CC BY
26
УДК 616.12-008.318-078.33
маркеры воспаления и циТоКиновый статус при дисфункции синусного узла
В. В. Вустина, Л. М. Василец, А. В. Туев
Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера, г. Пермь
Целью исследования явилось изучение уровня С-реактивного протеина, фибриногена, фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкина-4 и интерлейкина-6 у пациентов с дисфункцией синусного узла и определение их предикторного значения в аритмогенезе. Обследованы 22 пациента с дисфункцией синусного узла и 12 практически здоровых лиц. Функция проводящей системы сердца оценивалась при проведении электрофизиологического исследования сердца методом чреспищеводной электрической стимуляции предсердий. При развитии дисфункции синусного узла уровень фактора некроза опухоли-альфа значимо выше, чем у пациентов с нормальной функцией синусного узла. Максимальная концентрация цитокина наблюдалась у больных с синдромом брадикардии-тахикардии. Повышение концентрации интерлейкина-4 выявлено в группах с вегетативной дисфункцией синусного узла и при синдроме брадикардии-тахикардии. уровень интерлейкина-6 был значимо выше у пациентов с вегетативной дисфункцией синусного узла и достоверно ниже при синдроме слабости синусного узла I, II, III типов. Полученные данные позволяют предположить роль воспалительных процессов в аритмо-генезе у пациентов с дисфункцией синусного узла.
Ключевые слова: дисфункция синусного узла, С-реактивный протеин, фибриноген, фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин-4 и интерлейкин-6.
Введение
Патология проводящей системы сердца (ПСС) привлекает внимание исследователей уже на протяжении столетия. За столь длительный период сформировались определенные устоявшиеся представления об этиологии различных вариантов поражения ПСС. В частности, известно, что причиной может стать практически любое заболевание сердца. В связи с этим у практических врачей сложилось стойкое убеждение, что патология ПСС почти всегда вторична. Это суждение часто ведет к диагностическим ошибкам, так как само наличие патологии ПСС служит основанием для постановки какого-либо кардиологического диагноза, чаще всего — ате-росклеротического или миокардитического кардиосклероза. Между тем за последние два
десятилетия накопилось достаточное количество публикаций, в которых рассматриваются различные варианты изолированного поражения ПСС без связи с какими-либо сердечно-сосудистыми заболеваниями. Такие случаи патологии ПСС рассматриваются как идиопатические, и в связи с этим представления об этиологической структуре рассматриваемой патологии претерпели определенную эволюцию.
Дисфункция синусного узла (ДСУ) является одной из самых сложных проблем, связанных с нарушениями ритма сердца. Значимость этой проблемы обусловлена тем, что ДСУ, по мнению большинства авторов, являясь проявлением общего заболевания проводящей системы сердца, практически всегда сочетается с другими нарушениями ритма и проводимости и, вероятно, усугубляет их,
обусловливает рефрактерность к терапии [5]. дсу подразделяют на вегетативную дисфункцию синусного узла (ВдСу), связанную с преобладанием тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, синдром слабости синусного узла (СССу) и электрофизиологическую дисфункцию синусного узла.
Возможность развития аритмии под действием воспалительных маркеров послужила толчком к целому ряду исследований, посвященных воспалительной теории арит-могенеза. В настоящее время установлено, что воспалительные процессы способны приводить к нарушению проведения импульсов в сердце, которое впоследствии может обусловить развитие и прогрессирование нарушения ритма сердца (НРС) [1, 7]. Результаты, полученные морфологами, продемонстрировали серьезный аргумент в пользу данной версии. у лиц, страдающих «идиопа-тической» фибрилляцией предсердий, при биопсии предсердий были выявлены воспалительные инфильтраты, некрозы миоцитов и фиброз [4].
