Научная статья на тему 'МАРКЕРЫ ЛИТОГЕННОЙ АКТИВНОСТИ ПРИ МОЧЕКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ'

МАРКЕРЫ ЛИТОГЕННОЙ АКТИВНОСТИ ПРИ МОЧЕКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
139
20
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ / ИДИОПАТИЧЕСКИЙ КАЛЬЦИЕВЫЙ НЕФРОЛИТИАЗ / МЕТАФИЛАКТИКА / АКТИВНОСТЬ ЛИТОГЕННОГО ПРОЦЕССА / МАРКЕР ЛИТОГЕННОЙ АКТИВНОСТИ

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Алфимов А. Е., Шадеркина И. А., Королев Д. О., Горинова Д. М., Еникеев М. Э.

Литогенный процесс развивается незаметно. Было предложено несколько маркеров для выявления активации литогенного процесса. В данном обзоре мы проанализировали опубликованные данные о принципах действия этих диагностических тестов и описали 6 групп маркеров литогенной активности: 1) концентрация в моче камнеобразующих и ингибирующих ионов, а также производные от них соотношения, индексы и степени перенасыщения камнеобразующими соединениями; 2) макромолекулы и другие молекулы-маркеры, определяемые в моче; 3)физические свойства мочи; 4) маркеры крови; 5) маркеры, определяемые инструментальными методами; 6) тесты индуцированной кристаллизации мочи. Самыми перспективными и наиболее успешными маркерами литогенной активности являются тесты индуцированной кристаллизации мочи, которые могут применяться для выявления периодов повышенной литогенной активности, что может дать возможность предотвратить камнеобразование за счет своевременного усиления терапии. Наличие доступного и удобного маркера литогенной активности, применяемого регулярно в системе дистанционного мониторинга, позволит реализовать персонализированную программу предотвращения рецидивов мочекаменной болезни.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

MARKERS OF LITHOGENIC ACTIVITY IN KIDNEY STONE DISEASE

Kidney stones develop silently. Several markers revealing the activation of lithogenic process were proposed. Here we review the technologies behind these diagnostic tests and describe six groups of lithogenic activity markers: 1) indices and calculated supersaturations, based on concentration of stone forming and inhibiting ions in 24h-urine; 2) macromolecules or specific molecules in urine; 3) urine physical properties, 4) blood markers; 5) instrumental methods; 6) induced urinary crystal formation tests. The induced urinary crystal formation group is the most promising and successful. These tests can be used for revealing the periods of high lithogenic activity and guiding prompt treatment intensification. Convenient and affordable markers of lithogenic activity, applied regularly and remotely, make effective personalized recurrence prevention programs feasible.

Текст научной работы на тему «МАРКЕРЫ ЛИТОГЕННОЙ АКТИВНОСТИ ПРИ МОЧЕКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ»

DOI: 10.17650/2070-9781-2022-23-4-36-45 (cc)

Маркеры литогенной активности при мочекаменной болезни

BY 4.0

А.Е. Алфимов1, А.И. Шадеркина1, Д.О. Королев2, Д.М. Горинова2, М.Э. Еникеев2, Д.Г. Цариченко2, Л.М. Рапопорт2

ФГАОУВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); Россия, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2;

2Институт урологии и репродуктивного здоровья человека ФГАОУВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); Россия, 119992 Москва, ул. Большая Пироговская, 2, стр. 1

Контакты: Александр Евгеньевич Алфимов alfimov_a_e@staff.sechenov.ru

Литогенный процесс развивается незаметно. Было предложено несколько маркеров для выявления активации литогенного процесса.

В данном обзоре мы проанализировали опубликованные данные о принципах действия этих диагностических тестов и описали 6 групп маркеров литогенной активности: 1) концентрация в моче камнеобразующих и ингибирующих ионов, а также производные от них соотношения, индексы и степени перенасыщения камнеобразующими соединениями; 2) макромолекулы и другие молекулы-маркеры, определяемые в моче; 3) физические свойства мочи; 4) маркеры крови; 5) маркеры, определяемые инструментальными методами; 6) тесты индуцированной кристаллизации мочи. Самыми перспективными и наиболее успешными маркерами литогенной активности являются тесты индуцированной кристаллизации мочи, которые могут применяться для выявления периодов повышенной литогенной активности, что может дать возможность предотвратить камнеобразование за счет своевременного усиления терапии. Наличие доступного и удобного маркера литогенной активности, применяемого регулярно в системе дистанционного мониторинга, позволит реализовать персонализированную программу предотвращения рецидивов мочекаменной болезни.

Ключевые слова: мочекаменная болезнь, идиопатический кальциевый нефролитиаз, метафилактика, активность литогенного процесса, маркер литогенной активности

Для цитирования: Алфимов А.Е., Шадеркина А.И., Королев Д.О. и др. Маркеры литогенной активности при мочекаменной болезни. Андрология и генитальная хирургия 2022;23(4):36-45. DOI: 10.17650/2070-9781-2022-23-4-36-45

Markers of lithogenic activity in kidney stone disease

A.E. Alfimov1, A.I. Shaderkina1, D.O. Korolev2, D.M. Gorinova2, M.E. Enikeev2, D.G. Tsarichemko2, L.M. Rapoport2

1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University); Bld. 2, 8 Trubetskaya St., a Moscow 119991, Russia;

> 2Institute of Urology and Human Reproductive Health of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health o£ of Russia (Sechenov University); Bld. 1, 2 Bolshaya Pirogovskaya St., Moscow 119992, Russia

5 Contacts: Alexandr Evgenyevich Alfimov alfimov_a_e@staff.sechenov.ru i-

¡E Kidney stones develop silently. Several markers revealing the activation of lithogenic process were proposed.

^ Here we review the technologies behind these diagnostic tests and describe six groups of lithogenic activity markers:

« 1) indices and calculated supersaturations, based on concentration of stone forming and inhibiting ions in 24h-urine;

a 2) macromolecules or specific molecules in urine; 3) urine physical properties, 4) blood markers; 5) instrumental meth-

m ods; 6) induced urinary crystal formation tests.

o The induced urinary crystal formation group is the most promising and successful. These tests can be used for revealing

the periods of high lithogenic activity and guiding prompt treatment intensification.

Convenient and affordable markers of lithogenic activity, applied regularly and remotely, make effective personalized recurrence prevention programs feasible.

