинстве случаев проявляется в течение первого года жизни и характеризуется спонтанной регрессией поражений кожи. СМЦ диагностируется у взрослых и имеет диапазон от индолентной до агрессивной формы заболевания. Последняя связана с развитием полиорганной недостаточности и снижением выживаемости.
Около 50% взрослых больных и практически все дети с МЦ имеют очевидное поражение кожи [6]. При МЦ выделяют 6 типов кожных поражений (причем первые два наблюдаются как у младенцев, так и у взрослых). Макулопапулезный тип МЦ, представленный десятками или даже сотнями мелких красно-коричневых гиперпигментированных пятен и папул, которые после трения (проба Дарье—'Унны) приобретают уртикароподобный характер, является наиболее часто встречающимся [7, 8]. Множественный узловатый тип МЦ представлен множественными плотными полушаровидными узлами розового, красного или желтого цвета, диаметром 0,5—1 см с гладкой поверхностью, иногда узлы сливаются в бляшки, феномен Дарье—Унны выражен слабо, особенно у взрослых. Тип крупного солитарного узла или мастоцитомы проявляется узлом диаметром от 2 до 5 см, имеющим гладкую или сморщенную, как апельсиновая корка, поверхность и плотноэластическую консистенцию. Изредка встречается до 3—4 узлов. Узлы возникают исключительно у младен-
Сведения об авторах:
Горячева Светлана Рудольфовна — к.м.н., врач-гематолог научно-клинического отд. амбулаторно-поликлинической помощи; e-mail: svgor@blood.ru
Колошейнова Тамара Ивановна — к.м.н., зам. зав. научно-клиническим отд-нием амбулаторно-поликлинической помощи; e-mail: kolosh@blood.ru
Вахрушева Марина Васильевна — к.м.н., врач-гематолог научно-клинического отд. амбулаторно-поликлинической помощи; e-mail: poliklinikagnc@mail.ru
Ковригина Алла Михайловна — д.б.н., зав. патолого-анатомиче-ским отд-нием; e-mail: kovrigina.alla@gmail.com Судариков Андрей Борисович — д.б.н., зав. лаб. молекулярной гематологии; e-mail: andrey@sudarikov.net
Двирнык Валентина Николаевна — к.м.н., зав. клинико-диагностической лаб.; e-mail: vdvirnyk@mail.ru
Обухова Татьяна Никифоровна — к.м.н., зав. кариологической лаб.; е-mail: obukhova@blood.ru
Суборцева Ирина Наколаевна — к.м.н., н.с., врач-онколог научно-клинического отд. амбулаторно-поликлинической помощи; e-mail: soubortseva@yandex.ru
цев, чаше в области шеи, туловища, предплечий. Тест Дарье— Унны положительный. Травмирование приводит к формированию на поверхности узла пузырьков, пустул или пузырей, а также к ощущению покалывания. Мастоцитомы обычно регрессируют спонтанно, при этом западают и сглаживаются. В ряде случаев узлы ассоциируются с высыпаниями, характерными для макуло-папулезного типа МЦ. Диффузный (эритродермический) тип МЦ всегда начинается в раннем детстве. Характеризуется крупными зудящими очагами желто-коричневой инфильтрации, обычно в подмышечных впадинах и ягодичных складках. Очаги имеют неправильную форму, четкие границы, плотную (до деревянистой) консистенцию, на их поверхности легко возникают изъязвления, трещины, экскориации. Прогрессирование патологического процесса может привести к эритродермии. При этом кожные покровы приобретают тестоватую или плотную консистенцию, цвет их варьирует от розово-красного с желто-бурым оттенком до темно-коричневого. Тест Дарье—Унны положительный, причем даже легкое травмирование очага поражения приводит к возникновению пузырей, часто сопровождается интенсивным зудом. При преобладании в клинической картине пузырей говорят о буллезном типе МЦ. Течение заболевания постепенно улучшается, прогрессирование в системный МЦ происходит редко, смерть наступает лишь у младенцев в результате гистами-нового шока. Телеангиэктатический тип МЦ (тип стойкой пятнистой телеангиэктазии) — редкая форма МЦ, встречается преимущественно у взрослых, главным образом женщин. Проявляется распространенными коричневато-красными пятнами различных очертаний, состоящими из ярких телеангиэктазий, располагающихся на пигментированном фоне. Отмечается небольшая склонность к появлению волдырей в местах трения или спонтанно. Чаще поражается кожа груди и конечностей. Характерен зуд. В ряде случаев возникают поражение костей и пепти-ческая язва [7].
В клинической картине системного МЦ следует выделить 4 группы симптомов: интоксикации — усталость, снижение массы тела, лихорадка, потливость; кожные проявления — зуд, уртикар-ная сыпь, дермографизм; опосредованные медиатором системные проявления — боль в животе, желудочно-кишечные расстройства, обморочные состояния, артериальная гипотония, головная боль, тахикардия, респираторные симптомы [1, 5, 6]; костно-мышечные осложнения — боль в костях, остеопения, остеопороз, переломы, артралгии, миалгии.
При СМЦ всегда выявляют поражение КМ, поэтому для подтверждения или исключения СМЦ следует проводить морфологическое исследование КМ и молекулярный анализ с целью выявления мутации D816VKIT. При СМЦ возможно вовлечение практически всех органов. Наиболее часто выявляют поражение селезенки, лимфатических узлов (ЛУ), печени, желудочно-кишечного тракта. Поражение кожи при СМЦ наблюдается у 50% больных и более часто — при индолентном течении заболевания.
В противоположность этому агрессивные варианты СМЦ часто протекают без поражения кожи. Органомегалия наблюдается при агрессивном СМЦ и тучноклеточном лейкозе (ТКЛ) [9]. Тяжелые системные симптомы могут наблюдаться при прогрес-сировании индолентного СМЦ, что сопровождается гиперпродукцией биохимических медиаторов.
В периферической крови наблюдается лейкоцитоз, обусловленный циркулирующими ТК, анемия, эозинофилия, нейтропе-ния, тромбоцитопения.
