CC BY
5
При сравнении средних величин показателей в группе недоношенных детей отмечается высокий уровень как FHbF — 74,8% и сравнительно низкий уровень р50—21,2 mmHg (сравнение с нормой взрослых). Сочетание у новорожденного низкого уровня р50, и высоких значений FHbF формирует увеличение сродства гемоглобина к кислороду и, как следствие, усиление высвобождения кислорода в участках тканевой гипоксии и ацидоза с наиболее низкими показателями pH [11].
Низкий уровень р50 у новорожденных детей способствует активации связывания кислорода с гемоглобином в легких. Это свойство влияет на процессы компенсации при наиболее распространенных заболеваниях перинатального периода: респираторный дистресс синдром новорожденных, внутриутробная инфекция и пневмония, синдром массивной меко-ниальной аспирации и аспирационная пневмония, врожденные аномалии развития, отек легких. Увеличение сродства общего гемоглобина к кислороду и возрастание его содержания позволяет организму новорожденного ребенка адаптироваться к частой смене процессов вентиляции: тахипное, брадипное, апное недоношенных.
Заключение. Таким образом, в исследовании было выявлено следующее:
1. При патологии у новорожденных формирование кислородного статуса крови и его доставки к тканям происходит в условиях постоянной изменчивости состава гемоглобинов — в отличие от статичных показателей у взрослых пациентов и детей грудного возраста.
2. Определяющим моментом доставки кислорода в организме новорожденного являются не только абсолютные величины гемоглобина, но и его структура, скорость изменений, соотношение фракций. Чем более выражена недоношенность ребенка и меньше постнатальный возраст, тем менее стабильна динамика изменений гемоглобина и его фракций, транспорт и доставка кислорода.
3. Сочетание у новорожденного низкого уровня р50 и высоких значений FHbF формирует увеличение сродства гемоглобина к кислороду и усиление высвобождения кислорода в участках тканевой гипоксии и ацидоза с наиболее низкими показателями pH.
4. Точные регулятивные триггеры количественных и качественных изменений гемоглобинов крови,
их клиническая значимость недостаточно изучены, что определяет необходимость дальнейших комплексных исследований.
Конфликт интересов отсутствует.
References (Литература)
1. Singer D. [Surviving the lack: natural adaptations in newborns], Z Geburtshilfe Neonatol 2021; 225 (3): 203-15.
2. Barbarani G, Labedz A, Stucchi S, et al. Physiological and aberrant y-globin transcription during development. Front Cell Dev Biol 2021; (9): 640060. DOI: 10.3389/fcell. 2021.640060. PMID: 33869190. PMCID: PMC8047207.
3. Henry ER, Metaferia B, Li Q, et al. Treatment of sickle cell disease by increasing oxygen affinity of hemoglobin. Blood 2021; 138 (13): 1172-81. DOI: 10.1182/blood. 2021012070. PMID: 34197597. PMCID: PMC8570057.
4. Geraskin VA, Potemina TE, Geraskin IV, et al. Pathophysiological justification of the community of neonatal factorsofthe pathogenesis of hemolytic anemia and inflammation. Saratov Journal of Medical Scientific Research 2019; 15 (2): 372-6. Russian (Гераськин В.А., Потемина Т.Е., Герась-кин И. В. и др. Патофизиологическое обоснование общности неонатальных факторов патогенеза гемолитической анемии и воспаления. Саратовский научно-медицинский журнал 2019; 15 (2): 372-6).
5. Pritisanac Е, Urlesberger В, Schwaberger В, Pichler G. Accuracy of pulse oximetry in the presence of fetal hemoglobin —A systematic review. Children (Basel) 2021; 8 (5): 361. DOI: 10.3390/children8050361. PMID: 33946236. PMCID: PMC8145233.
6. Shiffman FDzh. Pathological physiology of blood. Moscow: BINOM, 2019; 448 p. Russian (Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. М.: БИНОМ, 2019; 448 е.).
7. Chegondi М, Ten I, Totapally В. Dapsone-induced methemoglobinemia in a child with end-stage renal disease: A brief review. Cureus 2018; 10 (4): e2513.