Keywords: kidney stones, idiopathic calcium nephrolithiasis, metaphylaxis, activity of Lithogenic process, marker of lithogenic activity

For citation: Alfimov A.E., Shaderkina A.I., Korolev D.O. et al. Markers of lithogenic activity in kidney stone disease. Andrologiya i genital'naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2022,"23(4)36-45. (In Russ.). DOI: 10.17650/20709781-2022-23-4-36-45

Введение

Частота рецидивов мочекаменной болезни (МКБ) остается высокой [1]. Рецидивы камнеобразования достигают 67 % по данным контрольных компьютерных томографий (КТ), выполненных через 5 лет после первого симптоматического эпизода [2]. При этом частота симптоматических рецидивов в течение 5 лет — около 20 % [3].

Повторные эпизоды образования камней угрожают больным не только болью, стрессом и расходами, но и потерей функции пораженной почки [4], а также повышенным риском инфаркта миокарда и инсульта [5].

Объективные трудности предупреждения рецидивов МКБ связаны с бессимптомным началом процесса камнеобразования и отсутствием единственного или преобладающего патогенного фактора. Для МКБ, и особенно для идиопатического кальциевого нефролитиаза, характерно сочетание нескольких патогенных факторов. Активность каждого из них по отдельности может быть недостаточна для камнеобразования. При этом их сочетание запускает литогенный процесс [6]. Он может начаться бессимптомно в любой момент на протяжении нескольких лет после предшествующего эпизода. Поэтому наши возможности контролировать риск камнеобразования на длительном промежутке времени ограниченны. В связи с этим предпринималось множество попыток создания маркера, указывающего на наличие и степень активности литогенного процесса. Такой маркер должен вовремя выявлять активацию процесса камнеобразования и диктовать усиление терапии в нужный момент.

Удобные и доступные маркеры, позволяющие отслеживать активность патологических процессов и эффективность лечения, существуют для весьма небольшого числа заболеваний. Там, где такие маркеры есть, мы видим серьезные успехи в лечении. Например, успешное лечение артериальной гипертензии и диабета трудно представить без тонометров и глюкометров. Там, где таких маркеров нет, успешное лечение затруднено. К таким заболеваниям относится МКБ, и в частности идиопатический кальциевый нефролитиаз. До сих пор самыми распространенными способами контроля образования камней в почках остаются ультразвуковое исследование и КТ.

Цель настоящего обзора — описать имеющиеся в литературе данные о принципах действия маркеров активности литогенного процесса.

Определение (дефиниция) маркера активности литогенного процесса

Для описания патологического процесса, активность или интенсивность которого должны измерять предлагаемые маркеры, авторы публикаций использовали следующие термины: «активность камнеобразования» [7], «активность процесса камнеобразования» [8], «литогенная активность» (ЛА) [9], «литогенный процесс» [10, 11], «интенсивность нефролитиаза» [12], «индивидуальный актуальный риск камнеобразова-ния» [13], «индивидуальный литогенный потенциал» [14], «склонность к кристаллизации» [15], «общий кристаллизационный потенциал» [16]. Таким образом, не существует общепринятого термина для обозначения того, что мы в данном обзоре называем «активностью литогенного процесса» или «литогенной активностью». Мы предлагаем следующее определение маркера активности литогенного процесса.

Маркер активности литогенного процесса — это лабораторный или инструментальный тест, указывающий на степень выраженности патологического процесса, приводящего к образованию новых или росту имеющихся камней в верхних мочевых путях.

Мы включили в обзор публикации, отвечающие следующим критериям:

♦ наличие описания тестов, нацеленных на выявление ЛА при МКБ в соответствии с приведенным выше определением маркера активности литоген-ного процесса;

♦ наличие описания (хотя бы теоретического) возможных способов клинического применения этих тестов. Публикации без описания клинического применения тестов ЛА, а также направленные на экспериментальное моделирование литогенно-го процесса, в обзор не включались.

Маркеры литогенной активности

Описанные в литературе маркеры ЛА можно объединить в 6 групп:

♦ содержание в моче камнеобразующих ионов, а также соотношения, индексы риска и степень перенасыщения камнеобразующими соединениями;

♦ макромолекулы и другие молекулы-маркеры, определяемые в моче;

♦ физические свойства мочи;

♦ маркеры, определяемые в крови;

> <и

к .0

к

го

I

а о m VO

о

4

s

си

<u ас

к .0

к

re

а о m vo о

♦ маркеры, определяемые инструментальными методами;

♦ тесты индуцированной кристаллизации мочи.

Содержание в моче камнеобразующих ионов, соотношения, индексы и степень перенасыщения камнеобразующими соединениями

Повышенная концентрации в моче литогенных субстанций может рассматриваться как патофизиологический фактор, приводящий к образованию камней.

К литогенным субстанциям относятся кальций, оксалат, фосфор, мочевая кислота. Также в анализ могут входить ингибиторы камнеобразования магний и цитрат. Несмотря на наличие статистической связи между содержанием литогенных субстанций и риском рецидива МКБ в ближайшие несколько лет, попытки использования этих тестов для оценки активности лито-генного процесса оказались безуспешными [17—21].

Рассчитанные на основе этих анализов соотношения, индексы и степени перенасыщения (суперсатурации) камнеобразующими соединениями должны были улучшить результат [22—24], но также не продемонстрировали надежной способности указывать на риск рецидива у конкретного пациента [25—27].

Панель экспертов в 2016 г. пришла к консенсусу, что «литогенный риск невозможно определить по анализу мочи. Наилучшее приближение дает анализ верхнего предела метастабильности (Upper Limit of Metastability (ULM)), однако этот метод пригоден только для экспериментальных целей... Расчет перенасыщения программой EQUIL пригоден для повышения комплаенса больных с кальциевым нефролитиазом» [28].

Спустя 5 лет, в 2021 г., эксперты подтвердили свое заключение: «.было предложено несколько риск-индексов на основе анализа мочи, однако ни для одного индекса пока нет убедительных данных, подтверждающих его способность предсказывать рецидив камне-образования» [29].

Таким образом, на сегодняшний день нет данных в пользу применения анализа «литогенных субстанций в суточной моче» в качестве маркера ЛА. Но эти важные анализы могут по-прежнему использоваться для выявления некоторых причин камнеобразования и метаболических нарушений, на которые можно направить корректирующее лечение, а также для контроля эффективности этой коррекции.