В 30% наблюдений СМЦ может быть ассоциирован с другим клональным гематологическим заболеванием и диагностируется до, после или одновременно с ним. Это может быть любое заболевание миелоидной или лимфоидной природы, но наиболее частый вариант — хронический миеломоноцитарный лейкоз. У этой группы пациентов клинические проявления и прогноз определяются как первым, так и вторым заболеваниями.
Контактная информация:
Меликян Анаит Левоновна — д.м.н., зав. научно-клиническим отд. амбулаторно-поликлинической помощи; тел.: +7(903)116-9867; e-mail: anoblood@mail.ru
Диагноз и классификация МЦ. Диагноз МЦ основан на определении опухолевых ТК с помощью морфологического, иммуно-гистохимического, иммунофенотипического и/или генетического методов [10].
Классификация ВОЗ определяет 7 подтипов болезни: кожный МЦ, индолентный СМЦ, СМЦ, ассоциированный с другим клональным заболеванием системы крови нетучноклеточной природы, агрессивный СМЦ, ТКЛ, тучноклеточная саркома и внекожная мастоцитома [3].
Кожный МЦ характеризуется патологической инфильтрацией дермы ТК и отсутствием признаков системного заболевания.
Диагностические критерии СМЦ предложены ВОЗ в 2008 г. Диагноз СМЦ подтверждается при наличии 1 большого и 1 малого критериев или при наличии 3 малых критериев.
Большой критерий: мультифокальные плотные инфильтраты из ТК (>15 клеток в агрегатах), обнаруженные в КМ и/или другом органе(ах), кроме кожи.
Малые критерии: 1) в биоптатах КМ или других органов, кроме кожи >25% ТК в инфильтрате с веретенообразной атипичной морфологией ИЛИ в аспирате КМ из всех ТК >25% являются незрелыми или атипичными ТК; 2) обнаружение активирующей точечной мутации в кодоне 816 KIT в опухолевой ткани; 3) ТК в КМ, крови или других органах, кроме кожи, экспрессируют CD2 и/или CD25 в дополнение к обычным маркерам ТК; 4) активность триптазы сыворотки крови более 200 нг/мл (если нет других миелопролиферативных заболеваний).
Классификация СМЦ осуществляется в соответствии с определением нагрузки опухолевыми ТК (B-признаки), клинической агрессивности заболевания (C-признаки) и вовлечения других, линий гемопоэза (см. таблицу; рис. 1).
При СМЦ, ассоциированным с другим заболеванием системы крови, имеются признаки как СМЦ, так и другого заболевания системы крови нетучноклеточной природы в соответствии с критериями ВОЗ (версия 2008 г.) [3].
Тучноклеточная саркома и внекожная мастоцитома — крайне редкие формы заболевания, которые характеризуются наличием локализованной опухоли из ТК без признаков СМЦ. Туч-ноклеточная саркома встречается в матке [11], кишечнике [12], костях [13] и коже [14] и, как правило, имеет деструктивный рост. Внекожная мастоцитома может быть с вовлечением легочной ткани и характеризуется неинвазивным ростом опухоли [3].
В классификации ВОЗ (версия 2008 г.) выделены две новые категории: расстройство клональных активированных ТК, которое характеризуется повторяющимися эпизодами идиопатиче-ский анафилаксии, отсутствием повреждений кожи и наличием только 1 или 2 малых диагностических критериев СМЦ [15—17]; хорошо дифференцированный СМЦ, который характеризуется инфильтрацией органов и тканей ТК с нормальной морфологией, отсутствием экспрессии CD25 и CD2 и выявлением мутаций гена C-KIT кроме D816V. Хорошо дифференцированный СМЦ может быть чувствителен к терапии иматинибом (например, при выявлении мутации F522CKIT) [18, 19].
Другой подтип МЦ, ранее не включенный в классификацию ВОЗ, — миеломастоцитарный лейкоз, который представляет ред-
кое заболевание, описано у пациентов с развернутой стадией ми-елоидных заболеваний (например, рефрактерная анемия с избытком бластов и острый миелоидный лейкоз), характеризуется наличием большого количества атипичных ТК, отсутствием критериев СМЦ, увеличенным количеством миелобластов (>5%), очаговой инфильтрацией ТК, экспрессирующими СБ25 и СБ2, наличием мутации В816УКТТ [20, 21].
Аспират КМ. Нормальные и реактивные ТК при окрашивании по Романовскому—Гимзе имеют круглую или овальную форму, малого и среднего размера, с центрально расположенным круглым ядром, без ядрышек, с обильной цитоплазмой (низкое ядерно-цитоплазматическое соотношение) и многочисленными метахромными гранулами в цитоплазме.
Цитоморфологически опухолевые ТК классифицированы в следующие 3 подтипа [22]:
1) метахромные бласты с высоким ядерно-цитоплазматиче-ским соотношением, тонкой структурой ядерного хроматина, несколькими метахромными гранулами;
2) атипичные ТК I типа — представляют собой веретенообразные клетки с овальным, эксцентрично расположенным ядром, удлиненными цитоплазматическими выростами и гипо-гранулированной цитоплазмой;
3) атипичные ТК II типа — обладают би- и мультилобарным ядром, зрелой морфологией (конденсированный хроматин и низкое ядерно-цитоплазматическое соотношение) или незрелой морфологией (тонкий хроматин и высокое ядерно-цитоплазма-тическое соотношение).
Кроме того, эти морфологические особенности ТК соотнесены с различными клиническими проявлениями МЦ. Атипичные ТК I типа чаще встречаются в случаях СМЦ с индолентным течением, в то время как атипичные ТК II типа и метахромные бласты выявляются чаще в случаях ТКЛ, что ассоциировано с неблагоприятным исходом и низкой общей выживаемостью.
Процент ТК в КМ является решающим фактором для окончательного диагноза СМЦ. Увеличение числа ТК >5% предполагает неблагоприятный прогноз. У пациентов с ТКЛ количество ТК в мазке КМ составляет >20%. Следует отметить, что предел 20% применяется только в отношении мазков КМ, но не гистологических препаратов [22]. Кроме того, при цитоморфологиче-ском анализе выявляются эозинофилия, миелодисплазия и дополнительные морфологические особенности, на основании которых можно предположить сосуществование другого гематологического заболевания [10].