установлена роль маркеров воспаления (C-реактивного протеина, фактора некроза опухоли-альфа, фибриногена, интерлейки-на-4 и интерлейкина-6) в возникновении и прогрессировании ряда других сердечнососудистых заболеваний. На сегодняшний день лучше всего изучен ^реактивный протеин (СРП), который рассматривают как основной маркер и как участника воспаления при атеросклерозе [2]. По данным ряда исследований, увеличение концентрации СРП коррелирует с тяжестью атеросклероза коронарных, мозговых и периферических артерий. Проведены исследования по изучению уровня СРП, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), интерлейкина-4 (ИЛ-4) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) при артериальной гипертонии. у пациентов с артериальной гипертонией уровни СРП и ФНО-альфа, ИЛ-4
и ИЛ-6 достоверно выше, чем у практически здоровых лиц [6]. Наличие фибрилляции предсердий у пациентов с артериальной гипертонией ассоциировано с высоким уровнем ФНО-альфа и меньшим уровнем СРП в сравнении с пациентами без аритмии [3].
Цель исследования — изучить уровень С-реактивного протеина, фибриногена, фактора некроза опухоли-альфа, интер-лейкина-4 и интерлейкина-6 у пациентов с дисфункцией синусного узла и определить возможное их предикторное значение в аритмогенезе.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование включены 22 пациента с дисфункцией синусного узла в возрасте от 18 до 54 лет (36,00± 18,37 г.). Из них 6 пациентов страдали синдромом слабости синусного узла III типа (тип брадикардии-тахикардии), 7 — синдромом слабости синусного узла I и II типов, 9 — вегетативной дисфункцией синусного узла. Группу сравнения составили 12 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с группой пациентов с нарушениями ритма сердца. для формирования более однородной группы были введены критерии исключения: недостаточность кровообращения более II функционального класса по ОТМ (НА стадии по классификации Стражеско Н. д. и Василенко В. Х., 1935); ИБС; гипертоническая болезнь; сахарный диабет, нарушения толерантности к глюкозе, бронхиальная астма; кардиомиопатии, миокардиты, пороки сердца; нарушение функции щитовидной железы; острые воспалительные заболевания или обострения хронических воспалительных заболеваний в течение 2 недель до включения в исследование. для выяснения этиологии нарушений ритма сердца проводилось общеклиническое обследова-
ние, а также комплексное исследование сердечно-сосудистой системы, включая ЭКГ в 12 отведениях, холтеровское мониториро-вание ЭКГ («Astrocard», ЗАО «Медитек», Россия), тредмил-тест, рентгенография органов грудной клетки. Ультразвуковое исследование сердца проводилось на аппарате «Hewlett-Packard. Sonos-4500» в модальном и двухмерном режимах. При оценке геометрии левых камер сердца использовали следующие показатели: размер левого предсердия (ЛП), толщину задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), конечный диастолический размер (КДР), конечный систолический размер (КСР), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ), индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). За нормальные значения ИММЛЖ принимались: для мужчин — не более 125 г/м2, для женщин — не более 110 г/м2. Систолическую функцию оценивали по фракции выброса (ФВ).
Функция проводящей системы сердца оценивалась при проведении электрофизиологического исследования сердца методом чреспищеводной электрической стимуляции предсердий с использованием электрокардиостимулятора «Astrocard» (ЗАО «Медитек», Россия). Оценивались следующие электрофизиологические параметры: частота сердечных сокращений (IHR), интервал R-R, время восстановления функции синусного узла (ВВФСу), корригированное время восстановления функции синусного узла (КВВФСУ), частота возникновения блокады в АВ-узле (точка Венкебаха АВ-соединения), эффективный рефрактерный период АВ-соедине-ния (ЭРП АВС), аритмогенная готовность миокарда (АГМ) на исходном фоне и после фармакологической вегетативной блокады (ФВБ) с помощью внутривенного введения обзидана в дозе 0,2 мг/кг и атропина в дозе 0,04 мг/кг. Показатели, зарегистрированные на фоне ФВБ, обозначали литерой «о»
(Шульман В. А., 1987). Для верификации синдрома слабости синусного узла (СССУ) после ФВБ определяли ШИо, ВВФСУо, КВВФСУо. Если ВВФСУо превышало 1000 мс, а КВВФСУо превышало 280 мс, то определяли СССУ.