Макромолекулы и другие молекулы-маркеры, определяемые в моче

К этой группе мы отнесли вещества, определяемые в моче, которые не входят в стандартный список ли-тогенных субстанций суточной мочи.

Уромодулин (белок Тамма—Хорсфалла). Имеются данные о снижении уровня этого протеина в моче

у пациентов с МКБ [30, 31], которые, однако, не были воспроизведены другими исследователями [32, 33]. Уровень уромодулина зависит от множества факторов, что затрудняет его применение в качестве маркера при МКБ [34].

Остеопонтин и TRPV5. У пациентов с МКБ значительно повышен уровень остеопонтина в моче, а уровень TRPV5 (ваниллоидного рецептора 5-го типа) понижен. Это позволило предложить определение экспрессии этих гликопротеинов в моче методом полимеразной цепной реакции в качестве маркера ранних стадий камнеобразо-вания [35].

Маркеры оксидативного повреждения. Важное звено патогенеза МКБ — оксидативное повреждение [36]. У пациентов с МКБ наблюдается повышение содержания в моче 8-гидроксидеоксигуанозина (8-OHdG) и ^ацетилглюкозаминидазы [37].

Анализ ЯОС-кривой показал, что тест на 8-OHdG может использоваться для диагностики МКБ. Изучение динамики содержания 8-OHdG или его способности указывать на угрозу камнеобразования не проводилось.

8-OHdG — биомаркер оксидативного повреждения ДНК. Для оценки оксидативного повреждения липи-дов определяют содержание малондиальдегида в моче. Этот тест не показал перспективных результатов в качестве маркера при МКБ [38].

Повышенное содержание в моче маркеров повреждения тубулярного эпителия (лактатдегидрогеназы [39], у-глутамилтранспептидазы [40], Р2-микроглобулина [41], аланинаминопептидазы [42]) теоретически может указывать на начало процесса камнеобразования. Однако исследований того, как эти маркеры связаны с риском рецидивов камнеобразования, не проводилось.

Аминокислоты. Концентрация лизина в моче больных нефролитиазом в несколько раз ниже, чем у здоровых людей; а концентрация триметиллизина значительно повышена при мочекислом, но не при кальций-оксалат-ном нефролитиазе. Концентрация саркозина в моче при кальций-оксалатном нефролитиазе в десятки, а при мочекислом нефролитиазе в сотни раз выше, чем у здоровых лиц.

С.А. Голованов и соавт., изучившие экскрецию аминокислот с мочой у больных с МКБ, рекомендуют применение теста в динамике для контроля эффективности терапии МКБ [43].

Эта группа маркеров ЛА является перспективной ввиду доступности материала для исследования и выраженной разницы в показателях при наличии и отсутствии МКБ.

Физические свойства мочи

Электропроводность, осмоляльность и удельный вес мочи отражают концентрацию веществ в моче и степень гидратации организма. Эти показатели

АНДРОЛОГИЯ

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

ANDROLOGY

AND GENITAL SURGERY

4

коррелируют между собой, но не совпадают, так как по-разному реагируют на соотношение электролитов, макромолекул, глюкозы, мочевины и других веществ.

Электропроводность мочи, измеренная при разных частотах пропускаемого тока, изучалась A.A. Silverio и соавт. Авторы считают, что их тест «продемонстрировал хорошую способность предсказывать развитие нефроли-тиаза, сравнимую с индексами, рассчитанными на основании содержания ионов в моче» [44].

S.A. Kavouras и соавт. изучили возможность оценки риска кальций-оксалатного камнеобразования у больных с рецидивным нефролитиазом на основании анализа ос-моляльности суточной мочи [45]. Для валидации своего маркера авторы использовали индекс риска кристаллизации Тизелиуса (CRI) [46]. Между осмоляльностью суточной мочи и индексом Тизелиуса обнаружили хорошую корреляцию [45].

H.W. Kang и соавт., выбрав пороговое значение осмоляльности суточной мочи в 564 мОсм/кг H2O, показали существенную разницу во времени до рецидива. У больных с осмоляльностью выше указанного порога медиана безрецидивного периода была меньше 5 лет, а у больных с осмоляльностью мочи ниже порога — больше 10 лет [47].

Все тесты, основанные на физических свойствах мочи, изначально предлагались как маркеры, указывающие на риск камнеобразования. Однако в реальной практике их клиническое применение ограничивается возможностью доступного и регулярного контроля приверженности пациента адекватному потреблению воды.

Маркеры, определяемые в крови

Результаты простого анализа крови могут дать полезную информацию о состоянии литогенного процесса. Уровень С-реактивного белка [48] и соотношение нейтрофилов и лимфоцитов [49] повышены у пациентов с МКБ.

Повышенный уровень триглицеридов оказался связанным с частотой рецидивов МКБ [50]. В проспективном исследовании (медиана наблюдения 35 мес) риск рецидива у больных с триглицеридемией был почти в 2 раза выше.

Эти маркеры воспаления и дислипидемии, конечно, не являются специфичными. Однако благодаря доступности этих анализов они могут учитываться в комплексе с другими более специфичными маркерами ЛА.

Тиол/дисульфидный гомеостаз — маркер оксидатив-ного стресса — у пациентов с МКБ смещен в сторону дисульфида [51], а также характеризуется пониженным уровнем нативного тиола, что свидетельствует о недостаточном антиоксидантном ответе. Анализ тиол/дисульфидного гомеостаза требует новых спектрофотометрических методов, не является специфичным для МКБ и пока не используется в качестве маркера ЛА.

Маркеры, определяемые инструментальными

методами

Микроскопическая оценка кристаллурии. Кристаллы камнеобразующих солей в моче выявляются как у пациентов с МКБ, так и у здоровых людей [52, 53]. При этом серия последовательных тестов позволяет определить продолжительность и частоту периодов кристаллурии.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Длительные периоды кристаллурии характерны для повышенной ЛА и повышенного риска камнеобразования [54, 55].

Так, M. Daudon и соавт. в 2005 г. сообщили о результатах наблюдения 181 пациента с МКБ продолжительностью в среднем 6,8 года (минимум 3 года). Всем пациентам выполняли регулярные тесты на кристал-лурию. Среди пациентов, у которых за весь период наблюдения не было рецидива МКБ, только 15,6 % имели кристаллурию в половине и более исследуемых образцов мочи. В то время как среди пациентов с рецидивом у 87,5 % отмечена кристаллурия более чем в половине образцов. Чувствительность для предсказания рецидива МКБ — 0,88, специфичность — 0,84 [54]. Авторы делают вывод, что регулярное определение кристаллурии может использоваться как маркер ЛА и представляет собой удобный и надежный метод определения индивидуального риска рецидива МКБ.