Гистологическое исследование КМ. Наличие мультифокаль-ных плотных инфильтратов ТК (>15 клеток в агрегатах) в трепа-нобиоптате КМ и/или биоптате других органов является основным критерием диагностики СМЦ в соответствии с классификацией ВОЗ (версия 2008 г.). При СМЦ диагностическими признаками служат множественные очаговые скопления или очагово-диффузные и диффузные инфильтраты мастоцитов в трепаноби-оптате [1, 3].
Морфологические особенности могут помочь в проведении дифференциальной диагностики реактивной инфильтрации КМ ТК и СМЦ. В срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, нормальные/реактивные ТК обычно свободно разбросаны по
Таблица. В- и С-признаки МЦ (ВОЗ, 2008)
Локализация В-признаки (нагрузка опухолевыми ТК) С-признаки (нарушение функции органов)
КМ В КМ 30% ТК. Цитопения в периферической крови:
Триптаза сыворотки > 200 нг/мл. Гиперклеточ- Нейтрофилы <1-109/л
ность и диспластические признаки в КМ. Нет Гемоглобин <100 г/л
критериев миелодиспластического синдрома Тромбоциты <100-109/л
Селезенка и печень Гепатомегалия или спленомегалия при отсут- Гепатомегалия с асцитом, нарушение функции печени
ствии функциональных нарушений или портальная гипертензия Ощутимая спленомегалия с гиперспленизмом
Желудочно-кишеч- Синдром мальабсорбции, связанный с гипоальбумине-
ный тракт мией и снижением массы тела
Скелет Остеолитические поражения, остеопороз и патологиче-
ские переломы, связанные с инфильтрацией ТК
Рис. 1. Алгоритм классификации СМЦ.
всему образцу и представляют собой круглые или овальные клетки с низким ядерно-цитоплазматическим соотношением в отсутствие или с нечетким ядрышком. Компактное скопление ТК веретенообразной или круглой формы в разных количествах смешанных с лимфоцитами, эозинофилами, гистиоцитами и фибро-бластами, характерно для СМЦ.
Диффузный характер инфильтрации представляет собой характерную картину для агрессивного СМЦ и ТКЛ [23, 24]. Следует отметить, что отсутствие ТК в трепанобиоптате КМ наблюдается в 20—30% случаев индолентного СМЦ [17, 10, 25].
Морфология ТК характеризуется сильной изменчивостью, поэтому гистологический анализ окрашенных гематоксилином и эозином препаратов необходимо дополнять иммуногистохими-ческим исследованием с окраской толуидиновым синим. Данная реакция выявляет специфическую для мастоцитов метахромную окраску цитоплазматических гранул, содержащих комплексы гепарина и основных белков. Для идентификации ТК применяются также иммуногистохимические реакции с антителами против специфических антигенов мастоцитов: С-К1Т (CD117) и трипта-зы ^3) [23, 26].
Базофилы и миелобласты также могут экспрессировать триптазу [24]. Клональные ТК коэкспрессируют CD2 и CD25, что служит основанием для установления диагноза СМЦ [10].
В ряде случаев КМ может быть гиперклеточным за счет пролиферации нетучноклеточных гемопоэтических клеток. Эти изменения могут быть реактивной природы (миелоидная гиперплазия) или указывать на существование другого заболевания системы крови. Следует уделять особое внимание увеличению клеточ-ности КМ и нарушению созревания гемопоэтических клеток, что может быть ассоциировано с неблагоприятным исходом или с тлеющим вариантом СМЦ, даже если нет критериев для других заболеваний системы крови.
Проточная цитометрия. Иммунофенотипирование с помощью проточной цитометрии обеспечивает точную диагностику гематологических расстройств [27—31]. Нормальные и реактив-
ные ТК в КМ характеризуются экспрессией CD117, CD45, CD63, CD203c, FcRIe и цитоплазматической триптазы (СуВ12) и отсутствием антигенов CD2, CD25, CD123 и CD34 [32—34]. HLA-DR, как правило, отрицательный, но его экспрессия может наблюдаться в небольшой части нормальных ТК.
Опухолевые ТК, как правило, характеризуются аномальной экспрессией CD25, с или без CD2 [10, 32—37], CD123, CD203c, CD63, CD69 или CD45, а также низким уровнем экспрессии СуВ12 [34, 38]. ТК при СМЦ характеризуются аберрантной антигенной экспрессией, что позволяет проводить четкую дифференциальную диагностику от нормальных ТК с чувствительностью выше 98% и специфичностью 100% [32]. Таким образом, проточная цитометрия является весьма информативным методом диагностики.
Недавно показано, что СМЦ является фенотипически неоднородным заболеванием и представлен тремя различными им-мунофенотипическими профилями, которые коррелируют с молекулярными подтипами болезни и имеют прогностическое значение [33, 36]. Вялотекущий СМЦ имеет иммунофенотипиче-ский профиль, подобный тому, который наблюдается в активированных ТК (гиперэкспрессия CD63, CD69 и CD203c), в дополнение к гиперэкспрессии CD25 и CD2. В противоположность этому ТК хорошо дифференцированного СМЦ характеризуются нормальной экспрессией маркеров активации, отсутствием экспрессии CD25 и CD2, высокой экспрессией CD117 и FcRIe. Наконец, в случае агрессивного СМЦ и ТКЛ ТК обладают аномальной экспрессии CD25, низкой экспрессией CD117 и FcRIe и обычно не экспрессируют CD2, тем самым отражая незрелый фенотип. Экспрессия CD30 также ассоциирована с различными подтипами МЦ: гиперэкспрессия в случае агрессивного СМЦ и отрицательный или слабоположительный результат в случаях индолентного течения болезни [37, 39].
Триптаза сыворотки крови. Активность триптазы сыворотки повышена у большинства пациентов с СМЦ. Обнаружение в сыворотке крови триптазы больше 200 нг/мл является малым диа-
гностическим критерием согласно классификации ВОЗ (версия 2008 г.) [1, 5, 40]. Активность триптазы, как правило, выше у пациентов с высокой нагрузкой ТК, особенно в случае прогресси-рования болезни [41]. Активность триптазы повышена при остром миелоидном лейкозе, хроническом миелолейкозе и мие-лодиспластическом синдроме. Активность триптазы сыворотки, как правило, уменьшается после лечения агрессивного СМЦ и ТКЛ, в результате чего является маркером для оценки ответа при проведении циторедуктивной терапии [1].