для оценки уровня маркеров воспаления и цитокинового статуса исследовалась сыворотка крови пациентов. Исследуемую сыворотку хранили при температуре -70°С. Образцы сыворотки, в которых произошел гемолиз, исключались из исследования. Концентрации С-реактивного протеина, фибриногена определялись с помощью специализированных тест-систем. Уровень фактора некроза опухоли-альфа определялся методом твердофазного иммуноферментно-го анализа с помощью стандартной тест-системы фирмы «ВюБоигсе» (Бельгия). Концентрации интерлейкина-4 и интерлейки-на-6 определялись иммуноферментным анализом с использованием тест-систем фирмы «Вектор-Бест» (Россия). Полученные результаты обрабатывались статистически с помощью компьютерной программы Sta-1Мса 6.0. Применяли стандартные методы вычисления средних величин и стандартных отклонений (М±5). Достоверность различий оценивали с помощью критерия Вилкок-сона. Различия считались достоверными при р<0,05.
Результаты и их обсуждение
для оценки автоматизма синусного узла определялись параметры: частота сердечных сокращений, интервал И-И, время восстановления функции синусного узла, корригированное время восстановления функции синусного узла на исходном фоне и после фармакологической вегетативной блокады (табл. 1).
Изначальное повышение электрофизиологических показателей функции СУ с пос-
Таблица 1
Максимальные электрофизиологические показатели функции синусного узла (М±с)
Показатель ВДСУ СССУ I и II типов СССУ III типа Практически здоровые Р
1-я группа (n=9) 2-я группа (n=7) 3-я группа (n=6) 4-я группа (n=12)
IHR, уд./мин 73,8±7,69 50,4±2,7 * 42,4±7,13 * 75,4+8,2 Р1—4>0,05 Р2—4=0,04 * Р3—4=0,04 *
R-R, мс 712,8±25,13 1113,6+152,12 * 1189,2±21,63 * 709,6+26,69 Р1—4>0,05 Р2—4=0,04 * Р3—4=0,04 *
ВВФсУ, мс 2959,80±1254,6 * 1752,0±357,51 1984,0±409,85 * 1301,17+115,94 Р1—4=0,04 * Р2—4>0,05 Р3—4=0,04 *
КВВФсУ, мс 2198,60±1239,7 * 612,0+395,12 794,33±402,68 528,17+32,86 Р1—4=0,04 * Р2—4>0,05 Р3—4>0,05
IHRо, уд./мин 121,6±9,39 108,8+10,64 * 80,8±12,39 * 126,6+7,44 Р1—4>0,05 Р2—4=0,04 * Р3—4=0,04 *
R-Rо, мс 475,0±4,12 644,4+18,88 * 715,0±65,79 * 478,8+2,59 Р1—4>0,05 Р2—4=0,04 * Р3—4=0,04 *
ВВФсУо, мс 647±53,91 1031,67+99,4 * 4315,33±5269,7 * 651,0+45,59 Р1—4>0,05 Р2—4=0,04 * Р3—4=0,04 *
КВВФсУо, мс 160,0±35,88 435,67+178,0 * 3543,0±5377,18 * 161,67+32,35 Р1—4>0,05 Р2—4=0,04 * Р3—4=0,04 *
Примечание. Р — критерий Вилкоксона; * — различия статистически значимые.
ледующей нормализацией после ФВБ, отсутствие вторичных пауз, миграций водителя ритма и синоатриальных блокад расценили как ВДСУ. Сохранение признаков ДСУ (миграция водителя ритма, синоатриальная блокада, патологические значения ВВФСу (более 1000 мс), КВВФСУ (более 280 мс), вторичные паузы) позволило диагностировать СССУ.
Для определения функции атриовентри-кулярного соединения использовались два показателя: точка Венкебаха АВС и эффективный рефрактерный период АВС (табл. 2).