Так как анализ кристаллурии требует быстрой доставки образца (в течение 2 ч) и поляризационного микроскопа, то он пока не нашел широкого применения в практике [28].

Плотность почечных сосочков (ППС) по данным КТ. ППС, определяемая при КТ в единицах Хаусфилда (HU), достоверно различается у больных с первым эпизодом МКБ и с рецидивным нефролитиазом [56, 57].

В ретроспективных исследованиях A. Ciudin и соавт. изучили КТ, выполненные в 2005—2006 гг., и число эпизодов МКБ, развившихся до 2013 г. включительно. Пороговое значение ППС выше 43 HU позволяло достаточно надежно выделять среди всех обследованных больных с МКБ тех, у кого развился рецидив [58], а также пациентов с первым эпизодом камнеобразования среди здоровых лиц [59].

В исследовании P.M. Ferraro и соавт. удалось показать снижение средней ППС с 43 до 35 HU за 12 мес терапии, включавшей гидратацию [60].

Таким образом, ППС по данным КТ адекватно отражает степень кальцификации сосочков, риск рецидива и даже результаты лечения. Однако лучевая нагрузка и стоимость обследования ограничивают возможности регулярного применения КТ в качестве маркера ЛА.

Эндоскопическая оценка поражения почечных сосочков. Развитие современной эндоскопической техники позволяет получать качественные интраоперационные

>

<и 0£

к .0

к

го

I

а о m VO

о

изображения почечных сосочков и оценивать пато-морфологические феномены, связанные с МКБ. К этим феноменам относятся бляшки и пробки Рэн-далла, на которых, прикрепляясь к ним, растут конкременты, а также последствия отрыва конкрементов от сосочка в виде кратеров (pitting).

Выяснилось, что степень поражения сосочков и число эпизодов МКБ связаны [61, 62].

Детальная интраоперационная оценка поражения почечных сосочков позволит определять вероятность рецидива, получать дополнительные данные для поиска причин камнеобразования и разрабатывать персонализированную терапию для каждого пациента.

Сейчас эти важные объективные данные доступны только хирургу во время операции. Необходима стандартизированная методика для описания поражений сосочков, чтобы превратить эти данные в информацию для принятия решений [63, 64].

Тесты индуцированной кристаллизации мочи

Эта группа маркеров ЛА является самой многочисленной и наиболее успешной. Четыре представителя данной группы дошли до этапа клинического применения:

♦ BONN-Risk, реализованный в аппарате Urolizer [65, 66];

♦ ULR-тест, реализованный в лабораторном наборе NefroPlus [67];

♦ тест подавления агломерации оксалата кальция, применяемый в клинике Ochsner Renal Stone Clinic (Луизиана, США) [68, 69];

♦ Литос-тест, применяемый в России [8, 70]. Общим обоснованием для всех маркеров этой группы является предположение, что прогрессирование заболевания связано с изменением характеристик компонентов мочи и ее способности к кристаллизации.

4 ТОМ 23 / VOL. 23 2 0 2 2

Так как формирование кристаллов происходит в результате сочетанного эффекта всех параметров мочи, то нам необязательно знать, как индивидуальные параметры влияют на результирующие патологические последствия. Поэтому тест индуцированной кристаллизации рассматривается как интегральный показатель, учитывающий все провоцирующие и ингибирующие кристаллизацию факторы, в том числе неизвестные.

Большинство тестов используют разные химические и физические факторы для индукции кристаллизации в моче, в том числе постепенное добавление кальция, оксалата или щелочи, помещение образца мочи на парафиновую поверхность, выпаривание, высушивание. Методы индукции кристаллизации и термины, используемые авторами для описания измеряемого процесса, представлены в таблице.

Заключение

Маркеры ЛА при МКБ пока не нашли широкого применения. На сегодняшний день самыми перспективными и наиболее успешными маркерами ЛА считаются тесты индуцированной кристаллизации мочи, которые позволяют определять периоды повышенной ЛА. Выявление таких периодов может дать возможность предотвратить камнеобразование за счет своевременного усиления терапии.

Необходимы дальнейшее изучение маркеров ЛА, их клиническая валидация и адаптация для дистанционного применения.

Доступный и удобный маркер ЛА, применяемый регулярно в домашних условиях, позволит добиться сдвига парадигмы от «лечения болезни» в виде дорогостоящего и рискованного удаления камней в сторону «заботы о здоровье» [13] в виде персонализированной программы предотвращения рецидивов МКБ.

S

си '>

<и 0£

к .0

к

го

а о m VO

о

Тесты индуцированной кристаллизации мочи Induced urine crystallization tests

Индекс сатурации-ингибирования Saturation-inhibition index

W.G. Robertson и соавт., 1976 [71] WG. Robertson et al., 1976 [71]

Постепенное добавление индуцирующих кристаллов СаОх к метастабиль-ному раствору СаОх Gradual addition of inducing crystals СаОх to CaOx metastable solution

Тест активности камне-

образования

Stone "Activity" Test

Соотношение верхнего предела метастабильно-сти и пресыщения Formation product ratio/ Activity product ratio (FPR/ APR) *

P.C. Hallson, G.A Rose, 1978 [7]

C.Y. Pak, RA Galosy, 1980 [72]

Быстрое выпаривание мочи в вакууме до осмоляльности 1200 мОсм/кг Fast evaporation of urine in vacuum to 1200 mOsm/kg osmolarity

Постепенное добавление в мочу оксалата натрия или хлорида кальция до появления спонтанной нуклеации

кристаллов Gradual addition of sodium oxalate or calcium chloride to urine until spontaneous crystal nucleation

Инкремент кальция или оксалата для преципитации

Permissible increment to elicit precipitation

Риск кристаллизации фосфата кальция в моче Risk of СаР crystallization

M J. Nicar и соавт., 1983 [15] M.J. Nicar et al., 1983 [15]

H.D. Tiselius, 1987 [16]

Постепенное добавление в мочу оксалата натрия или хлорида кальция Gradual addition of sodium oxalate or calcium chloride to urine