Мутация С-KIT и молекулярные исследования. Мутация D816VKIT считается малым диагностическим критерием по классификации ВОЗ (версия 2008 г.). Данная мутация выявляется более чем в 90% случаев МЦ. При увеличении числа патологических клеток в образце повышается вероятность обнаружения мутации гена C-KIT [1, 2, 10, 42].
При подозрении на СМЦ анализ должен выполняться с использованием образцов КМ. Периферическая кровь не должна быть использована в качестве альтернативы КМ, поскольку мутация не всегда может быть выявлена в периферической крови пациентов с индолентным СМЦ [1]. Обнаружение мутации гена C-KIT в коже свидетельствует о кожном МЦ, но это не позволяет исключить системное распространение заболевания.
В ряде случаев при СМЦ могут быть выявлены другие мутации. У пациентов с незначительной инфильтрацией ТК отрицательный результат следует интерпретировать с осторожностью из-за небольшого количества проанализированных ТК. В случае агрессивного СМЦ отсутствие мутации D816VKIT клинически важно, так как определяет чувствительность к терапии иматини-бом [19].
При эозинофилии в периферической крови (>1500 клеток/мкл) должно быть проведено цитохимическое исследование ШИК-2 и выявление PDGFRA, реаранжировки PDGFRB с помощью FISH или полимеразной цепной реакции [1, 5, 40, 43]. Более того, обнаружение транслокаций 5q31—5q33 с помощью стандартного цитогенетического исследования позволяет идентифицировать случаи, которые должны быть классифицированы как миелоидные новообразования с перестройкой PDGFRA или PDGFRB в соответствии с классификацией ВОЗ (версия 2008 г.) [3, 43, 44].
Лечение. Должно проводиться в соответствии с клинической картиной и по следующим принципам [1, 4, 40, 45]: пациенты должны быть информированы о болезни, пусковых факторах и ситуациях, которые могут вызывать дегрануляцию ТК; лечение симптомов, связанных с острым и хроническим высвобождением медиаторов из ТК; циторедуктивная терапия должна проводиться при прогрессировании заболевания.
Пациенты с кожным МЦ, индолентным СМЦ и тлеющим МЦ должны получать симптоматическую терапию, т.е. препараты, которые предотвращают высвобождение медиаторов ТК, такие как антагонисты гистаминовых рецепторов (Ht и Н2), кромо-гликат натрия, глюкокортикоиды (уровень доказательства 1В). Важно подчеркнуть, что в большинстве случаев следует придерживаться выжидательной тактики. Вопрос о проведении циторе-дуктивной терапии решают при признаках прогрессирования заболевания [1, 4, 7, 40, 43, 45].
В случае агрессивных форм МЦ (при наличии C-признаков) должна проводиться циторедуктивная терапия: интерферон-а 3 — 5 млн МЕ/м2/сут и кладрибин 5 мг/м2/сут в течение 5 дней через 4—6 нед; 3 цикла (уровень доказательства 2B) [46—50]. Случаи с мутацией D816VKIT устойчивы к лечению иматинибом, и этот препарат должен быть зарезервирован для пациентов с другой мутацией гена C-KIT, кроме D816V (уровень доказательства 2B) [51, 52]. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения (даза-тиниб) показали незначительную эффективность в случае СМЦ с мутацией D816V в клинических испытаниях (уровень доказательства 2B) [53, 54]. Новые ингибиторы тирозинкиназы, такие как мидостаурин (РКС412), в настоящее время являются перспективными в качестве потенциальных терапевтических средств для СМЦ и проходят клинические испытания [51, 55]. Бисфос-фонаты должны быть использованы в случаях выраженной осте-опении и остеопороза (уровень доказательства 2B) [56].
Несмотря на ограниченное число публикаций, подтверждающих эффективность трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, это лечение является альтернативным подходом и может вызывать излечение в отдельных случаях СМЦ (агрессивный СМЦ и ТКЛ) (уровень доказательства 3B) [57, 58]. Р. Valent и соавт. [45] рекомендуют проведение циторедуктивной терапии с включением полихимиотерапии или повторяющихся циклов кладрибина перед выполнением трансплантации гемопоэтиче-ских стволовых клеток.
В отличие от C-признаков B-признаки не являются показателем агрессивных форм заболевания и не должны оказывать влияние на выбор терапевтической тактики в случае отсутствия прогрессии заболевания. Стандарт лечения: B-признаки: пограничное состояние, доброкачественное течение заболевания — наблюдай и жди; С-признаки — циторедуктивная терапия [1].
Гипометилирующие средства (децитабин и 5-азацитидин), испытанные in vitro, оказали цитостатическое действие в культуре опухолевых ТК (уровень доказательства 3) [59]. Однако требуется проведение дальнейших клинических испытаний для подтверждения клинической эффективности этих соединений.
Мы представляем описание 3 клинических случаев больных с различными подтипами МЦ.
Клинический случай 1. Кожный МЦ. Пациентка Н., 38 лет. В 1998 г. заметила появление высыпаний по типу крапивницы на коже бедра. В 2000 г. появлялись новые высыпания на коже голеней, живота, груди, спины. С 2006 г. беспокоят боли в суставах (коленные, кисти), скованность суставов по утрам. Наблюдалась у ревматологов. Данных, подтверждающих системное заболевание соединительной ткани, не выявлено. В 2012 г. появились боли в поясничном отделе позвоночника, обратилась к хирургу, была направлена к дерматологу и гематологу. При осмотре в Гематологическом научном центре на коже груди, живота, спины, верхних и нижних конечностей выявлены генерализованные, симметричные мономорфные высыпания, представленные пятнами, папулами фиолетового и коричневого цвета (см. рис. 2 на цв. вклейке). Субъективная симптоматика отсутствовала. Симптом Дарье отрицательный.
