CC BY
260https://doi.org/10.26442/20751753.2019.4.190323
Обзор
Маркеры и генетические предикторы остеопороза в рутинной клинической практике
Т.А.Гребенникова, В.В.Трошина, Ж.Е.Белая
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия grebennikova@hotmail.com
Аннотация
Целью обзора является освещение основных показателей фосфорно-кальциевого обмена, маркеров остеопороза, генетических предикторов заболевания и их значимости в практике клинициста. Остеопороз является распространенной проблемой общественного здравоохранения, которая нередко недооценивается. Заболевание часто диагностируется ретроспективно после развития низкотравматичного перелома. До 25% низкотравматичных переломов обусловлены вторичным остеопорозом или другими причинами нарушений фосфорно-кальциевого обмена. Для дифференциальной диагностики остеопороза необходимо исследование основных показателей фосфорно-кальциевого обмена: фосфора и кальция. Маркеры костного ремоделирования: костно-специфическая щелочная фосфатаза, остеокальцин, N-концевой пропептид проколлагена 1-го типа, С-концевой телопептид коллагена 1-го типа, имеют значение для динамической оценки эффективности лечения остеопороза и должны использоваться более широко. Использование анализа полиморфизма генов COL1A1, CALCR, VDR для изучения предрасположенности к развитию остео-пороза остается обсуждаемым вопросом и требует дальнейшего исследования. Для написания данного обзора нами проанализирована отечественная и зарубежная литература, преимущественно опубликованная в последние 5 лет и посвященная проблеме остеопороза. На основании изученных материалов сформировано глубокое понимание специфики использования показателей фосфорно-кальциевого обмена, маркеров остео-пороза и встречающегося полиморфизма генов в рутинной клинической практике. Таким образом, характер изложенного материала носит практический характер для клинициста.
Ключевые слова: остеокальцин, щелочная фосфатаза, P1NP, COL1A1, CALCR, фосфор, кальций.
Для цитирования: Гребенникова Т.А., Трошина В.В., Белая Ж.Е. Маркеры и генетические предикторы остеопороза в рутинной клинической практике. Consilium Medicum. 2019; 21 (4): 97-102. DOI: 10.26442/20751753.2019.4.190323
Review
Markers and genetic predictors of osteoporosis in routine clinical practice
Tatiana A. Grebennikova, Viktoriia V. Troshina, Zhanna E. Belaia
Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia grebennikova@hotmail.com
Abstract
The review aimed to provide information on main characteristics of calcium and phosphate metabolism, osteoporosis markers, genetic predictors of the disorder and their significance in clinical practice. Osteoporosis is a common problem of public healthcare that is often underestimated. The disorder is often diagnosed retrospectively after a fragility fracture. About 25% of fragility fractures are associated with secondary osteoporosis or with other causes of calcium and phosphorus metabolism disorders. Estimation of main indicators of calcium and phosphate metabolism: calcium and phosphorus is necessary for osteoporosis differential diagnosis. Markers of bone remodeling such as bone-specific alkaline phosphatase, osteocalcin, N-terminal propeptide of type 1 procollagen, and C-ter-minal telopeptide of type 1 collagen are important in dynamics assessment of osteoporosis treatment effectiveness and should be used more widely. The use of COL1A1, CALCR, VDR genes polymorphisms analysis for assessment of susceptibility to osteoporosis development is a question under consideration and requires further investigations. In order to write this review we analyzed Russian and foreign literature mostly published in the last 5 years and dedicated to the problem of osteoporosis. On the basis of literature study a deep understanding of specificities of the use of calcium and phosphate metabolism characteristics, osteoporosis markers and gene polymorphism in routine clinical practice was formed. Therefore, the presented material is quite practical for clinical physicians. Key words: osteocalcin, alkaline phosphatase, P1NP, COL1A1, CALCR, phosphorus, calcium.
For citation: Grebennikova T.A., Troshina V.V., Belaia Zh.E. Markers and genetic predictors of osteoporosis in routine clinical practice. Consilium Medicum. 2019; 21 (4): 97-102. DOI: 10.26442/20751753.2019.4.190323
Введение
Остеопороз - это системное заболевание скелета, характеризующееся снижением минеральной плотности кости (МПК) и нарушением микроархитектоники кости. Указанные изменения приводят к хрупкости костной ткани, что сопровождается высоким риском развития переломов при минимальных травмах [1]. Развитие остеопороза - результат нарушения баланса между процессами костеобразова-ния и костной резорбции. Скрининг на повышенный риск переломов проводится с помощью алгоритма FRAX. Диагностика остеопороза осуществляется на основании высокого риска низкотравматичных переломов и данных стандартной двухэнергетической рентгеновской денситомет-рии как степени потери МПК. Дополнительное значение имеют определение трабекулярного костного индекса как непрямого показателя трабекулярной микроархитектоники. Для дифференциальной диагностики причин повышенной хрупкости скелета отдельно следует рассматривать показатели фосфорно-кальциевого обмена и биохимические маркеры метаболизма костной ткани, поскольку они имеют широкое применение в выявлении причины
остеопороза, для динамического наблюдения, с целью прогнозирования [1]. В настоящей работе проводится обзор существующих маркеров остеопороза и их значимости в практике клинициста.