Постепенное добавление в мочу гидроксида натрия Gradual addition of sodium hydroxide to urine

Подавление агломерации СаОх СаОх agglomeration inhibition

D.T. Erwin и соавт., 1994 [68], J.S. Lindberg и соавт., 2000 [69] D.T. Erwin et al.,

1994 [68], J.S. Lindberg et al., 2000 [69]

Постепенное добавление индуцирующих кристаллов СаОх к метастабиль-ному раствору СаОх Gradual addition of inducing crystals СаОх to СаОх metastable solution

Обзорная статья / Review

Регистрация результата Число обследованных Термины авторов для описания активности патологического процесса

Kesuii registration Authors' terminology describing pathological process

Ингибирование агрегации роста кристаллов в метастабильном растворе СаОх при добавлении исследуемой мочи Inhibition of crystal growth aggregation in CaOx metastable solution when urine is added 16 Риск образования Ca Ox-камней Risk of CaOx stone formation

Время появления кристаллизации Time of crystallization start 59 Активность камне-образования Stone "Activity"

Разница между имеющимся перенасыщением и перенасыщением, необходимым для кристаллообразования Difference between existing supersaturation and supersaturation necessary for crystal formation 165 Интенсивность нефролитиаза Severity of nephrolithiasis

До появления спонтанной нуклеации кристаллов Until spontaneous crystal nucleation 165 Склонность к кристаллизации Propensity for crystallization

Появление преципитации фосфата кальция Start of calcium phosphate precipitation 51 Общий кристаллизационный потенциал Total crystallization potential

Способность мочи подавлять индуцированную агломерацию кристаллов оксалата кальция Ability of urine to suppress induced agglomeration of calcium oxalate crystals 284 Активность камне-образования Renal stone-forming activity

м

Обзорная статья / Review

Тест риска литогенеза в моче

Urinary Lithogenesis Risk (ULR)*

Литос-тест Lithos-test

F. Grases и соавт.,

1997 [9]

F. Grases et al., 1997 [9]

C.H. Шатохина, В.Н. Шабалин,

1998 [8]

S. N. Shatokhina, V.N.Shabalin, 1998 [8]

Помещение образца мочи на парафиновую поверхность Placing urine sample on paraffin surface

Высушивание капли мочи в смеси с альбумином Drying of a urine drop in a mixture with albumin

BONN-Risk индекс BONN-Risk index

N. Laube и соавт., 2014 [13] N. Laube etal., 2014 [13]

Постепенное добавление в мочу

оксалата аммония Gradual addition of ammonium oxalate to urine

Индекс кристаллизации СаОх

СаОх Crystallization Index & indolCaOx Crystallization Index (COCI &ÍCOCI)

Верхний метастабиль-ный предел осмоляль-ности

Upper metastable limit osmolality

В. Yang и соавт.,

2014 [10], Р. More-Krong и соавт., 2020 [И] В. Yang et al., 2014 [10], Р. More-Krong et al., 2020 [11]

T Porowski и соавт., 2019 [14] Т. Porowski et al., 2019 [14]

Постепенное добавление в мочу оксалата натрия или хлорида кальция Gradual addition of sodium oxalate or calcium chloride to urine

Выпаривание мочи Urine evaporation

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Примечание. СаОх — кальция оксалат. Note. СаОх — calcium oxalate

Ооктапие таблицы End of labte

Регистрация результата Число обследо- Термины авторов для описания активности патологического процесса

Kesuii registration Number of samples Authors' terminology describing pathological process

Время до начала спонтанной кристаллизации СаОх Time of start of spontaneous СаОх crystallization 271 Литогенная активность Lithogenic activity

Распределение солей и альбумина под воздействием онкотического и осмотического давления Distribution of salts and albumin under oncotic and osmotic pressure >300 Активность процесса камнеобразования Renal stone-forming activity

Появление индуцированной кристаллизации и анализ свободных ионов кальция Start of induced crystallization and analysis of free calcium ions >2000 Индивидуальный актуальный риск CaOx-камнеобразования Individual's risk of СаОх urolithiasis

Время появления спонтанной нуклеации кристаллов Time of spontaneous crystal nucleation 425 Литогенный процесс Lithogenic process

Время появления кристаллизации Time of crystallization 527 Индивидуальный литогенный потенциал Individual lithogenic potential

S!> SÜC

SO

SS

Ом

ся ~

So

in

->

2

<

о

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Аполихин О.И., Сивков А.В., Комарова В.А. и др.Заболева-емость мочекаменной болезнью в Российской Федерации (2005—2016 годы). Экспериментальная и клиническая урология 2018;(4):4-14.

Apolikhin O.I., Sivkov A.V., Komarova V.A., et al. Urolithiasis in the Russian Federation (2005-2016). Eksperimentalnaya i klini-cheskaya urlogiya = Experimental and Clinical Urology 2018;(4):4-14. (In Russ.).

2. D'Costa M.R., Haley W.E., Mara K.C. et al. Symptomatic and radiographic manifestations of kidney stone recurrence and their prediction by risk factors: a prospective cohort study. J Am Soc Nephrol 2019;30(7):1251-60. DOI: 10.1681/ASN.2018121241

3. Robertson W.G. Stone formation in the Middle Eastern Gulf States: a review. Arab J Urol 2012;10(3):265-72. DOI: 10.1016/j.aju.2012.04.003

4. Medina-Escobedo M., Sánchez-Pozos K., Gutiérrez-Solis A.L. et al. Recurrence of nephrolithiasis and surgical events are associated with chronic kidney disease in adult patients. Medicina (Kaunas) 2022;58(3):420. DOI: 10.3390/medicina58030420

5. Алфимов А.Е., Шадеркин И.А., Лебедев Г.С. и др. Мочекаменная болезнь и риск инфаркта миокарда и инсульта. Экспериментальная и клиническая урология 2022;15(2)74-86. DOI: 10.29188/2222-8543-2022-15-2-74-86

Alfimov A.E., Shaderkin I.A., Lebedev G.S. et al. Nephrolithiasis and the risk of myocardial infarction and stroke. Eksperimentalnaya i klinicheskaya urlogiya = Experimental and Clinical Urology 2022;15(2)74-86. (In Russ.). DOI: 10.29188/2222-8543-2022-15-2-74-86

6. Robertson W.G. A risk factor model of stone-formation. Front Biosci 2003;8:s1330-8. DOI: 10.2741/1181

7. Hallson P.C., Rose G.A. A new urinary test for stone "activity".

Br J Urol 1978;50(7):442-8. DOI: 10.1111/j.1464-410x.1978.tb06188.x

8. Шатохина С.Н., Шабалин В.Н. Ранняя диагностика уролити-аза, определение степени его активности и состава камнеобра-зующих солей мочи (система Литос). Урология и нефрология 1998;1:19-23.