Показатели клинического, биохимического, иммунохими-ческого анализов крови в пределах нормы. По данным гистологического исследования биоптата кожи, фрагмент кожи с ортоке-ратозом, акантозом, вакуольной дистрофией части кератиноци-тов. В верхних отделах дермы — скудная периваскулярная лим-фоидная инфильтрация, рыхло разрозненно расположенные клетки с вытянутыми и округло-овальными ядрами, умеренно выраженной слабо эозинофильной цитоплазмой. При иммуно-гистохимическом исследовании в верхних отделах дермы (преимущественно в сосочковом слое) рыхло и периваскулярно расположенные клетки вытянутой формы экспрессируют CD117, Tryptase, CD25. Заключение: в коже морфологическая картина и иммунофенотип характеризуют нерезко выраженный субстрат кожного МЦ.
По данным ультразвукового исследования (УЗИ), органоме-галии нет. При молекулярном исследовании выявлена мутация D816VKIT в периферической крови. Активность триптазы сыворотки в норме. В миелограмме: пунктат КМ клеточный; грануло-цитарный росток 54,8%; лимфоциты 30,8%; моноциты 2,4%; эри-троидный росток 11,2%; мегакариоциты единичные. При гистологическом исследовании трепанобиоптата: морфологическая картина умеренно выраженной гипоплазии кроветворной ткани. Данных, подтверждающих СМЦ, не обнаружено.
Таким образом, на основании клинической картины и результатов обследования у больной установлен диагноз кожный МЦ. Так как у пациентки имелись только кожные проявления заболевания, не сопровождающиеся системными проявлениями, в проведении специфической терапии она не нуждается.
Клинический случай 2. СМЦ. Пациентка А., 1979 года рождения. В 2004 г. после перенесенного гриппа появились кожные высыпания, которые расценены как узловатая эритема. При попытке лечения нестероидными противовоспалительными препаратами (индометацин, диклофенак) впервые развился анафилактический шок. С 2010 г. отмечается железодефицитная анемия, больная периодически получает препараты железа. При кон-
трольном обследовании в апреле 2013 г. выявлены анемия, лейкоцитоз (гемоглобин 83 г/л, лейкоциты 12,5-109/л, сегментоядер-ные нейтрофилы 52%, эозинофилы 21%, лимфоциты 19%, моноциты 6%, СОЭ 48 мм/ч). При УЗИ выявлена спленомегалия (селезенка размером 205x81 мм). В связи с подозрением на лимфо-пролиферативное заболевание госпитализирована в гематологическое отделение Ульяновской областной клинической больницы, где выполнена трепанобиопсия с гистологическим исследованием: отмечается практически полное замещение жирового КМ клеточным с угнетением эритроидного и гранулоцитарного ростков, диффузная эозинофильная инфильтрация. Мегакарио-циты единичные с 2—3 ядрами. С предварительным диагнозом гиперэозинофильный синдром пациентка направлена в Гематологический научный центр Минздрава России. При обследовании: в клиническом анализе крови гемоглобин 87 г/л, эритроциты 2,9'1012/л, ретикулоциты 41%с, тромбоциты 149'109/л, лейкоциты 11,6-109/л, СОЭ 53 мм/ч, эозинофилы 29%, сегментоядерные ней-трофилы 40%, лимфоциты 27%, моноциты 4%. Показатели биохимического и иммунохимического анализов крови в норме. Мутация Б816УКГТ не выявлена. Экспрессия генов ¥1Р1¥1-РВО¥ВЛ и ЕТУ6-¥ВО¥В.В не обнаружена. По данным гистологического исследования, основную массу клеточных элементов составляют клетки с морфологией мастоцитов со значительной примесью эо-зинофильных лейкоцитов, единичные плазмоциты. Клетки эри-троцитарного ростка располагаются в скоплениях. Клетки грану-лоцитарного ростка на всех стадиях созревания. Данная морфологическая картина в КМ соответствует СМЦ. При УЗИ органов брюшной полости выявлены гепатомегалия (левая доля печени размером 156x68 мм, правая доля размером 198x135 мм), спленомегалия (селезенка размером 245x75 мм), ЛУ в области ворот печени 22x10 мм, в проекции малого сальника 31x12 мм, забрюшин-ные 22x8 мм, в воротах селезенки 23x12 мм.
Таким образом, на основании клинико-анамнестических данных, представленной медицинской документации и проведенного обследования у пациентки установлен диагноз СМЦ. Учитывая молекулярно-генетические характеристики заболевания (отсутствие экспрессии ¥1Р1Ь1-РВО¥ВЛ и ЕТУ6-РВО¥КБ), возраст, отсутствие выраженных симптомов интоксикации, спленомегалию, увеличение внутрибрюшных ЛУ, умеренную анемию, пациентке назначили терапию ингибиторами тиразин-киназ первого поколения в дозе 400 мг/сут.
После 6 мес терапии достигнута стабилизация заболевания.
Клинический случай 3. ТКЛ. Больная Е., 37 лет, обратилась в поликлинику Гематологического научного центра Минздрава России 14.01.13 с жалобами на слабость, кожный зуд, похудение на 5—6 кг за 2 мес, тяжесть в левом подреберье, потливость.
При осмотре: пигментация кожи с генерализованными инфильтратами 0,5—2 см, следы расчесов и геморрагии; незначительное увеличение подчелюстных, шейных, подмышечных ЛУ от 1 до 2 см; селезенка занимает всю левую половину живота, спускается в малый таз, плотная, безболезненная; печень +3 см.
В клиническом анализе крови выявлены умеренная анемия, тромбоцитопения — гемоглобин 105 г/л, тромбоциты 105-109/л, эритроциты 4,5-1012/л, лейкоциты 8,49'109/л, палочкоядерные нейтрофилы 5%, сегментоядерные нейтрофилы 46%, эозинофи-лы 1%, ТК 15%, лимфоциты 31%, нормобласты 5:100. В коагуло-грамме незначительное замедление активированного частичного тромбопластинового времени до 40 с, остальные показатели в норме. На компьютерной томограмме органов брюшной полости выявлено увеличение селезенки до 210x84 мм, небольшое количество жидкости в брюшной полости.