Основные показатели фосфорно-кальциевого обмена
Кальций
Определение уровня кальция в крови проводится для исключения причин вторичного остеопороза и противопоказаний к назначению терапии остеопороза (при гипокаль-циемии противопоказано лечение бисфосфонатами и дено-сумабом, при гиперкальциемии - терипаратидом) [1]. В крови кальций присутствует в свободной (ионизированной) и связанной с альбумином формах. Уровень кальция в крови поддерживается в узком физиологическом диапазоне за счет следующих механизмов: ремоделирования костной ткани, всасывания в кишечнике, реабсорбции в почках. Дисбаланс в перечисленных процессах может привести к гипер- или гипокальциемии, при этом для исключения ложного анализа необходимо двукратное измерение уровня
кальция. Гиперкальциемия является потенциально опасным для жизни и относительно распространенным клиническим симптомом и в основном связана с первичным ги-перпаратиреозом и/или злокачественными заболеваниями. К более редким причинам гиперкальциемии относятся: тиреотоксикоз, иммобилизация, гранулематозные заболевания и интоксикация витаминами А и D. Генетическими причинами гиперкальциемии являются семейная гипокаль-циурическая гиперкальциемия и синдром множественных эндокринных неоплазий. Среди причин гипокальциемии наиболее часто встречается гипопаратиреоз вследствие хирургических вмешательств на области шеи; реже - дефицит витамина D, гипомагниемия, заболевания желудочно-кишечного тракта, гипоальбуминемия. Гипер- и гипокальцие-мия являются патологическими состояниями, требующими дифференциальной диагностики и лечения [2].
Фосфор
Наряду с кальцием фосфор необходим для минерализации костной ткани. В организме запасы фосфора находятся в скелете, и только малая часть находится во внеклеточной жидкости. Этот свободно циркулирующий фосфор фильтруется в клубочках и в 85-95% реабсорбируется в проксимальных почечных канальцах. В то время как повышение уровня фосфора в крови чаще всего наблюдается при почечной недостаточности, гипофосфатемия может быть обусловлена разными причинами: дефицитом витамина D, недостаточным поступлением фосфора с пищей, первичным гиперпаратирео-зом, синдромом Фанкони, синдромом «голодных костей», приемом мочегонных препаратов. В случае наличия выраженного снижения фосфора крови в сочетании с мышечной слабостью и переломами необходимо исключить фосфопе-ническую остеомаляцию, которая может развиваться как вследствие наличия генетической патологии (чаще манифестирует в детском возрасте) [3], так и в случае наличия доброкачественной опухоли, которая в избытке секретирует фактор роста фибробластов 23 - фосфатурический гормон [4].
Маркеры формирования костной ткани
Костно-специфическая щелочная фосфатаза
Щелочная фосфатаза (ЩФ) является мембраносвязан-ным ферментом и присутствует практически во всех тканях организма. В циркуляции находятся одновременно несколько изоформ ЩФ: кишечная, плацентарная и неспецифическая (печеночная, костная, почечная). В детском и подростковом возрасте преобладает костная изоформа ЩФ, тогда как у взрослых костная и печеночная изофор-мы присутствуют в равных пропорциях и составляют около 95% от общего количества ЩФ. Костно-специфическая ЩФ секретируется остеобластами, и ее уровень положительно коррелирует со скоростью костеобразования [5]. Костная ЩФ играет ключевую роль в деградации ингибитора минерализации - пирофосфата, что подтверждается развитием тяжелых дефектов минерализации скелета у пациентов с гипофосфатазией вследствие генетической мутации в гене ALPL [6]. Лабораторное определение костно-специфической ЩФ в крови все еще имеет до 20% перекрестной реакции с другими подтипами ЩФ, поэтому результат анализа может быть ложно завышен, например, при заболеваниях печени. Вместе с тем не было выявлено значительного влияния изменения функции почек на уровень костно-специфической ЩФ, поэтому данный биомаркер является информативным у пациентов с почечной недостаточностью, в том числе на фоне заместительной почечной терапии [7].