Shatokhina S.N., Shabalin V.N. Early diagnosis of urolithiasis, assessment of its activity and composition of lithogenic urine salts (Litos system). Urologiya i nefrologiya = Urology and Nephrology 1998;1:19-23. (In Russ.).

9. Grases F., García-Ferragut L., Costa-Bauzá A. et al. Simple test to evaluate the risk of urinary calcium stone formation. Clin Chim Acta 1997;263(1):43 -55. DOI: 10.1016/s0009-8981(97)06554-6

10. Yang B., Dissayabutra T., Ungjaroenwathana W. et al. Calcium oxa-late crystallization index (COCI): an alternative method for distinguishing nephrolithiasis patients from healthy individuals. Ann Clin Lab Sci 2014;44(3):262-71. PMID: 25117095.

11. More-Krong P., Tubsaeng P., Madared N. et al. Clinical validation of urinary indole-reacted calcium oxalate crystallization index (iCOCI) test for diagnosing calcium oxalate urolithiasis. Sci Rep 2020;10(1):8334. DOI: 10.1038/s41598-020-65244-1

12. Pak C.Y., Galosy R.A. Propensity for spontaneous nucleation

of calcium oxalate. Quantitative assessment by urinary FPR-APR discriminant score. Am J Med 1980;69(5):681-9. DOI: 10.1016/0002-9343(80)90418-0

13. Laube N., Berg W., Bernsmann F. et al. Induced urinary crystal formation as an analytical strategy for the prediction and monitoring of urolithiasis and other metabolism-related disorders. EPMA J 2014;5(1):13. DOI: 10.1186/1878-5085-5-13

14. Porowski T., Kirejczyk J.K., Mrozek P. et al. Upper metastable limit osmolality of urine as a predictor of kidney stone formation in children. Urolithiasis 2019;47(2):155-63. DOI: 10.1007/s00240-018-1041-2

15. Nicar M.J., Hill K., Pak C.Y. A simple technique for assessing the propensity for crystallization of calcium oxalate and brushite

in urine from the increment in oxalate or calcium necessary to elicit

precipitation. Metabolism 1983;32(9):906-10. DOI: 10.1016/0026-0495(83)90205-6

16. Tiselius H.G. Measurement of the risk of calcium phosphate crystallization in urine. Urol Res 1987;15(2):79-81.

DOI: 10.1007/BF00260937

17. Ulmann A. [Predictive value of lithogenic risk in hypercalciuria: should 24-hour urine calcium be measured? (In French)]. Nephrologie 1984;5(5):232-4. PMID: 6531063.

18. Hsi R.S., Sanford T., Goldfarb D.S., Stoller M.L. The role of the 24-hour urine collection in the prevention of kidney stone recurrence. J Urol 2017;197(4):1084-9. DOI: 10.1016/j.juro.2016.10.052

19. Curhan G.C., Willett W.C., Speizer F.E., Stampfer M.J. Twenty-four-hour urine chemistries and the risk of kidney stones among women and men. Kidney Int 2001;59(6):2290—8.

DOI: 10.1046/j.1523-1755.2001.00746.x

20. Sutton R.A. The use of risk indices: do they predict recurrence? Urol Res 2006;34(2):122-5. DOI: 10.1007/s00240-005-0023-3

21. Sikora P., Zajaczkowska M., Hoppe B. Assessment of crystallization risk formulas in pediatric calcium stone-formers. Pediatr Nephrol 2009;24(10):1997-2003. DOI: 10.1007/s00467-009-1167-0

22. Rodriguez A., Cunha T.D.S., Rodgers A.L. et al. Comparison of supersaturation outputs from different programs and their application in testing correspondence with kidney stone composition. J Endourol 2021;35(5):687-94. DOI: 10.1089/end.2020.0894

23. Robertson W.G. Methods for diagnosing the risk factors of stone formation. Arab J Urol 2012;10(3):250-7.

DOI: 10.1016/j.aju.2012.03.006

24. Marangella M., Petrarulo M., Vitale C. et al. LITHORISK.COM: the novel version of a software for calculating and visualizing

the risk of renal stone. Urolithiasis 2021;49(3):211-7. DOI: 10.1007/s00240-020-01228-0

25. Tiselius H.G. Risk formulas in calcium oxalate urolithiasis. World J Urol 1997;15(3):176-85. DOI: 10.1007/BF02201855

26. Sohnel O., Grases F. Urinary supersaturation as a diagnostic measure in urolithiasis. World J Clin Urol 2017;6(2):40-3. DOI: 10.5410/wjcu.v6.i2.40

27. Laube N., Hergarten S. Can the Bonn Risk Index be replaced by a simple measurement of the urinary concentration

of free calcium ions? J Urol 2005;173(6):2175-7. DOI: 10.1097/01.ju.0000158128.21188.ff

28. Gambaro G., Croppi E., Coe F. et al. Metabolic diagnosis and medical prevention of calcium nephrolithiasis and its systemic manifestations: a consensus statement. J Nephrol 2016;29(6):715—34. DOI: 10.1007/s40620-016-0329-y

29. Williams J.C. Jr., Gambaro G., Rodgers A. et al. Urine and stone analysis for the investigation of the renal stone former: a consensus conference. Urolithiasis 2021;49(1):1-16. DOI: 10.1007/s00240-020-01217-3

30. Ganter K., Bongartz D., Hesse A. Tamm—Horsfall protein excretion and its relation to citrate in urine of stone-forming patients. Urology 1999;53(3):492-5. PMID: 10096372.