При нормализации исходно нарушенных электрофизиологических показателей
АВ-проводимости (точка Венкебаха АВС и ЭРП АВС) и отсутствии АВ-блокады после ФВБ данное состояние расценивали как вегетативную дисфункцию АВС. у исследуемых групп пациентов отсутствовал синдром би-нодальной слабости (сочетание патологических признаков нарушения функции Су и АВС). Аритмогенная готовность миокарда была высокой. АГМ проявлялась в виде пароксизмов фибрилляции предсердий (16,6%), неустойчивых пароксизмов некоординированной формы трепетания предсердий (50%) и предсердной тахикардии (33,3%). Синусный ритм восстанавливался самостоятельно или медикаментозно.
Примечание. Р — критерий Вилкоксона; * — различия статистически значимые.
Таблица 2
Максимальные электрофизиологические показатели функции атриовентрикулярного соединения (М±с)
Показатель ВДСУ СССУ I и II типов СССУ III типа Практически здоровые Р
1-я группа (n =9) 2-я группа (п=7) 3-я группа (n=6) 4-я группа (n=12)
тВ АВС, имп./мин 170,0±7,07 * 146,0±35,78 101,67±18,93 123,33±15,06 Р1—4=0,04 * Р2—4>0,05 Р3—4>0,05
ЭРП АВС, мс 334,0±43,36 328,00±90,94 570,0±98,49 * 291,67±34,88 Р1—4>0,05 Р2—4>0,05 Р3—4=0,04 *
тВ АВСо, имп./мин 204,0±16,73 180,0±21,21 150,0±10,0 * 176,67±23,38 Р1—4>0,05 Р2—4>0,05 Р3—4=0,04 *
ЭРП АВСо, мс 248,0±28,64 276,0±32,86 343,33±15,28 * 268,33±19,41 Р1—4>0,05 Р2—4>0,05 Р3—4=0,04 *
У всех пациентов после проведения комплексного обследования сердечно-сосудистой системы не было выявлено каких-либо органических изменений. При суточном мониторировании ЭКГ и тредмил-тесте не зарегистрированы ишемические измене-
ния миокарда. Показатели структурно-функционального состояния миокарда у обследуемых находились в пределах нормы (р>0,05) (табл. 3).
В ходе исследования были изучены показатели воспаления — С-реактивный протеин,
Показатель ВДСУ СССУ I и II типов СССУ III типа Практически здоровые Р
1-я группа (n=9) 2-я группа (п=7) 3-я группа (п=6) 4-я группа (п=12)
ММЛЖ, г 169,67±53,0 190,80±15,01 193,10±43,98 196,0±7,20 Р1, 2- 3- 4>0,05
ИММЛЖ, г/м2 96,4±28,8 112,67±19,0 113,35±23,55 104,80±4,01 Р1- 2' 3' 4>0,05
ТЗСЛЖ, мм 8,87±0,92 10,47±2,73 10,50±0,71 9,60±0,1 Р1, 2, 3, 4>0,05
ТМЖП, мм 8,68±0,75 10,23±2,14 9,50±0,71 9,0±0,2 Р1, 2, 3, 4>0,05
ЛП, мм 33,4±3,82 35,67±5,5 37,0±7,07 28,0±0,9 Р1' 2 3, 4>0,05
ФВ, % 73,17±2,64 65,9±3,55 72,75±4,59 74,1±0,1 Р1' 2 3> 4>0,05
КДР, мм 48,17±5,95 52,7±1,47 47,30±8,91 48,0±0,07 Р1, 2 3> 4>0,05
КСР, мм 27,62±3,32 33,33±1,81 27,80±6,79 30,7±0,07 Р1, 2, 3, 4>0,05
Примечание. Р — критерий Вилкоксона; * — различия статистически значимые.
Таблица 3
Показатели структурно-функционального состояния миокарда у пациентов с ДСУ
и практически здоровых (М±с)
фибриноген, фактор некроза опухоли-альфа, ИЛ-4 и ИЛ-6 в основной группе и группе сравнения (табл. 4).