Остеокальцин
Остеокальцин представляет собой неколлагеновый белок костного матрикса, выделяемый остеобластами во время синтеза остеоида и отражающий минерализацию синте-
зированного коллагена 1-го типа [8]. Биологическая активность остеокальцина обусловлена карбоксилированием -карбоксилированный остеокальцин обладает наибольшим сродством к костной ткани [9]. Активным кофактором для g-глутамилкарбоксилазы является восстановленная форма витамина K - гидрохинон витамина K, поэтому при дефиците витамина K процесс карбоксилирования нарушается, некарбоксилированный остеокальцин обладает низким сродством к костной ткани и активно поступает в кровоток [10]. Следует отметить, что производные кумарина антикоагулянты непрямого действия (например, варфарин) являются антагонистами витамина K и нарушают карбокси-лирование остеокальцина [10]. В крови остеокальцин подвергается протеолитической дефрагментации, после чего выводится почками. Поэтому у пациентов с почечной недостаточностью уровень остеокальцина повышается и не отражает истинного состояния костеобразования [4].
Сывороточный остеокальцин длительно используется как в клинических исследованиях, так и в рутинной практике в качестве маркера формирования кости [11]. Преимущество использования остеокальцина как показателя костеобразования заключается в его тканевой специфичности и относительно низкой вариабельности у людей [12]. Вместе с тем секреция остеокальцина имеет циркадные изменения с максимальным пиком в 4:00 утра, а также он менее стабилен in vitro по сравнению с другими маркерами костного обмена [4]. Данные недостатки нивелируются при своевременном центрифугировании образцов крови и соблюдении температурного режима при их хранении.
Повышение остеокальцина как следствие высоких темпов костного обмена характерно для первичного гиперпа-ратиреоза, тиреотоксикоза, болезни Педжета, подросткового возраста [9]. Сниженный уровень остеокальцина наблюдается у пациентов, получающих глюкокортикоидную терапию, а также может использоваться в качестве дополнительного маркера для диагностики эндогенного гипер-кортицизма [13]. В настоящее время в экспериментальных исследованиях доказано влияние остеокальцина на углеводный обмен, описывается роль карбоксилированного остеокальцина в диагностике метаболического синдрома, изучается взаимосвязь уровня остеокальцина и атеросклероза [14-17]. У пациентов с остеопорозом, получающих анаболическое лечение, рекомендовано определять остео-кальцин исходно и через 3 мес от начала терапии с целью ранней оценки эффективности лечения и приверженности терапии [1].
N-концевой пропептид проколлагена 1-го типа
Остеобласты секретируют коллаген 1-го типа в виде ин-тактной молекулы проколлагена, содержащего N- и C-кон-цевые пропептиды. Впоследствии проколлаген расщепляется во внеклеточном пространстве с образованием коллагена 1-го типа, а также N- и С-концевого пропептидов проколлагена 1-го типа (P1NP и P1CP). P1NP и P1CP имеют сходные характеристики, однако P1NP изучен более подробно и применяется в рутинной клинической практике как биомаркер костеобразования. Помимо костной ткани P1NP в небольшом количестве секретируется в хрящевой ткани, сухожилиях и коже, что, однако, не оказывает значительного влияния на его уровень в крови [18, 19]. Первоначально P1NP выделяется в кровь в виде трехмерной структуры, но быстро распадается на мономерные фракции. В настоящее время существует два коммерчески доступных набора для измерения сывороточного уровня P1NP: один из них определяет только неповрежденный трехмерный P1NP, другой -и трехмерную структуру, и мономерные фракции (общий P1NP) [4]. В клинической практике могут использоваться оба метода определения P1NP. PINP изменяется в ответ на лечение остеопороза более эффективно, чем костно-специ-фическая ЩФ [20], и является наиболее чувствительным
/Л/У/77?0
ИНВИТРО: КОМПАНИЯ, СОЗДАННАЯ ВРАЧАМИ ДЛЯ ВРАЧЕЙ
Медицинская компания ИНВИТРО знает, что необходимо и важно современному врачу. Компания стремится к сотрудничеству, в основе которого - доверие врачей, которым мы очень дорожим.
ИНВИТРО - крупнейшая группа медицинских компаний России*, основанная в 1995 году. Один из основателей -потомственный врач-реаниматолог Александр Островский. Под его руководством в ИНВИТРО собрана команда врачей-экспертов в области лабораторной диагностики. Со дня своего основания компания работает в соответствии с принципами доказательной медицины и стремится к неукоснительному следованию канонам медицинской этики и деонтологии в отношении как коллег по врачебному цеху, так и пациентов.
Пакеты тестов (профили) в портфеле ИНВИТРО созданы таким образом, чтобы иметь клиническую значимость и решать
диагностические задачи врача.