8. Tepaev RF, Vishnevsky VA, Kuzin SA, et al. Methemoglobinemia associated with benzocaine intake (Clinical case). Pediatric Pharmacology 2018; 15 (5): 396-401. Russian (Тепаев РФ., Вишневский В. А., Кузин С. А. и др. Метгемогло-бинемия, ассоциированная с приемом бензокаина (клинический случай). Педиатрическая фармакология 2018; 15 (5): 396-401).
9. Gay НС, Amaral АР. Acquired methemoglobinemia associated with topical lidocaine administration: A case report. Drug Saf Case Rep 2018; 5 (1): 15.
10. Liu N, Xu S, Yao Q, et al. Transcription factor competition at the y-globin promoters controls hemoglobin switching. Nat Genet 2021; (53): 511-20.
11. Seeger C, Higgins C. Laboratory indicators in emergency medicine. Denmark: Radiometer Medical ApS, 2014; p. 51 -6.
УДК 578.834.1:616-005.1 EDN: FOVOJQ
Оригинальная статья
МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ И КОАГУЛЯЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С КРОВОТЕЧЕНИЯМИ В МЯГКИЕ ТКАНИ НА ФОНЕ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ СОУЮ-19
Ш. Р. Джуракулов
Д.Н. Сажное
Н.Б. Тагаев
К. В. Ташлиев
А. Р. Киселев
INFLAMMATION AND COAGULATION MARKERS IN PATIENTS WITH SOFT TISSUE BLEEDING AND SEVERE COVID-19
Sh. R. Dzhurakulov
D. N. Sazhnov
N. В. Tagaev
K.V. Tashliev
A. R. Kiselev
Дата поступления — 1.06.2022 г. Дата принятия в печать — 29.08.2022 г.
Для цитирования: Джуракулов 111.Р., Сажное Д.Н., Тагаев Н.Б., Ташлиев К.В., Киселев А.Р. Маркеры воспаления и коагуляции у пациентов с кровотечениями в мягкие ткани на фоне тяжелого течения COVID-19. Саратовский научно-медицинский журнал 2022; 18 (3): 398-403. EDN: FOVOJQ.
оценить возможность использования некоторых маркеров воспаления и коагуляции в качестве предикторов кровотечений в мягкие ткани у пациентов с тяжелым течением COVID-19.
Проведен ретроспективный анализ историй болезни 24 пациентов с тяжелым течением COVID-19. Изучали лабораторные маркеры воспаления (прокальцитонин, ферритин, интерлейкин-6 [ИЛ-6] и -реактивный белок [СРВ]) и коагуляции (международное нормализованное отношение [MHO], активированное частичное тром-бопластиновое время [АЧТВ], протромбиновое время [ПТВ], фибриноген и D-димер). . Исходный
медианный уровень прокальцитонина в группе умерших пациентов в 2 раза выше, чем в группе выживших пациентов (0,4 и 0,2 нг/мл соответственно). В группе умерших пациентов отмечался значительный рост значений данного показателя (от 0,4 до 1,5 нг/мл) в отличие от его снижения в группе выживших пациентов (от 0,2 до 0,1 нг/мл). Схожая динамика отмечалась в отношении других маркеров воспаления — ферритина, ИЛ-6 и СРВ (выжившие/умершие [исходно/последнее измеренное значение]: 663/1020 и 550/520 мг/моль; 578/393 и 263/1000 пг/мл; 25/14 и 68/82 мг/л соответственно). . Нарастание уровней изучавшихся нами
маркеров воспаления сопряжено с повышенным риском развития кровотечений в мягкие ткани, в то время как показатели коагуляционного гомеостаза не могут являться достоверными предикторами возникновения кровотечений в мягкие ткани.
Ключевые слова: маркеры воспаления и коагуляции, COVID-19, транскатетерная артериальная эмболизация, кровотечение в мягкие ткани.