Хронический миелоидный лейкоз и классические РЬ-негативные миелопролиферативные заболевания исключены: молекулярно-генетическое исследование: BCR/ABL—; мутация гена 1ЛХ-2-; ¥1Р1Ы-РОО¥ВЛ-. Мутация гена С-К1Т не обнаружена. Стандартное цитогенетическое исследование: РЬ—; 46(ХХ); методом FISHBCR/ABL-. Триптаза в сыворотке крови >200 нг/мл. Рентгенография костей: диффузный остеопороз.
В миелограмме — гиперклеточный КМ, ТК 32,8%, эритро-идный росток 14,4%. В пунктате КМ ТК среднего размера клетки с округло-овальными, бобовидными ядрами, широкой интен-сивно-эозинофильной цитоплазмой без отчетливой зернистости
(см. рис. 3 на цв. вклейке). При цитохимическом исследовании КМ положительная реакция на PAS (см. рис. 4 на цв. вклейке).
При гистологическом исследовании в костномозговых полостях выявлен гиперклеточный КМ с диффузной инфильтрацией из клеток среднего размера с округло-овальными и бобовидными ядрами, интенсивно эозинофильной цитоплазмой. Грану-лоцитарный росток сужен. Мегакариоциты полиморфны по размерам и морфологии. Данная картина соответствует ТКЛ (см. рис. 5, 6 на цв. вклейке).
При иммуногистохимическом исследовании ТК в КМ экс-прессируют триптазу (см. рис. 7 на цв. вклейке).
Проведение трепанобиопсии осложнилось массивным кровотечением, что потребовало госпитализации и проведения ге-мостатической терапии. (Вследствие механических факторов, лекарств и других причин происходит высвобождение медиаторов из ТК и развитие реакций, опосредованных медиатором. Поэтому перед всеми медицинскими манипуляциями у больных МЦ следует назначать стабилизаторы мембран ТК.)
ТКЛ установлен на основании выявления более 20% ТК в пунктате КМ и повышенной активности триптазы более 200 нг/мл.
В основе патогенеза СМЦ лежат мутации гена С-KIT и, как следствие, активация C-KIT-рецептора тирозинкиназы. Мутации гена С-KIT ведут к аномальной, бесконтрольной пролиферации патологических ТК и уменьшению апоптоза ТК. Белок этого гена — трансмембранный рецептор тирозинкиназы, лиганд которого является фактором роста стволовых клеток. Наиболее часто выявляемая мутация D816VKIT определяет резистентность заболевания к терапии ингибиторами тирозинкиназ первого поколения. Другие мутации гена С-KIT — F522C, V530I, V560G выявляются значительно реже либо мутационный статус остается неизвестным.
При попытке их коррекции прибегают к ингибиторам тиро-зинкиназ. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности рецептора C-KIT. В случае ТКЛ в отсутствие мутации гена С-KIT данная терапия более успешна. Но при наличии мутации C-KIT прогноз крайне неблагоприятный, чувствительность к ингибиторам тирозинкиназ, к иматинибу низкая. Так как у больной мутации C-KIT не обнаружено, начата терапия иматинибом в дозе 400 мг/сут.
Через 3 мес терапии самочувствие нормализовалось, кожные изменения и зуд регрессировали, геморрагический синдром не выражен, селезенка сократилась до нормальных размеров, ТК в гемограмме отсутствуют. Активность триптазы в сыворотке остается >20 нг/мл. Таким образом, получено клинико-гематологи-ческое улучшение. Терапия продолжается.
Заключение
МЦ объединяет клинически гетерогенную группу заболеваний, которые характеризуются инфильтрацией опухолевыми ТК органов и тканей.
Диагноз МЦ должен быть установлен на основании критериев ВОЗ (версия 2008 г.), в которых главный диагностический критерий — выявление инфильтрации ткани ТК, а также клинические (B- и С-признаки), иммуногистохимические, иммунофе-нотипические (аберрантная экспрессия CD25 и CD2) и молекулярные (мутация D816VKIT) характеристики.
Профилактические мероприятия при МЦ направлены на предупреждение воздействия на организм активаторов деграну-ляции ТК, таких как инфекционные агенты, холод, тепло, травматические воздействия, инсоляция. Пациентам следует соблюдать диету (избегать употребления морепродуктов — кальмары, креветки, лобстер; сыр, алкоголь, горячие напитки, острые продукты). Следует по возможности избегать назначения следующих лекарственных препаратов: нестероидные противовоспалительные средства, особенно аспирин; антибиотики — ванкомицин, полимиксин (в том числе в каплях для наружного лечения), ам-фотерицин В; декстран (раствор реополиглюкина для внутривенного введения, а также составляющее глазных капель для увлажнения роговицы); хинин (антиаритмический препарат); нарко-
тические анальгетики (в том числе кодеин в таблетках от кашля, морфин и др.); витамин В1 (тиамин); скополамин (в глазных каплях для лечения глаукомы). Не использовать косметические и моющие средства, в которых может использоваться метилпара-бен в качестве консерванта.
При подозрении на МЦ все инвазивные манипуляции, рентгенологическое обследование с использованием йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов должны выполняться в условиях стационара, требуют тщательного наблюдения и превентивно-
ЛИТЕРАТУРА
1. Horny H.P., Metcalfe D.D., Bennett J.M. et al. Mastocytosis. In: Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al., editors. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed. Lyon: World Health Organization 2008: 54—63.
2. Valent P., Akin C, Escribano L. et al. Standards and standardization in mastocytosis: consensus statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria. Eur J Clin Invest 2007; 37 (6): 435—453.
3. Orfao A., Garcia-Montero A.C., Sanchez L. et al. REMA. Recent advances in the understanding of mastocytosis: the role of KIT mutations. Br J Haematol 2007; 138 (1): 12—30.
4. De la Hoz B., González de Olano D., Alvarez I. et al. Guías clínicas para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de las mastocitosis [Guidelines for the diagnosis, treatment and management of mastocytosis]. An Sist Sanit Navar 2008; 31 (1): 11—32.
5. Pardanani A., Akin C, Valent P. Pathogenesis, clinical features, and treatment advances in mastocytosis. Best Pract Res Clin Haematol 2006; 19 (3): 595—615.
6. Metcalfe D.D. Mast cells and mastocytosis. Blood 2008; 112 (4): 946—956.
7. Castells M., Metcalfe D.D., Escribano L. Diagnosis and treatment of cutaneous mastocytosis in children: practical recommendations. Am J Clin Dermatol 2011; 12 (4): 259—270.