Справочник по лабораторной диагностике, издаваемый ИНВИТРО с 2005 года, является наиболее полным изданием такого рода в России и, по сути, выполняет роль отраслевого стандарта.
Созданная ИНВИТРО в 2007 году Высшая медицинская школа - крупнейшее в стране негосударственное образовательное учреждение, в котором ежегодно обучение и профессиональную переподготовку проходят тысячи врачей.
Качество услуг ИНВИТРО подтверждено на государственном и международном уровнях**.
'По результатам исследования, проведенного АО «РОСБИЗНЕСКОНСАЛТИНГ»
" 2017 году компания стала лауреатом Премии Правительства Российской Федерации в области качества, а в 2016 году стала первой медицинской лабораторией в Европе, прошедшей сертификацию по программе верификации "Шесть сигм". Это означает, что система качества лабораторных исследований ИНВИТРО находится на уровне мировых лидеров: погрешности статистически возможны в 3,4 (трех целых четырех десятых) случаев из миллиона.
биомаркером для оценки эффекта анаболической терапии остеопороза терипаратидом.
Маркеры резорбции костной ткани
Дезоксипиридинолин
Молекулы коллагена костной ткани в виде фибрилл ко-валентно сшиты между собой в тройной спиральной структуре белка остатками пиридинолина и дезоксипири-динолина. Дезоксипиридинолин более специфичен для костной ткани, чем пиридинолин, который также содержится в хрящевой ткани. Наличие дезоксипиридинолина в моче отражает процесс деградации коллагена [21, 22]. Для оценки костной резорбции измеряют креатинин в моче и выражают результат в виде отношения дезоксипири-динолина к креатинину, чтобы скорректировать разведение мочи [21]. Метод не является специфичным для остео-пороза, поскольку дезоксипиридинолин подвергается метаболизму в почках и печени, что влияет на точность результата при сопутствующих заболеваниях этих органов [18-23]. Кроме того, дезоксипиридинолин обладает значительной суточной вариабельностью [24].
С-концевой телопептид коллагена 1-го типа
Для оценки резорбции костной ткани одним из наиболее информативных показателей является С-концевой телопептид коллагена 1-го типа (СТХ или b-CrossLaps) [21]. СТХ - это белковый фрагмент, образующийся при разрушении коллагена 1-го типа. Продукты деградации коллагена можно определять как в моче, так и в сыворотке, но второй способ более удобен. На фоне антирезорбтивного лечения остеопороза уровень СТХ быстро снижается [25, 26], поэтому для оценки эффективности ответа на терапию и комплаентности пациента рекомендуется определять СТХ исходно и через 3 мес от начала терапии [1]. Ранее предполагалось, что СТХ может использоваться для прогнозирования развития остеонекроза нижней челюсти, связанного с терапией бисфосфонатами, однако в последующем было доказано, что СТХ не имеет прогностического значения в этом отношении [27]. Следует отметить, что СТХ подвержен суточному ритму с достижением пика во второй половине ночи и днем (с 11:00 до 15:00), поэтому забор крови для определения уровня СТХ проводится утром натощак [28]. На значение СТХ также влияет нарушение функции почек. Так, например, у пациентов, получающих терапию гемодиализом, уровень СТХ может увеличиваться в 5 раз [29].
Генетические предикторы развития остеопороза
Полиморфизм гена COL1A1
Коллаген 1-го типа является наиболее распространенным белком соединительной ткани, тогда как ген COL1A1 кодирует a1 цепь коллагена 1-го типа. Мутации, затрагивающие COL1A1, изменяют структурно-функциональные характеристики коллагена в составе костного матрикса [30]. Наиболее часто подобные гетерозиготные мутации приводят к развитию различных по тяжести вариантов несовершенного остеогенеза [30, 31].
Одним из наиболее широко изученных является полиморфизм сайтов связывания Sp1 в гене COL1A1. В литературе приводятся данные, что полиморфизм COL1A1 Sp1 является клинически значимым предиктором остеопоротиче-ского перелома в общей популяции [32]. Аллели COL1A1 Sp1 связаны с незначительным снижением МПК и значительным увеличением риска остеопоротических переломов, особенно компрессионных переломов тел позвонков [33]. В российском исследовании полиморфизма в генах a1 цепи белка коллагена 1-го типа с участием 483 женщин было выявлено, что у пациентов, гомозиготных по функционально неполноценному аллелю s гена COL1A1, вероятность развития остеопороза увеличивается в 4,7 раза [34].