For citation: Dzhurakulov ShR, Sazhnov DN, Tagaev NB, Tashliev KV, Kiselev AR. Inflammation and coagulation markers in patients with soft tissue bleeding and severe COVID-19. Saratov Journal of Medical Scientific Research 2022; 18 (3): 398-403. EDN: FOVOJQ.
to evaluate some inflammation and coagulation markers to be used as soft tissue bleeding predictors in patients with severe COVID-19. A retrospective analysis of the case histories of 24 patients
with severe COVID-19 was carried out. Inflammation (procalcitonin, ferritin interleukin-6 and -reactive protein) and coagulation (international normalized ratio, activated partial thromboplastin time, prothrombin time, fibrinogen and D-dimer) laboratory markers were studied. The baseline median of procalcitonin in the died patients was 2 times
higher than in the survived patients (0.4 and 0.2 ng/mL respectively). In the group of deceased patients, there was a significant increase in the values of this indicator (from 0.4 to 1.5 ng/ml), in contrast to its decrease in the group of surviving patients (from 0.2 to 0.1 ng/ml). Similar dynamics were observed with respect to other inflammation markers: ferritin, IL-6 and CRP (survived/died subjects [baseline/last measurement]: 663/1020 550/520 mg/M; 578/393 263/1000 pg/mL; 25/14 68/82 mg/L, respectively). The increase in the levels of the markers of inflam-
mation studied by us is associated with an increased risk of bleeding into soft tissues, while indicators of coagulation homeostasis cannot be reliable predictors of the occurrence of bleeding into soft tissues.
Keywords: inflammation and coagulation markers, COVID-19, transcatheter arterial embolization, soft tissue bleeding.
Введение. Общеизвестно, что у больных COVID-19 наблюдается гиперкоагуляция и высока частота развития тромбоэмболических явлений, причем тромбозы могут быть как артериальные, так и венозные [1]. Чтобы предотвратить их возникновение, в соответствии с клиническими рекомендациями все пациенты с COVID-19 должны получать при отсутствии противопоказаний антикоагулянты [2]. Между тем довольно нередким и часто жизнеугрожающим осложнением терапии антикоагулянтами являются кровотечения, в том числе в мягкие ткани [3]. Кроме того, у больных новой коронавирусной инфекцией, помимо нарушений коагуляции, часто наблюдается и нарушение эндотелиальной функции, возникающее при активации некоторых цитокиновых рецепторов, например рецептора ИЛ-6, а при COVID-19, как отмечено, уровень ИЛ-6 у пациентов повышается [4].
Можно предположить, что нарушение функции эндотелия у больных новой коронавирусной инфекцией в сочетании с применением антикоагулянтов приводит к увеличению частоты возникновения геморрагических осложнений и обусловливает высокие цифры летальности. Сообщалось, что у таких па-
Ответственный автор — Сажнов Дмитрий Николаевич Тел.: +7 (917) 3052918 E-mail: dmdiss@yandex.ru
циентов повышены уровни D-димера и фибриногена и увеличено ПТВ [5]. Повышенные уровни D-димера и фибриногена свидетельствуют о выраженной воспалительной реакции [6]. Таким образом, у больных COVID-19 кровотечения могут являться следствием как коагуляционных расстройств, так и применения антикоагулянтов [7].
В то время как частота серьезных кровотечений в общей популяции пациентов, получающих лечение антикоагулянтами, составляет 0,9% [6], то согласно данным G. N. Nadkarni и соавт. [8], их частота у лиц с COVID-19, получавших антикоагулянты в профилактических и терапевтических дозах, достигала 1,7 и 3% соответственно, а по данным ряда других авторов — даже 4,8% [9].
По локализации кровотечения у больных вирусной инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, существенно различаются. Это могут быть желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепное кровоизлияние, легочное кровотечение, кровотечения из мочеполового тракта, мест установки катетеров и т.д. Почти в 20% случаев они возникают в мышцах и даже могут происходить с выходом крови в забрюшинное пространство [10]. Кровотечения в мягкие ткани — это серьезное и часто жизнеугрожающее осложнение, особенно у больных с тяжелым течением COVID-19 [11, 12]. В последнее время стало появляться все
больше сообщений о возникновении кровотечений в мягкие ткани у пациентов с СО\/Ю-19, получавших антикоагулянтную терапию [13].