DOI: 10.1016/s0090-4295(98)00581-0

31. Argade S., Chen T., Shaw T. et al. An evaluation of Tamm—Horsfall protein glycans in kidney stone formers using novel techniques. Urolithiasis 2015;43(4):303-12. DOI: 10.1007/s00240-015-0775-3

32. Pourmand G., Nasseh H., Sarrafnejad A. et al. Comparison of urinary proteins in calcium stone formers and healthy individuals: a case-control study. Urol Int 2006;76(2):163-8. DOI: 10.1159/000090882

33. Devuyst O., Olinger E., Rampoldi L. Uromodulin: from physiology to rare and complex kidney disorders. Nat Rev Nephrol 2017;13(9):525-44. DOI: 10.1038/nrneph.2017.101

34. Micanovic R., LaFavers K., Garimella P.S. et al. Uromodulin (Tamm—Horsfall protein): guardian of urinary and systemic homeostasis. Nephrol Dial Transplant 2020;35(1):33—43. DOI: 10.1093/ndt/gfy394

> <u

к .0

к

re i а о m vo о

35. Wu J., Zhao J., Zhao Z. et al. Significance of TRPV5 and OPN biomarker levels in clinical diagnosis of patients with early urinary calculi. Am J Transl Res 2021;13(6):6778-83. PMID: 34306426.

36. Thamilselvan S., Khan S.R., Menon M. Oxalate and calcium oxalate mediated free radical toxicity in renal epithelial cells: effect of antioxidants. Urol Res 2003;31(1):3-9.

DOI: 10.1007/s00240-002-0286-x

37. Boonla C., Wunsuwan R., Tungsanga K., Tosukhowong P. Urinary 8-hydroxydeoxyguanosine is elevated in patients with nephrolithiasis. Urol Res 2007;35(4):185-91. DOI: 10.1007/s00240-007-0098-0

38. Boonla C., Youngjermchan P., Pumpaisanchai S. et al. Lithogenic activity and clinical relevance of lipids extracted from urines

and stones of nephrolithiasis patients. Urol Res 2011;39(1):9—19. DOI: 10.1007/s00240-010-0281-6

39. Tsujihata M., Tsujikawa K., Tei N. et al. Urinary macromolecules and renal tubular cell protection from oxalate injury: comparison of normal subjects and recurrent stone formers. Int J Urol 2006;13(3):197—201. DOI: 10.1111/j.1442-2042.2006.01271.x

40. el-Sharabasy M.M. Observations on calcium oxalate stone formers. Br J Urol 1992;70(5):474-7. PMID: 1361403.

41. Carrasco-Valiente J., Anglada-Curado F.J., Aguilar-Melero P. et al. [State of acute phase markers and oxidative stress in patients

with kidney stones in the urinary tract (In Spanish)]. Actas Urol Esp 2012;36(5):296-301. DOI: 10.1016/j.acuro.2011.08.004

42. Jung K., Kirschner P., Wille A., Brien G. Excretion of urinary enzymes after extracorporeal shock wave lithotripsy: a critical reevaluation. J Urol 1993;149(6):1409-13.

DOI: 10.1016/s0022-5347(17)36402-9

43. Голованов С.А., Синюхин В.Н., Ташлицкий В.А. и др. Экскреция триптофана, лизина, триметиллизина, саркозина, холина и 4-пиридоксиновой кислоты с мочой при мочекаменной болезни. Экспериментальная и клиническая урология 2022;15(1):68-75. DOI: 10.29188/2222-8543-2022-15-1-68-75 Golovanov S.A., Sinyukhin V.N., Tashlitsky V.A. et al. Urinary excretion of tryptophan, lysine, trimethyllysine, sarcosine, choline and 4-pyridoxic acid in urolithiasis. Eksperimentalnaya i klinicheskaya urlogiya = Experimental and Clinical Urology 2022;15(1):68 -75. DOI: 10.29188/2222-8543-2022-15-1-68-75

44. Silverio A.A., Chung W.Y., Cheng C. et al. The potential of at-home prediction of the formation of urolithiasis by simple multi-frequency electrical conductivity of the urine and the comparison of its performance with urine ion-related indices, color and specific gravity. Urolithiasis 2016;44(2):127-34. DOI: 10.1007/s00240-015-0812-2

45. Kavouras S.A., Suh H.G., Vallet M. et al. Urine osmolality predicts calcium-oxalate crystallization risk in patients with recurrent urolithiasis. Urolithiasis 2021;49(5):399-405. DOI: 10.1007/s00240-020-01242-2

46. Tiselius H.G. Risk formulas in calcium oxalate urolithiasis. World J Urol 1997;15(3):176-185. DOI: 10.1007/BF02201855

47. Kang H.W., Seo S.P., Ha Y.S. et al. Twenty-four-hour urine osmolality as a representative index of adequate hydration

and a predictor of recurrence in patients with urolithiasis. Int Urol g Nephrol 2019;51(7):1129-35. DOI: 10.1007/s11255-019-02108-2

48. Shoag J., Eisner B.H. Relationship between C-reactive protein and kidney stone prevalence. J Urol 2014;191(2):372-5. DOI: 10.1016/j.juro.2013.09.033

49. Mao W., Wu J., Zhang Z. et al. Neutrophil-lymphocyte ratio acts .n as a novel diagnostic biomarker for kidney stone prevalence

m and number of stones passed. Transl Androl Urol 2021;10(1):77-86.

t DOI: 10.21037/tau-20-890

oc 50. Kang H.W, Seo S.P., Kim W.T. et al. Hypertriglyceridemia is associated x with increased risk for stone recurrence in patients with urolithiasis.

£ Urology 2014;84(4):766-71. DOI: 10.1016/j.urology.2014.06.013

rn 51. Sonmez M.G., Kozanhan B., Deniz Q.D. et al. Dynamic thiol/ О disulfide homeostasis as a novel indicator of oxidative stress

in patients with urolithiasis. Investig Clin Urol 2019;60(4):258-66. DOI: 10.4111/icu.2019.60.4.258

52. Robert M., Boularan A.M., Delbos O. et al. Study of calcium oxalate crystalluria on renal and vesical urines in stone formers and normal subjects. Urol Int 1998;60(1):41—6.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

DOI: 10.1159/000030201

53. Robertson W.G., Peacock M. Calcium oxalate crystalluria

and inhibitors of crystallization in recurrent renal stone-formers. Clin Sci 1972;43(4):499-506. DOI: 10.1042/cs0430499

54. Daudon M., Hennequin C., Boujelben G. et al. Serial crystalluria determination and the risk of recurrence in calcium stone formers. Kidney Int 2005;67(5):1934-43. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2005.00292.x

55. Frochot V., Daudon M. Clinical value of crystalluria and quantitative morphoconstitutional analysis of urinary calculi. Int J Surg 2016;36(Pt D):624-32. DOI: 10.1016/j.ijsu.2016.11.023

56. Arrabal-Polo M.A., Cano-Garcia M.D., Huerta-Brunel J.E. et al. Usefulness of measuring renal papillae in Hounsfield units in stone — forming patients. Int Braz J Urol 2016;42(5):973-6.