Полиморфизм гена CALCR
CALCR известен как ген рецептора кальцитонина [35]. Кальцитонин - это мощный ингибитор резорбции кости остеокластами, в основном продуцируемый С-клетками щитовидной железы [36]. Также ген CALCR отвечает за связанный с геном кальцитонина пептид (CGRP), представляющий собой 37-аминокислотный нейропептид, экс-прессируемый в клетках центральной и периферической нервной системы и являющийся регулятором тонуса сосудов [35, 37]. Секреция кальцитонина частично зависит от эстрогенов, и представляется вероятным, что снижение секреции кальцитонина в постменопаузе является фактором риска развития постменопаузального остеопороза [38]. Изменение структуры рецепторов к кальцитонину на остеокластах, клетках почек, печени и других тканей отражается на их функциональной активности, с чем связана большая степень костной резорбции у носителей полиморфизма с.1377 С/Т (ге1801197) гена CALCR [39]. Также в исследованиях прослеживалась ассоциация генотипа СС (вариант с.1340Т>С, ген CALCR) с более высокой МПК, чем генотип ТТ (р=0,041) [40]. Однако результаты исследований ассоциации полиморфизма гена CALCR довольно противоречивы и варьируют в зависимости от этнических особенностей популяции. В российской популяции наиболее часто встречался генотип ТС при низкой распространенности генотипа СС, что сопоставимо с результатами, полученными в европейской популяции [41, 42]. Вместе с тем внутри российской популяции обнаружена различная частота встречаемости генотипов полиморфизма ^11801197 гена СALCR между женщинами русской и татарской национальности [43]. Таким образом, прогностическая ценность наличия полиморфизмов в гене CALCR в российской популяции изучена недостаточно.
Полиморфизм гена VDR
Активные метаболиты витамина D осуществляют биологические эффекты посредством связывания со специфическими рецепторами витамина D (VDR) в тканях. VDR широко представлены в организме, причем не только в классических органах-мишенях, таких как кости, почки, кишечник, но и в головном мозге, сердце, эндотелии сосудов, гладкомышечных клетках, поджелудочной, предстательной и околощитовидной железах, коже и других органах [44]. Поэтому целый ряд работ посвящен влиянию полиморфизма гена VDR не только на костный обмен, но и на другие системы и органы. В последнее время все большее признание приобретают следующие полиморфизмы гена: VDR Ара1, VDR BsmI, VDR Cdx2, VDR FokI и VDR TaqI, поскольку все больше исследований подтверждают их ассоциацию с несколькими заболеваниями, в том числе и с постменопаузальным остеопорозом [45, 46], однако результаты противоречивы. Согласно последнему метаана-лизу [47] была выявлена корреляция между полиморфизмом VDR Ара1, VDR FokI и развитием постменопаузально-го остеопороза. Анализ подгрупп показал, что полиморфизм VDR Ара1 значительно снижает риск развития остеопороза у женщин в постменопаузе. В азиатских популяциях VDR BsmI и VDR FokI были связаны с повышенным риском развития постменопаузального остеопороза [47].
Важно отметить, что все полученные результаты изучения полиморфизма указанных генов, как способа выявления генетических предикторов развития остеопороза, имеют небольшие размеры выборки и затрагивают определенные группы населения, вследствие чего результаты нуждаются в подтверждении либо опровержении дополнительными исследованиями [48-50].
Заключение
В настоящем обзоре проанализированы основные маркеры остеопороза, имеющие интерес как для оценки про-
цессов костного метаболизма, так и с целью генетического скрининга. Часть проанализированных маркеров следует рассматривать как стандартные в практике клинициста, тогда как другие нуждаются в дальнейших исследованиях с расширением доказательной базы и имеют хорошие перспективы.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Литература/References
1. Мельниченко Г.А., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике остеопороза. Проблемы эндокринологии. 2017; 63 (6): 392-426.
[Mel'nichenko G.A., Belaia Zh.E., Rozhinskaia L.Ia. et al. Federal'nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike, lecheniiu i profilaktike osteoporoza. Problemy endokrinologii. 2017; 63 (6): 392426 (in Russian).]
2. Zagzag J, Hu MI, Fisher SB, Perrier ND. Hypercalcemia and cancer: Differential diagnosis and treatment. CA Cancer J Clin 2018; 68 (5): 377-86. DOI: 10.3322/caac.21489
3. Попова И.Ю., Гребенникова Т.А., Тюльпаков А.Н. и др. Редкие заболевания костной ткани: клиническое наблюдение семьи с несовершенным остеогенезом и фосфопенической формой остемаляции. Остеопороз и остеопатии. 2018; 21 (1): 28-33.