С помощью антикоагулянтов мы пытаемся предотвратить развитие потенциально летальных тромботических осложнений у больных новой ко-ронавирусной инфекцией. Но повышенные уровни О-димера и фибриногена, а также тромбоцитопения, характерные для пациентов с СО\/Ю-19, повышают риск возникновения кровотечений. Именно поэтому перед назначением антикоагулянтов и во время лечения ими крайне важно оценивать гемостаз и мони-торировать его показатели у пациентов [14].
Частота возникновения кровотечений в мягкие ткани любых степеней тяжести, по данным зарубежных авторов, составляет 1,95 случая на 100 пациентов с СО\/Ю-19, получающих антикоагулянтную терапию [15]. Факторами риска более тяжелого течения кровотечений в мягкие ткани у больных новой коро-навирусной инфекцией являются пожилой возраст, ожирение, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания и болезни почек [15]. Выживаемость в популяции коморбидных возрастных пациентов с массивными кровотечениями в мягкие ткани даже при использовании всего арсенала современных методов лечения, включая транскатетерную артериальную эмболизацию, составляет примерно 65% [16]. Вследствие этого большее внимание должно быть направлено на профилактирование такого грозного осложнения антикоагулянтной терапии у пациентов с тяжелым течением СО\/Ю-19, как кровотечение в мягкие ткани, мониторирование показателей гемостаза, а также поиск возможных воспалительных и коагуляционных предикторов кровотечений.
— оценить возможность использования некоторых маркеров воспаления и коагуляции в качестве предикторов кровотечений в мягкие ткани у пациентов с тяжелым течением СО\/Ю-19.
Материал и методы. Проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов с СО\/Ю-19, находившихся на лечении в ГБУЗ города Москвы «Городская клиническая больница №15 им. О. М. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы» в период с 30 января 2021 г. по 18 февраля 2022 г. Всего в течение этого времени в клинике лечение получили 10890 больных СО\/Ю-19, из них транска-тетерная артериальная эмболизация по поводу кровотечений в мягкие ткани выполнена у 24 пациентов (0,22% от общего числа).
Клиническая характеристика этих 24 пациентов представлена в табл. 1.
Преимущественной локализацией гематомы была передняя брюшная стенка, в ряде случаев такие гематомы распространялись в малый таз или забрюшинно (это зависело от длительности и интенсивности кровотечения). Семь пациентов (29%) во время госпитализации находились на искусственной вентиляции легких и еще 4 (17%) — на неинвазивной вентиляции легких. Все больные имели различную сопутствующую патологию, при этом у 12 пациентов (50%) было несколько сопутствующих заболеваний. Продолжительность антикоагулянтной терапии до момента возникновения гематомы составила 8 (2-14) дней. Медианное значение периода от момента возникновения кровотечения и до выписки или наступления смерти было равно 11 (1-32)дням.
Для дальнейшего анализа пациенты были разделены на две группы: умершие ( =10) и выжившие ( =14), в которых сопоставлялась динамика марке-
ров воспаления и показателей коагуляции, а также оценивалась возможная их ассоциация с наступлением летального исхода.
В исследовании изучались следующие показатели воспаления:
— СРВ (содержание определяли иммунотурби-диметрическим методом путем фотометрического измерения реакции «антиген — антитело» между антителами к человеческому СРВ и СРВ, присутствующем в образце, с использованием биохимического анализатора Advia 1800, Siemens, США; диапазон нормальных значений: 0-5,0 мг/л);
— прокальцитонин (концентрацию измеряли методом твердофазного иммуноферментного анализа на иммуноферментном анализаторе Elisys Duo, Human GmbH, Германия; диапазон нормальных значений: 0-0,1 нг/мл);
— ферритин (уровень определяли иммунотур-бидиметрическим методом путем фотометрического измерения реакции «антиген — антитело» между ла-тексными частицами, покрытыми антителами к фер-ритину, и ферритином, находящимся в образце, с использованием биохимического анализатора Advia 1800, Siemens, США; диапазон нормальных значений: 15-400 мг/моль);
— ИЛ-6 (концентрацию измеряли с помощью сэндвич-техники с использованием иммунохимиче-ского анализатора Cobas Е411, Roche, Швейцария; диапазон нормальных значений: 0-5,9 пг/мл).