При развитии ДСУ уровень ФНО-альфа был значимо выше (12,45±6,7 пг/мл), чем у пациентов с нормальной функцией синусного узла (1,12±0,58 пг/мл) (р=0,005). Максимальная концентрация цитокина наблюдалась у пациентов с синдромом брадикардии-тахикардии (19,6±1,15 пг/мл). Величина ФНО-альфа существенно не отличается у больных с СССУ III типа (19,6±1,15 пг/мл) и у пациентов с ВДСУ (13,78±8,6 пг/мл) (р>0,05).
Концентрация СРП у всех обследуемых лиц не превышала 5 мг/л, что указывает на отсутствие острого воспаления, обострения хронического заболевания и др. Достовер-
ных различий в уровне СРП при дисфункции синусного узла не выявлено.
Не получено достоверных различий концентрации фибриногена у обследуемых: 3,15±0,76 г/л при ДСУ и 3,46±0,85 г/л у практически здоровых (р>0,05).
В норме концентрация противовоспалительного цитокина ИЛ-4 — в диапазоне 0—2 пг/мл (что и получили у практически здоровых). Повышение уровня ИЛ-4 наблюдалось в группе с ВДСУ (2,23±1,11 пг/мл) и СССУ III типа (2,4±0,9 пг/мл). Концентрация ИЛ-4 достоверно ниже у пациентов с СССУ I и II типов (0,77±0,32 пг/мл), чем у практически здоровых (1,82±0,55 пг/мл) (р=0,027). Диапазон концентраций провос-палительного цитокина ИЛ-6 в норме составляет 0—10 пг/мл. Повышение уровня ИЛ-6
Таблица 4
Маркеры воспаления и цитокиновый статус у пациентов с ДСУ и практически здоровых
(М±о)
Маркеры воспаления дсу ВДСУ СССУ I и II типов СССУ III типа Практически здоровые Р
1-я группа (n=22) 2-я группа (n=9) 3-я группа (п=7) 4-я группа (n=6) 5-я группа (п=12)
ФНО-альфа, пг/мл 12,45±6,7 * 13,78±8,6 * 7,37±2,51 * 19,6±1,15 * 1,12+0,58 Р1—5=0,005 * Р2—5=0,027 * Р3—5=0,027 * Р4—5=0,027 *
СРП, мг/л 1,42±0,84 0,85±0,5 1,84+1,45 1,65±0,53 1,28+0,81 Р1—5>0,05 Р2—5>0,05 Р3—5>0,05 Р4—5>0,05
Фибриноген, г/л 3,15±0,76 3,29±0,95 3,25±0,07 3,87±0,98 3,46+0,85 Р1—5>0,05 Р2—5>0,05 Р3—5>0,05 Р4—5>0,05
Интерлейкин-4, пг/мл 2,01±1,08 2,23±1,11 0,77+0,32 * 2,4±0,9 1,82+0,55 Р1—5>0,05 Р2—5>0,05 Р3—5=0,027 * Р4—5>0,05
Интерлейкин-6, пг/мл 8,18±11,02 12,38±17,09 3,13+1,1 * 7,5±9,63 6,46+6,67 Р1—5>0,05 Р2—5>0,05 Р3—5=0,027 * Р4—5>0,05
Примечание. Р — критерий Вилкоксона; * — различия статистически значимые.
наблюдалось при ВДСУ (12,38±17,09 пг/мл) и СССУ III типа (7,5±9,63 пг/мл). У пациентов с СССУ I и II типов концентрация ИЛ-6 (3,13±1,1 пг/мл) достоверно ниже, чем у практически здоровых (6,4б±6,б7 пг/мл) (р=0,027).
Полученные данные позволяют предположить роль воспалительных процессов в аритмогенезе у пациентов с дисфункцией синусного узла.
Таким образом, на основании результатов исследования можно утверждать, что показатели воспаления способствуют развитию аритмий и являются компонентом патогенеза нарушений ритма сердца, однако взаимосвязь этих процессов требует дальнейшего изучения.