[Popova I.Iu., Grebennikova T.A., Tiul'pakov A.N. et al. Redkie zabolevaniia kostnoi tkani: kliniche-skoe nabliudenie sem'i s nesovershennym osteogenezom i fosfopenicheskoi formoi ostemaliatsii. Osteoporoz i osteopatii. 2018; 21 (1): 28-33 (in Russian).]
4. Chong WH, Molinolo AA, Chen CC, Collins MT. Tumor-induced osteomalacia. Endocr Relat Cancer 2011; 18 (3): R53-77. DOI: 10.1530/ERC-11-0006
5. Hlaing TT, Compston JE. Biochemical markers of bone turnover - uses and limitations. Ann Clin Biochem 2014; 51 (Pt 2): 189-202. DOI: 10.1177/0004563213515190
6. Whyte MP. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nature Reviews Endocrinology 2016; 12 (4): 233-46. DOI: 10.1038/nrendo.2016.14
7. Wheater G, Elshahaly M, Tuck S et al. The clinical utility of bone marker measurements in osteoporosis. J Translat Med 2013; 11: 201.
8. Ларина В.Н., Михайлусова В.П., Распопова Т.Н. Применение биохимических маркеров костного обмена в повседневной деятельности врача. Лечебное дело. 2015; 2: 10-4. [Larina V.N., Mikhailusova V.P., Raspopova T.N. Primenenie biokhimicheskikh markerov kostnogo obmena v povsednevnoi deiatel'nosti vracha. Lechebnoe delo. 2015; 2: 10-4 (in Russian).]
9. Rathore B, Manisha S, Vishnu K, Aparna M. Osteocalcin: an emerging biomarker for bone turnover. Int J Res Med Sci 2016; 4 (9): 3670-4. doi.org/10.18203/2320-6012.ijrms20162899
10. Панкратова Ю.В., Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К. Витамин К-зависимые белки: остеокальцин, матриксный Gla-белок и их внекостные эффекты. Ожирение и метаболизм. 2013; 2: 11-4. [Pankratova Iu.V., Pigarova E.A., Dzeranova L.K. Vitamin K-zavisimye belki: osteokal'tsin, matriks-nyi Gla-belok i ikh vnekostnye effekty. Ozhirenie i metabolizm. 2013; 2: 11-4 (in Russian).]
11. Ivaska KK. Urinary Osteocalcin as a Marker of Bone Metabolism. Clin Chem 2005; 51 (3): 618-8. DOI: 10.1373/clinchem.2004.043901
12. Jagtap VR, Ganu JV, Nagane NS. BMD and Serum Intact Osteocalcin in Postmenopausal Osteoporosis Women. Ind J Clin Biochem 2010; 26 (1): 70-3. DOI: 10.1007/s12291 -010-0074-2
13. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А. и др. Возможности маркера костного обмена - остеокальцина - для диагностики эндогенного гиперкортицизма и вторичного остео-пороза. Остеопороз и остеопатии. 2011; 2: 7-10.
[Belaia Zh.E., Rozhinskaia L.Ia., Mel'nichenko G.A. i dr. Vozmozhnosti markera kostnogo obmena - osteokal'tsina - dlia diagnostiki endogennogo giperkortitsizma i vtorichnogo osteoporoza. Osteoporoz i osteopatii. 2011; 2: 7-10 (in Russian).]
14. Ayesha A, Vanitha GMN. Serum osteocalcin levels in metabolic syndrome. Int J Clin Biochem Res 2016; 3 (4): 453-60. DOI: 10.18231/2394-6377.2016.0024
15. Bilotta FL, Arcidiacono B, Messineo S et al. Insulin and osteocalcin: further evidence for a mutual cross-talk. Endocrine 2017; 59 (3): 622-32. DOI: 10.1007/s12020-017-1396-0
16. Reyes García R, Rozas Moreno P, Muñoz-Torres M. Osteocalcin and atherosclerosis: A complex relationship. Diabetes Res Clin Practice 2011; 92 (3); 405-6. DOI: 10.1016/j.diabres.2010.08.019
17. Moser SC, van der Eerden BCJ. Osteocalcin - A Versatile Bone-Derived Hormone. Front Endocrinol 2019; 9: 794. DOI: 10.3389/fendo.2018.00794
18. Seibel MJ. Biochemical markers of bone turnover: part I: biochemistry and variability. Clin Biochem Rev 2005; 26: 97-122.
19. Koivula M-K, Ruotsalainen V, Bjorkman M et al. Difference between total and intact assays for N-terminal propeptide of type I procollagen reflects degradation of pN-collagen rather than denatu-ration of intact propeptide. Ann Clin Biochem 2010; 47: 67-71.
20. Brown JP, Albert C, Nassar BA et al. Bone turnover markers in the management of osteoporosis. Clin Biochem 2009; 42: 929-42.