В качестве показателей коагуляции изучали:
— MHO; диапазон нормальных значений: 0,951,10;
— АЧТВ; диапазон нормальных значений: 21,831,0 сек;
— ПТВ; диапазон нормальных значений: 9,0— 12,0 сек;
— фибриноген (определявшийся по методу Клаусса на анализаторе гемостаза ACL ТОР 700, Instrumentation laboratory, США; диапазон нормальных значений: 1,80-3,50 г/л);
— D-димер (концентрацию определяли имму-нотурбидиметрическим методом при помощи анализатора гемостаза ACL ТОР 700, Instrumentation laboratory, США; диапазон нормальных значений: 0-500 нг/мл).
Анализы крови для определения этих показателей проводились по необходимости и согласно рекомендациям, но не реже 1 раза каждые 1-2 дня вплоть до выписки или наступления летального исхода.
Статистический анализ проводился с использованием программы Statistics 10.0. Для количественных переменных данные представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей — (LQ — UQ). Категориальные переменные представлены в виде абсолютного количества и частоты, выраженной в процентах, — (%). Отсутствующие лабораторные значения подставлялись по методике переноса последних доступных данных (Last Observation Carry Forward — LOCF). Группы пациентов по количественным показателям сравнивали с помощью критерия Манна — Уитни. Надежность используемых статистических оценок принималась не менее 95%.
Результаты. Данные, полученные при статистическом анализе изучаемых в исследовании показателей коагуляции и маркеров воспаления, представлены в табл. 2.
Исходный медианный уровень прокальцитонина в обеих группах был выше нормы, при этом в группе умерших пациентов он в 2 раза был выше тако-
Общая характеристика пациентов, средний возраст 71 (61-84) года
Параметр (%)
Пол
мужской 5 (21 %)
женский 19 (79%)
Локализация гематом:
передняя брюшная стенка (прямые мышцы живота) 13 (54%)
забрюшинное пространство 6 (25%)
передняя и боковая поверхности грудной клетки (с переходом в подмышечную область и на молочную железу) 5 (21 %)
Поражение легочной ткани:
кто 1 (4%)
КТ1 2 (8%)
КТ2 8 (33%)
ктз 10 (42%)
КТ4 3 (13%)
Дыхательная недостаточность:
ДНО 5 (21 %)
ДН1 2 (8%)
ДН2 5 (21 %)
ДН2/3 7 (29%)
днз 5 (21 %)
Сопутствующая патология:
сахарный диабет 6 (25%)
артериальная гипертензия 15 (62%)
ожирение 3 (13%)
фибрилляция предсердий 5 (21 %)
тромбоэмболия легочной артерии 3 (13%)
острая почечная недостаточность 2 (8%)
хроническая ишемия головного мозга 7 (29%)
острое нарушение мозгового кровообращения 1 (4%)
Примечание: количественные данные представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей — (1_<Э — 1Ю).