Выводы
1. дисфункция синусного узла ассоциируется с высокой концентрацией фактора некроза опухоли-альфа.
2. Наибольшая концентрация ФНО-аль-фа у больных с синдромом слабости синусного узла типа брадикардии-тахикардии.
3. Уровень С-реактивного протеина и фибриногена при дисфункции синусного узла имел нормальные значения.
4. Повышение концентрации интерлей-кина-4 наблюдалось в группах с вегетативной дисфункцией синусного узла и при синдроме брадикардии-тахикардии.
5. Уровень интерлейкина-6 значимо выше у пациентов с вегетативной дисфункцией синусного узла и достоверно ниже при синдроме слабости синусного узла I и II типов.
Библиографический список
1. Кушаковский М. С. Фибрилляция предсердий (причины, механизмы, клинические формы, лечение и профилактика)/М. С. Ку-
шаковский.— СПб.: ИКФ «Фолиант», 1999.— 176 с.
2. Насонов Е. Л. С-реактивный белок — маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные)/Е. Л. Насонов, Е. В. Панюкова, Е. Н. Александров//Кардиология.— 2002.— № 37.— С. 53—62.
3. Тарасова О. А. Роль маркеров воспаления при фибрилляции предсердий/ О. А. Тарасова //Врач-аспирант.— 2007.— № 1.— С. 49—53.
4. Тарасова О. А. СРП и ФНО-альфа при фибрилляции предсердий/О. А. Тарасова, Л. М. ВасилеЦ///Актуальные вопросы клинической медицины.— Пермь, 2005.— С. 146—150.
5. Туев А В. Дисфункция синусового узла (этиология, патогенез, диагностика и ле-чение)/А. В. Туев, Е. И. Ибрагимова, О. В. Соловьев.— Пермь: Изд-во Перм. ун-та, 1992.— 132 с.
6. Характеристика субклинического воспаления у больных с неосложненной артериальной гипертонией/Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская, О. А. Доготарь и др.//Ар-териальная гипертензия.— 2006.— Т. 2.— № 3.— С. 216—221.
7. Strain J. Results of endomyocardial biopsy in patients with spontaneous ventricular tachycardia but without apparent structural heart disease//. Strain//Circulation.— 2001.— Vol. 104.— № 4.— P. 2886—2891.
V. V. Vustina, L. M. Vasilets, A. V. Tuev
INFLAMMATORY MARKERS AND CYTOKINE STATUS IN SINUS NODE DYSFuNCTION
The aim of investigation was to study C-reactive protein, fibrinogen, tumor necrosis factor alpha (TNF-a), interleukin-4 and interleukin-6 levels in patients with sinus node dysfunction and to determine their predictive
significance in arrhythmogenesis. 22 patients with sinus node dysfunction and 12 practically healthy persons were investigated. Function of conducting system of the heart was assessed while performing electrophysiological investigation of the heart with the method of transesophageal electric stimulation of atriums. While sinus node dysfunction is developing, TNF-a level is significantly higher than in patients with standard sinus node function. Maximum cytokine concentration was found in patients with bradycardia-tachycardia syndrome. Elevation of interleukin-4 concentration was revealed in the groups with vegetative sinus node dysfunction and brady-cardia-tachycardia syndrome. Interleukin-6 level was significantly higher in patients with
sinus node dysfunction and reliably lower in type I and II sinus node weakness syndrome. The obtained data allow to assume the role of inflammatory processes in arrhythmogenesis among patients with sinus node dysfunction.
Keywords: sinus node dysfunction, C-reac-tive protein, fibrinogen, tumor necrosis factor alpha (TNF-a), interleukin-4 and interleukin-6.
Контактная информация: Вустина Вера Витальевна, аспирант кафедры госпитальной терапии № 1 Пермской государственной медицинской академии им. ак. Е. А. Вагнера, 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26а, тел. 8 (342) 239-31-88
Материал поступил в редакцию 20.07.2010