DOI: 10.1590/S1677-5538.IBJU.2015.0686

57. Shavit L., Girfoglio D., Kirkham A. et al. Increased renal papillary density in kidney stone formers detectable by CT scan is a potential marker of stone risk, but is unrelated to underlying hypercalciuria. Urolithiasis 2016;44(5):471-5. DOI: 10.1007/s00240-016-0873-x

58. Ciudin A., Luque M.P., Salvador R. et al. Abdominal computed tomography — a new tool for predicting recurrent stone disease. J Endourol 2013;27(8):965-9. DOI: 10.1089/end.2013.0161

59. Ciudin A., Luque M.P., Salvador R. et al. The evolution of CT diagnosed papillae tip microcalcifications: can we predict

the development of stones? J Endourol 2014;28(8):1016—21. DOI: 10.1089/end.2014.0151

60. Ferraro P.M., Vittori M., Macis G. et al. Changes in renal papillary density after hydration therapy in calcium stone formers. BMC Urol 2018;18(1):101. DOI: 10.1186/s12894-018-0415-7

61. Kim S.C., Coe F.L., Tinmouth W.W. et al. Stone formation is proportional to papillary surface coverage by Randall's plaque. J Urol 2005;173(1):117-9; discussion 119.

DOI: 10.1097/01.ju.0000147270.68481.ce

62. Strohmaier W.L., Hormann M., Schubert G. Papillary calcifications: a new prognostic factor in idiopathic calcium oxalate urolithiasis. Urolithiasis 2013;41(6):475-9.

DOI: 10.1007/s00240-013-0606-3

63. Borofsky M.S., Paonessa J.E., Evan A.P. et al. A Proposed grading system to standardize the description of renal papillary appearance at the time of endoscopy in patients with nephrolithiasis.

J Endourol 2016;30(1):122-7. DOI: 10.1089/end.2015.0298

64. Almeras C., Pradere B., Estrade V., Meria P. Endoscopic papillary abnormalities and stone recognition (EPSR) during flexible ureteroscopy: a comprehensive review. J Clin Med 2021;10(13):2888. DOI: 10.3390/jcm10132888

65. Berg W., Bechler R., Laube N. Analytical precision of the Urolizer for the determination of the BONN-Risk-Index (BRI) for calcium oxalate urolithiasis and evaluation of the influence of 24-h urine storage at moderate temperatures on BRI. Clin Chem Lab Med 2009;47(4):478-82. DOI: 10.1515/CCLM.2009.099

66. Berg W., Bechler R., Haas C., Laube N. Relevance of the BONN Risk Index for metabolic monitoring of patients with calcium oxalate urolithiasis: a clinical application study of the Urolizer. Urol Res 2009;37(2):55-62. DOI: 10.1007/s00240-009-0178-4

67. Grases F., Costa-Bauza A., Prieto R.M. et al. Urinary lithogenesis risk tests: comparison of a commercial kit and a laboratory prototype test. Scand J Urol Nephrol 2011;45(5):312-8.

DOI: 10.3109/00365599.2011.584551

68. Erwin D.T., Kok D.J., Alam J et al. Calcium oxalate stone agglomeration reflects stone-forming activity: citrate inhibition depends

on macromolecules larger than 30 kilodalton. Am J Kidney Dis 1994;24(6):893-900. DOI: 10.1016/s0272-6386(12)81057-2

69. Lindberg J.S., Cole F.E., Romani W. et al. Calcium oxalate stone agglomeration inhibition [tm] reflects renal stone-forming activity. Ochsner J 2000;2(2):68-78. PMID: 21811395.

70. Клочков В.В. Место «Литос-системы» в ранней диагностике, профилактике и лечении мочекаменной болезни. Медицинский альманах 2010;(4):242—4. Доступно по: https://cyberleninka.ru/article/n/mesto-litos-sistemy-v-ranney-diagnostike-profilaktike-i-lechemi-mochekamennoy-bolezm Klochkov V.B. The place of the "Litos system" in the early diagnosis, prevention and treatment of urolithiasis. Meditsinskiy Almanakh = Medical Almanac 2010;(4):242-4. Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/mesto-litos-sistemy-

v-ranney-diagnostike-profilaktike-i-lechenii-mochekamennoy-bolezni

71. Robertson W.G., Peacock M., Marshall R.W. et al. Saturationinhibition index as a measure of the risk of calcium oxalate stone formation in the urinary tract. N Engl J Med 1976;294(5):249-52. DOI: 10.1056/NEJM197601292940504

72. Pak C.Y., Galosy RA Propensity for spontaneous nucleation of calcium oxalate. Quantitative assessment by urinary FPR-APR discriminant score. Am J Med 1980;69(5):681-9. DOI: 10.1016/0002-9343(80)90418-0

Вклад авторов

А.Е. Алфимов, А.И. Шадеркина: разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, написание текста статьи; Д.О. Королев, М.Э. Еникеев, Д.Г. Цариченко, Л.М. Рапопорт: научное редактирование, научное консультирование; Д.М. Горинова: получение данных для анализа. Authors' contributions

A.E. Alfimov, A.I. Shaderkina: development of research design, obtaining data for analysis, article writing; D.O. Korolev, M.E. Enikeev, D.G. Tsarichenko, L.M. Rapoport: scientific editing, scientific consulting; D.M. Gorinova: obtaining data for analysis.

ORCID авторов / ORCID of authors

А.Е. Алфимов / A.E. Alfimov: https://orcid.org/0000-0002-9064-7881 А.И. Шадеркина / A.I. Shaderkina: https://orcid.org/0000-0003-0639-3274 Д.О. Королев / D.O. Korolev: https://orcid.org/0000-0001-8861-8187 Л.М. Рапопорт / L.M. Rapoport: https://orcid.org/0000-0001-7787-1240

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Funding. The work was performed without external funding.

Статья поступила: 22.09.2022. Принята к публикации: 20.10.2022. Article received: 22.09.2022. Accepted for publication: 20.10.2022.

> <u

к .0

к

re г a о m vo о

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.