8. Wolff K., KomarM, PetzelbauerP. Clinical and histopathologi-cal aspects of cutaneous mastocytosis. Leuk Res 2001; 25 (7): 519—528.
9. Valent P., Horny H.P., Escribano L. et al. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal. Leuk Res 2001; 25 (7): 603—625.
10. Alvarez-Twose I., Morgado J.M., Sánchez-Muñoz L. et al. Current state of biology and diagnosis of clonal mast cell diseases in adults. Int J Lab Hematol 2012; 34 (5): 445—460.
11. Ma H.B., Xu X., Liu W.P. et al. Successful treatment of mast cell sarcoma of the uterus with imatinib. Int J Hematol 2011; 94 (5): 491—494.
12. Bugalia A., Abraham A., Balasubramanian P. et al. Mast cell sarcoma of the small intestine: a case report. J Clin Pathol 2011; 64 (11): 1035—1037.
13. Brcic L., Vuletic L.B., Stepan J. et al. Mast-cell sarcoma of the tibia. J Clin Pathol 2007; 60 (4): 424—425.
14. Auquit-Auckbur I., Lazar C., Deneuve S. et al. Malignant transformation of mastocytoma developed on skin mastocytosis into cutaneous mast cell sarcoma. Am J Surg Pathol 2012; 36 (5): 779—782.
15. Akin C., Scott L.M., Kocabas C.N. et al. Demonstration of an aberrant mast-cell population with clonal markers in a subset of patients with «idiopathic» anaphylaxis. Blood 2007; 110 (7): 2331 — 2333.
16. Valent P., Akin C., Arock M. et al. Definitions, criteria and global classification of mast cell disorders with special reference to mast cell activation syndromes: a consensus proposal. Int Arch Allergy Immunol 2012; 157 (3): 215—225.
го назначения антигистаминных препаратов вследствие высокого риска развития реакций, опосредованных медиатором.
Лечение МЦ недостаточно эффективно. Выбор терапевтической тактики зависит от подтипа заболевания. Проведение молекулярного исследования с определением мутации D816VKIT является обязательным, так как определяет возможность проведения терапии ингибиторами тирозинкиназ.
Активность триптазы в сыворотке крови служит маркером для контроля за проводимой терапией.
17. Alvarez-Twose I., González de Olano D., Sánchez-Muñoz L. et al. Clinical, biological, and molecular characteristics of clonal mast cell disorders presenting with systemic mast cell activation symptoms. J Allergy Clin Immunol 2010; 125 (6): 1269—1278.
18. Akin C, Fumo G., Yavuz A.S. et al. A novel form of mastocytosis associated with a transmembrane c-kit mutation and response to imatinib. Blood 2004; 103 (8): 3222—3225.
19. Alvarez-Twose I., González P., Morgado J.M. et al. Complete response after imatinibmesylate therapy in a patient with well-differentiated systemic mastocytosis. J Clin Oncol 2012; 30 (12): e126—129.
20. Valent P., Samorapoompichit P., Sperr W.R et al. Myelomastocytic leukemia: myeloid neoplasm characterized by partial differentiation of mast cell-lineage cells. Hematol J 2002; 3 (2): 90—94.
21. Arredondo A.R., Gotlib J., Shier L. et al. Myelomastocytic leukemia versus mast cell leukemia versus systemic mastocytosis associated with acute myeloid leukemia: a diagnostic challenge. Am J Hema-tol 2010; 85 (8): 600—606.
22. Sperr W.R., Escribano L, Jordan J.H. et al. Morphologic properties of neoplastic mast cells: delineation of stages of maturation and implication for cytological grading of mastocytosis. Leuk Res 2001; 25 (7): 529—536.
23. Horny H.P., Valent P. Diagnosis of mastocytosis: general histo-pathological aspects, morphological criteria, and immunohisto-chemical findings. Leuk Res 2001; 25 (7): 543—551.
24. Horny H.P., Sotlar K, Stellmacher F. et al. The tryptase positive compact round cell infiltrate of the bone marrow (TROCI-BM): a novel histopathological finding requiring the application of lineage specific markers. J Clin Pathol 2006; 59 (3): 298—302.
25. Sánchez-Muñoz L., Alvarez-Twose I., García-Montero A.C. et al. Evaluation of the WHO criteria for the classification of patients with mastocytosis. Mod Pathol 2011; 24 (9): 1157—1168.
26. Horny H.P., Sotlar K., Valent P. Differential diagnoses of systemic mastocytosis in routinely processed bone marrow biopsy specimens: a review. Pathobiology 2010; 77 (4): 169—180.
27. Falcäo R.P., RizzattiE.G., Saggioro F.P. et al. Flow cytometry characterization of leukemic phase of nasal NK/T-cell lymphoma in tumor biopsies and peripheral blood. Haematologica 2007; 92 (2): e24—25.
28. Sandes A.F., Castro I.N., Miura T.E. et al. Bone marrow infiltration by cells resembling plasmablasts in a patient with blasticplas-macytoid dendritic cell neoplasm. J Hematopathol 2011; 4 (2): 123—126.
29. Sandes A.F., Yamamoto M., Matarraz S. et al. Altered immunophe-notypic features of peripheral blood platelets in myelodysplastic syndromes. Haematologica 2012; 97 (6): 895—902.
30. Rizzatti E.G., Portieres F.L., Martins S.L. et al. Microgranular and t(11;17)/PLZFRARalpha variants of acute promyelocytic leukemia also present the flow cytometric pattern of CD13, CD34, and CD 15 expression characteristic of PML-RARalpha gene rearrangement. Am J Hematol 2004; 76 (1): 44—51.
31. Matos D.M., Rizzatti E.G., Fernandes M. et al. Gammadelta and alphabeta T-cell acute lymphoblastic leukemia: comparison of their clinical and immunophenotypic features. Haematologica 2005; 90 (2): 264—266.
32. Escribano L., Diaz-Agustin B., Lopez A. et al. Immunophenotypic analysis of mast cells in mastocytosis: When and how to do it. Proposals of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA). Cytometry B Clin Cytom 2004; 58 (1): 1—8.