Количественные значения маркеров воспаления и показателей коагуляции
Показатель Выжившие пациенты ( =10) Умершие пациенты ( =14) -уровень
Прокальцитонин, нг/мл
исх. 0,2 (0,1-0,2) 0,4 (0,2-2,0) 0,010
поел. 0,1 (0,1-0,2) 1,5 (0,3-2,4) 0,001
Ферритин, мг/моль
исх. 550 (379-636) 663 (451-727) 0,336
поел. 520 (365-759) 1020 (727-1211) 0,045
ИЛ-6, пг/мл
исх. 578 (59-1000) 263 (47-1000) 0,807
поел. 393 (112-672) 1000 (975-1508) 0,029
СРБ, мг/л
исх. 25 (6-62) 68 (54-113) 0,084
поел. 14(2-37) 82 (20-135) 0,030
Показатель Выжившие пациенты ( =10) Умершие пациенты ( =14) -уровень
Фибриноген, г/л
исх. 2,5 (1,8-3,6) 4,3 (3,1-5,3) 0,126
поел. 2,2 (1,5-3,2) 2,1 (1,4-3,6) 0,947
D-димер, нг/мл
исх. 1075 (644-2160) 1204 (793-3987) 0,738
поел. 3564 (1630-4324) 4348 (3945-6845) 0,115
АЧТВ, сек
исх. 24 (19-31) 33 (28-33) 0,261
поел. 30 (26-34) 28 (25-31) 0,666
MHO
исх. 1,0 (0,9-1,1) 1,2 (1,1-1,3) 0,166
поел. 1,1 (1,0-1,2) 1,2 (1,1-1,2) 0,666
ПТВ, сек
исх. 11,4 (10,7-11,6) 13,0 (12,6-14,0) 0,057
поел. 12,0 (11,0-12,9) 11,9 (10,7-13,0) 1,000
Примечание: данные представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей — (1_<Э - 1Ю). Полужирным шрифтом выделены значения с достоверным уровнем значимости ( <0,001). Исх. — исходное значение; поел. — последнее измеренное значение.
вого значения, чем в группе выживших пациентов (0,4 и 0,2 нг/мл соответственно). И если в группе выживших пациентов в динамике наблюдалось снижение уровня прокальцитонина (с 0,2 до 0,1 нг/мл соответственно), то в группе умерших пациентов отмечался значительный его рост — почти в 4 раза (с 0,4 до 1,5 нг/мл). Обе группы достоверно ( <0,001) различались между собой как по исходным, так и последним измеренным медианным значениям.
Уровень ферритина превышал диапазон нормальных значений у всех больных во все временные точки. Так, исходное медианное значение в группе умерших и выживших пациентов составило 663 и 550мг/моль, в последнее измеренное — 1020 и 519,5мг/моль соответственно. При этом в группе умерших пациентов наблюдался почти полутора-кратный рост уровня ферритина в динамике (с 663 до 1020мг/моль).
По нашим данным, уровень ИЛ-6 был существенно повышен у всех исследуемых во все временные точки. Исходное медианное значение уровня ИЛ-6 в группе умерших пациентов было почти в 2 раза меньше такового значения в группе выживших пациентов (различие недостоверно). И если в динамике в группе выживших пациентов наблюдалось уменьшение медианного значения уровня ИЛ-6, то в группе умерших пациентов медианное значение увеличивалось (почти в 4 раза), и различие групп по последним измеренным медианным значениям уровня ИЛ-6 было достоверно ( <0,001).
Исходное и последнее измеренное значения уровня СРВ были выше нормы в обеих группах пациентов. В группе умерших пациентов наблюдалось нарастание уровня СРВ с 68,0 до 81,5 мг/л, тогда как в группе выживших пациентов — снижение с 24,5 до 13,5 мг/л, и группы статистически значимо ( <0,001) различались между собой по последним измеренным медианным значениям. Исходное медианное значение СРВ в группе умерших пациентов было почти в 2,5 раза выше, чем в группе выживших пациентов (68,0 и 24,5 мг/л соответственно).
Помимо того, обращает на себя внимание тенденция к исходно более высокому медианному значению уровня фибриногена в группе умерших пациентов и более значимому (двукратному) его снижению по сравнению с группой выживших пациентов (исходно 4,3 и 2,5 г/л и до 2,1 и 2,2 г/л соответственно).
В отношении остальных изучавшихся показателей коагуляции каких-либо тенденций или достоверных различий между группами не наблюдалось.
Обсуждение. Точный механизм развития спонтанных гематом мягких тканей у пациентов с COVID-19, получающих антикоагулянты, до конца не установлен [17]. Новая коронавирусная инфекция вызывает эндотелиальную дисфункцию и воспалительную реакцию и приводит к гиперкоагуляции [18].
Возникающие при COVID-19 микро- и макротромбозы требуют лечения антикоагулянтами, что, в свою очередь, еще больше увеличивает кровоточивость и повышает вероятность образования гематом [19].