21. Машейко И.В. Биохимические маркеры в оценке процессов ремоделирования костной ткани при остеопении и остеопорозе. Журн. Гродненского государственного медицинского университета. 2017;2:149-53.
[Masheiko I.V. Biokhimicheskie markery v otsenke protsessov remodelirovaniia kostnoi tkani pri osteopenii i osteoporoze. Zhurn. Grodnenskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2017; 2: 149-53 (in Russian).]
22. Iftikhar A, Tousif S. Ahmed, Asim T. Review of Bone Turn over Biomarkers for Early Diagnose of Osteoporosis. JAMMR 2018; 26 (8): 1-8.
23. Greenblatt M, Tsai J, Wein M. Bone turnover markers in the diagnosis and monitoring of metabolic bone disease. Clin Chem 2016; 63: 464-74.
24. Vasikaran S, Cooper C, Eastell R et al. International Osteoporosis Foundation and International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine Position on bone marker standards in osteoporosis. Clin Chem Lab Med 2011; 49: 1271-4.
25. Arslan M, Cogendez E, Eken M et al. Serum beta crosslaps as a predictor for osteoporosis in postmenopausal women. Istanbul Tip Fakultesi Dergisi Cilt 2015; 78 (2): 36-40. DOI: 10.18017/iuitfd.m.13056441.2015.78/2.36-40
26. Riera-Espinoza GS, Cordero Y, Mendoza S et al. Early P1NP Suppression during Treatment of Low Bone Mass Postmenopausal Women with Risedronate 150 mg once-a Month. Ortho Rheum Open Access J 2017; 8 (2): 555732. DOI: 10.19080/OROAJ.2017.08.555732
27. Dal Pra KJ, Lemos CAA, Okamoto R et al. Efficacy of the C-terminal telopeptide test in predicting the development of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: a systematic review. Int J Oral Maxillofacial Surg 2017; 46 (2): 151-6. DOI: 10.1016/j.ijom.2016.10.009
28. Wichers M, Schmidt E, Bidlingmaier F, Klingmuller D. Diurnal rhythm of crosslaps in human serum. Clin Chem 1999; 45:1858-60.
29. Delanaye P, Souberbielle J, Lafage-Proust M et al. Can we use circulating biomarkers to monitor bone turnover in CKD haemodialysis patients? Hypotheses and facts. Nephrol Dial Transplant 2013;29:997-1004.
30. Bardai G, Moffatt P, Glorieux FH, Rauch F. DNA sequence analysis in 598 individuals with a clinical diagnosis of osteogenesis imperfecta: diagnostic yield and mutation spectrum. Osteoporosis Int 2016; 27 (12): 3607-13. DOI: 10.1007/s00198-016-3709-1
31. Малыгина А.А., Гребенникова Т.А., Тюльпаков А.Н., Белая Ж.Е. Несовершенный остеоге-нез как причина летального исхода. Остеопороз и остеопатии. 2018; 21 (1): 23-7. [Malygina A.A., Grebennikova T.A., Tiul'pakov A.N., Belaia Zh.E. Nesovershennyi osteogenez kak prichina letal'nogo iskhoda. Osteoporoz i osteopatii. 2018; 21 (1): 23-7 (in Russian).]
32. Mann V, Ralston S. Meta-analysis of COL1A1 Sp1 polymorphism in relation to bone mineral density and osteoporotic fracture. Bone 2003; 32 (6): 711-7. DOI: 10.1016/s8756-3282(03)00087-5
33. Mann V, Hobson EE, Li B et al. A COL1A1 Sp1 binding site polymorphism predisposes to osteoporotic fracture by affecting bone density and quality. J Clin Invest 2001; 107 (7): 899-907. DOI: 10.1172/JCI10347
34. Москаленко М.В., Асеев М.В., Котова С.М., Баранов В.С. Анализ ассоциации аллелей генов COLLAL, VDR и CALCR с развитием остеопороза. Экологическая генетика человека. 2004; 2 (1): 38-43.
[Moskalenko M.V., Aseev M.V., Kotova S.M., Baranov V.S. Analiz assotsiatsii allelei genov COLLAL, VDR i CALCR s razvitiem osteoporoza. Ekologicheskaia genetika cheloveka. 2004; 2 (1): 38-43 (in Russian).]