33. Teodosio C., Garcia-Montero A.C., Jara-Acevedo M. et al. Mast cells from different molecular and prognostic subtypes of systemic mastocytosis display distinct immunophenotypes. J Allergy Clin Immunol 2010; 125 (3): 719—726, 726.e1—726.e4.
34. Sanchez-Munoz L., Teodosio C, Morgado J.M. et al. Immunophenotypic characterization of bone marrow mast cells in mastocytosis and other mast cell disorders. Methods Cell Biol 2011; 103: 333—359.
35. Teodosio C., Garcia-Montero A.C., Jara-Acevedo M. et al. An immature immunophenotype of bone marrow mast cells predicts for multilineage D816V KIT mutation in systemic mastocytosis. Leukemia 2012; 26 (5): 951—958.
36. Morgado J.M., Sanchez-Munoz L., Teodosio C.G. et al. /mmuno-phenotyping in systemic mastocytosis diagnosis: eCD25 positive of alone is more informative than the eCD25 and/or CD2 of WHO criterion. Mod Pathol 2012; 25 (4): 516—521.
37. Valent P., Cerny-Reiterer S., Herrmann H. et al. Phenotypic heterogeneity, novel diagnostic markers, and target expression profiles in normal and neoplastic human mast cells. Best Pract Res Clin Haematol 2010; 23 (3): 369—378.
38. Hauswirth A. W., Escribano L., Prados A. et al. CD203c is overex-pressed on neoplastic mast cells in systemic mastocytosis and is upregulated upon IgE receptor cross-linking. Int J Immunopathol Pharmacol 2008; 21 (4): 797—806.
39. Valent P., Sotlar K., Horny H.P. Aberrant expression of CD30 in aggressive systemic mastocytosis and mast cell leukemia: a differential diagnosis to consider in aggressive hematopoietic CD30-positive neoplasms. Leuk Lymphoma 2011; 52 (5): 740—744.
40. PardananiA. Systemic mastocytosis in adults: 2012 Update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 2012; 87 (4): 401—411.
41. Sperr W.R., Jordan J.H., Fiegl M. et al. Serum tryptase levels in patients with mastocytosis: correlation with mast cell burden and implication for defining the category of disease. Int Arch Allergy Immunol 2002; 128 (2): 136—141.
42. Garcia-Montero A.C., Jara-Acevedo M., Teodosio C. et al. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: a prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients. Blood 2006; 108 (7): 2366—2372.
43. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2011 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 2011; 86 (4): 362—371.
44. Arefi M., Garcia J.L., Penarrubia M.J. et al. Incidence and clinical characteristics of myeloproliferative neoplasms displaying a PDG-FRB rearrangement. Eur J Haematol 2012; 89 (1): 37—41.
45. Valent P., Sperr W.R., Akin C. How I treat patients with advanced systemic mastocytosis. Blood 2010; 116 (26): 5812—5817.
46. Lim K.H., Pardanani A., Butterfield J.H. et al. Cytoreductive therapy in 108 adults with systemic mastocytosis: Outcome analysis and response prediction during treatment with interferon-alpha, hydroxyurea, imatinibmesylate or 2-chlorodeoxyadenosine. Am J Hematol 2009; 84 (12): 790—794.
47. Kluin-Nelemans H.C., Oldhoff J.M., Van Doormaal J.J. et al. Cladribine therapy for systemic mastocytosis. Blood 2003; 102 (13): 4270—4276.
48. Hauswirth A.W., Simonitsch-Klupp I., Uffmann M. et al. Response totherapy with interferon alpha-2b and prednisolone in aggressive systemic mastocytosis: report of five cases and review of the literature. Leuk Res 2004; 28 (3): 249—257.
49. Pardanani A., Tefferi A. Systemic mastocytosis in adults: a review on prognosis and treatment based on 342 Mayo Clinic patients and current literature. Curr Opin Hematol 2010; 17 (2): 125—132.
50. Bjerrum O.W. Interferon-A treatment in systemic mastocytosis. Curr Drug Targets 2011; 12 (3): 433—436.
51. Ustun C., DeRemer D.L., Akin C. Tyrosine kinase inhibitors in the treatment of systemic mastocytosis. Leuk Res 2011; 35 (9): 1143—1152.
52. Vega-Ruiz A., Cortes J.E., Sever M. et al. Phase II study ofimatini-bmesylate as therapy for patients with systemic mastocytosis. Leuk Res 2009; 33 (11): 1481—1484.
53. Shah N.P., Lee F.Y., Luo R. et al. Dasatinib (BMS-354825) inhibits KITD816V, an imatinib-resistant activating mutation that triggers neoplastic growth in most patients with systemic mastocyto-sis. Blood 2006; 108 (1): 286—291.
54. Verstovsek S, Tefferi A., Cortes J. et al. Phase II study of dasatinib in Philadelphia chromosome-negative acute and chronic myeloid diseases, including systemic mastocytosis. Clin Cancer Res 2008; 14 (12): 3906—3915.
55. Gleixner K.V., Mayerhofer M, Aichberger K.J. et al. PKC412 inhibits in vitro growth of neoplastic human mast cells expressing the D816Vmutated variant of KIT: comparison with AMN107, ima-tinib, and cladribine (2CdA) and evaluation of cooperative drug effects. Blood 2006; 107 (2): 752—759.
56. Barete S., Assous N, de Gennes C. et al. Systemic mastocytosis and bone involvement in a cohort of 75 patients. Ann Rheum Dis 2010; 69 (10): 1838—1841.
57. Nakamura R., Chakrabarti S., Akin C. et al. A pilot study of non-myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplant for advanced systemic mastocytosis. Bone Marrow Transplant 2006; 37 (4): 353—358.
58. Spyridonidis A., Thomas A.K., Bertz H. et al. Evidence for a graft-versusmast-cell effect after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2004; 34 (6): 515—519.
59. Ghanim V., Herrmann H., Heller G. et al. 5-azacytidine and decitabine exert proapoptotic effects on neoplastic mast cells: role of FAS-demethylation and FAS re-expression, and synergism with FAS-ligand. Blood 2012; 119 (18): 4242—4252.
Поступила 24.01.2014