В нашем исследовании, хотя частота возникновения гематом мягких тканей, потребовавших эн-доваскулярного вмешательства, была очень низка (0,22%), но летальность превысила 41 %, что практически сопоставимо с данными, полученными V. Abate и соавт. (32,4%) [14].
Высокий уровень летальности можно объяснить совокупностью различных факторов: возрастом пациентов и исходно тяжелым состоянием вследствие новой коронавирусной инфекции, большим объемом кровопотери, тяжелой сопутствующей патологией.
Вследствие чего возникает важный вопрос профи-лактирования такого жизнеугрожающего осложнения у пациентов с тяжелым течением COVID-19, как кровотечение в мягкие ткани. Большая роль в этом отводится поиску возможных лабораторных предикторов, позволяющих оценить вероятность возникновения геморрагических осложнений и своевременно предпринять соответствующие меры.
В качестве одного из предикторов возникновения кровотечений у пациентов с тяжелым течением COVID-19 может выступать прокальцитонин, рост
уровня которого считается значимым предиктором ухудшения состояния пациента [20]. Так, его уровень в группе умерших пациентов исходно был в 2 раза выше, чем в группе выживших пациентов, и он демонстрировал почти четырехкратный рост в отличие от группы выживших больных, где наблюдалась обратная его динамика.
У пациентов с COVID-19 уровень СРВ повышается с первых дней заболевания и положительно коррелирует с тяжестью течения заболевания [10]. В группе умерших пациентов по сравнению с группой выживших пациентов уровень СРВ исходно был выше. И если в группе умерших пациентов наблюдалось увеличение уровня СРВ, то в группе выживших пациентов отмечалось его снижение.
Разнонаправленная динамика регистрировалась и для других изучавшихся маркеров воспаления — ферритина (медиатора дисрегуляции при тяжелом течении COVID-19) и ИЛ-6. Последний является одним из важнейших медиаторов воспаления, выступающим в качестве показателя цитокинового шторма. Повышенная его концентрация приводит к повреждению тканей и усилению проницаемости сосудов [20]. Интересно отметить, что в группе выживших пациентов в нашем исследовании исходно уровень ИЛ-6 был выше, но впоследствии снижался, а в группе умерших пациентов, наоборот, возрастал. Следовательно, нарастание уровня ИЛ-6 может также свидетельствовать о более тяжелом течении заболевания и высокой вероятности развития геморрагических осложнений, в частности кровотечений в мягкие ткани.
Показатели, оценивающие коагуляционный статус (MHO, АЧТВ и ПТВ), у пациентов, получавших антикоагулянтную терапию, чаще всего не выходили за диапазон нормальных значений, а в случаях, когда они были повышены, — никогда не превышали верхнюю границу нормы более чем на 15%.
Единственным маркером коагуляции и в то же время воспаления, в отношении которого отмечалась явная тенденция, был фибриноген. При этом исходное его значение в группе умерших пациентов по сравнению с группой выживших пациентов было более высоким (исходная гиперфибриногенемия), но затем снижалось почти в 2 раза (у 4 из 10 пациентов в группе умерших пациентов на момент смерти наблюдалась гипофибриногенемия). В группе выживших пациентов такого резкого снижения уровня фибриногена не наблюдалось. Возможно, резкое и выраженное (как минимум двукратное) снижение уровня фибриногена могло внести свой вклад в возникновение повышенной кровоточивости.
Заключение. Полученные нами данные говорят о том, что у пациентов с тяжелым течением COVID-19 такие показатели коагуляционного гомео-стаза, как MHO, АЧТВ и ПТВ, не могут являться достоверными предикторами кровотечений в мягкие ткани. Единственным коагуляционным маркером, который в нашем исследовании указывал бы на повышенную вероятность развития кровотечений, было резкое и выраженное снижение уровня фибриногена (гиперфибриногенемия, переходящая в гипофибри-ногенемию).
Следует отметить, что исходно высокий уровень прокальцитонина и его увеличение в динамике (в 2-4 раза), а также нарастание уровней других мар-
керов воспаления (ферритина, ИЛ-6 и СРВ) могут быть предикторами неблагоприятного исхода жизне-угрожающих кровотечений в мягкие ткани.
Благодарности. Авторы выражают свою благодарность заведующей клинической лабораторией ГБУЗ города Москвы «Городская клиническая больница №15 им. О. М. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы» Нине Николаевне Левчук за неоценимую помощь в подготовке данной статьи.
Конфликт интересов не заявляется.
References (Литература)
1. Lippi G, Sanchis-GomarF, Favaloro EJ, etal. Coronavirus disease 2019-associated coagulopathy. Mayo Clin Proc2021 ; 96 (1): 203-17.
2. Cuker A, Tseng EK, Nieuwlaat R, et al. American Society of Hematology 2021 guidelines on the use of anticoagulation for thromboprophylaxis in patients with COVID-19. Blood Adv 2021 ; 5 (3): 872-88.
3. Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D, et al. COVID-19 and thrombotic or thromboembolic disease: implications for prevention, antithrombotic therapy, and follow-up: JACC state of-the-art review. J Am Coll Cardiol 2020; 75 (23): 2950-73.
4. Nagele MP, Haubner B, Tanner FC, et al. Endothelial dysfunction in COVID-19: current findings and therapeutic implications. Atherosclerosis 2020; (314): 58-62.
5. Chan NC, Weitz Jl. COVID-19 coagulopathy, thrombosis, and bleeding. Blood 2020; 136 (4): 381-3.
6. Klok FA, Kruip MJ, Meer NJ, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res 2020; (191): 145-7.
7. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost 2020; 18 (04): 844-7.
8. Nadkarni GN, Lala A, Bagiella E, et al. Anticoagulation, bleeding, mortality, and pathology in hospitalized patients with COVID-19. J Am Coll Cardiol 2020; 76 (16): 1815-26.
9. Zhang B, Zhou X, Qiu Y, et al. Clinical characteristics of 82 cases of death with COVID-19. PLoS One 2020; 15 (7): e0235458.
10. Kumar A, Arora A, Sharma P, et al. Clinical features of COVID-19 and factors associated with severe clinical course: A systematic review and meta-analysis. SSRN 2020; 3566166.
11. Rogani S, Calsolaro V, Franchi R, et al. Spontaneous muscle hematoma in older patients with COVID-19: Two case reports and literature review. BMC Geriatrics 2020; 20 (1): 539.
12. Reisi-Vanani V, Lorigooini Z, Dayani MA, et al. Massive intraperitoneal hemorrhage in patients with COVID-19: A case series. J Thromb Thrombolysis 2021 ; (52): 338-44.
13. Shah M, Colombo JP, Chandna S, Rana H. Life-threatening retroperitoneal hematoma in a patient with COVID-19. Case Rep Hematol 2021 ; (2021): 8774010.
14. Abate V, Casoria A, Rendina D, et al. Spontaneous muscle hematoma in patients with COVID-19: A systematic literature review with description of an additional case series. Semin Thromb Hemost 2022; (48): 100-8.
15. Marietta M, Coluccio V, Luppi M. COVID-19, coagulopathy and venous thromboembolism: more questions than answers. Intern Emerg Med 2020; 15 (08): 1375-87.
16. Riu P, Albarello F, Di Stefano F, et al. Management of spontaneous bleeding in COVID-19 inpatients: is embolization always needed? J Clin Med 2021 ; (10): 4119.
17. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet 2020; (395): 1417-8.
18. Kong WK, Cho KT, Lee HJ, et al. Femoral neuropathy due to iliacus muscle hematoma in a patient on warfarin therapy. J Korean Neurosurg Soc2012; (51): 51-3.
19. Hu R, Han Ch, Pei S, et al. Procalcitonin levels in COVID-19 patients. Int J Antimicrob Agents 2020; 56 (2): 106051.
20. Al-Samkari H, Gupta S, Leaf RK, et al. Thrombosis, bleeding, and the observational effect of early therapeutic anticoagulation on survival in critically ill patients with COVID-19. Ann Intern Med 2021 ; (174): 622-32.