35. Huebner AK, Keller J, Catala-Lehnen P et al. The role of calcitonin and a-calcitonin gene-related peptide in bone formation. Arch Biochem Biophys 2008; 473 (2): 210-7. DOI: 10.1016/j.abb.2008.02.013
36. Wimalawansa S. Physiology of Calcitonin and Its Therapeutic Uses. Reference Module Biomed Sci 2018; 1: 178-91. DOI: 10.1016/B978-0-12-801238-3.95758-1
37. Russell FA, King R, Smillie S-J et al. Calcitonin Gene-Related Peptide: Physiology and Pathophysiology. Physiological Rev 2014; 94 (4): 1099-142. DOI: 10.1152/physrev.00034.2013
38. Chaiya I, Rattanakul C. An impulsive mathematical model of bone formation and resorption: effects of parathyroid hormone, calcitonin and impulsive estrogen supplement. Adv Difference Equations 2017; 2017 (1): 153. DOI: 10.1186/s13662-017-1206-2
39. Шилина Н.М., Сорокина Е.Ю., Иванушкина Т.А. и др. Изучение полиморфизма rs11801197 гена рецептора кальцитонина (CALCR) у женщин и детей Москвы с различным уровнем костной прочности. Вопр. питания. 2017; 86 (1): 28-34.
[Shilina N.M., Sorokina E.Iu., Ivanushkina T.A. et al. Izuchenie polimorfizma rs11801197 gena ret-septora kal'tsitonina (CALCR) u zhenshchin i detei Moskvy s razlichnym urovnem kostnoi prochno-sti. Vopr. pitaniia. 2017; 86 (1): 28-34 (in Russian).]
40. Zimmermann A, Popp RA, Rossmann H et al. Gene variants of osteoprotegerin, estrogen-, calcitonin- and vitamin D-receptor genes and serum markers of bone metabolism in patients with Gaucher disease type 1. Ther Clinical Risk Management 2018; 14: 2069-80. DOI: 10.2147/tcrm.s177480
41. Masi L, Becherini L, Gennari L et al. Allelic variants of human calcitonin receptor: distribution and association with bone mass in postmenopausal Italian women. Biochem Biophys Res Commun 1998; 245 (2): 622-6.
42. Taboulet J, Frenkian M, Frendo JL et al. Calcitonin receptor polymorphism is associated with a decreased fracture risk in post-menopausal women. Hum Mol Genet 1998; 7 (13): 2129-33.
43. Мальцев А.В. Исследование генетических факторов развития постменопаузального остеопороза в Волго-Уральском регионе. Автореф. дис. ... канд. биол. наук. Уфа, 2014. [Mal'tsev A.V. Issledovanie geneticheskikh faktorov razviti ia postmenopauzal'nogo osteoporoza v Volgo-Ural'skom regione. Avtoref. dis. ... kand. biol. nauk. Ufa, 2014 (in Russian).]
44. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357: 266-81.
45. Qin G, Dong Z, Zeng P. Association of vitamin D receptor BsmI gene polymorphism with risk of osteoporosis: a meta-analysis of 41 studies. Mol Biol Rep 2013; 40: 497-506. https://doi.org/10.1007/s11033-012-2086-x
46. Chantarangsu S, Sura T, Mongkornkarn S et al. Vitamin D Receptor Gene Polymorphism and Smoking in the Risk of Chronic Periodontitis. J Periodontology 2016; 87: 1343-51. https://doi.org/10.1902/jop.2016.160222
47. Zhang L, Yin X, Wang J et al. Associations between VDR Gene Polymorphisms and Osteoporosis Risk and Bone Mineral Density in Postmenopausal Women: A systematic review and Metaanalysis. Sci Rep 2018; 8 (1): 981. DOI: 10.1038/s41598-017-18670-7
48. Jin H, Evangelou E, loannidis JPA, Ralston SH. Polymorphisms in the 5' flank of COL1A1 gene and osteoporosis: meta-analysis of published studies. Osteoporosis Int 2010; 22 (3): 911-21. DOI: 10.1007/s00198-010-1364-5
49. Bustamante M, Nogues X, Enjuanes A et al. COL1A1, ESR1, VDR and TGFB1 polymorphisms and haplotypes in relation to BMD in Spanish postmenopausal women. Osteoporosis Int 2006; 18 (2): 235-43. DOI: 10.1007/s00198-006-0225-8
50. Sowers M, Willing M, Burns T et al. Genetic Markers, Bone Mineral Density, and Serum Osteocalcin Levels. J Bone Min Res 1999; 14 (8): 1411-9. DOI: 10.1359/jbmr.1999.14.8.1411
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ / INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Гребенникова Татьяна Алексеевна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». E-mail: grebennikova@hotmail.com; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-1413-1549
Трошина Виктория Вадимовна - ординатор ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». E-mail: for.troshina@gmail.com; ORCID: https://orcid.org/0000-0001 -8330-0495
Белая Жанна Евгеньевна - д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием нейроэндокринологии и остеопатий. E-mail: jannabelaya@gmail.com; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6674-6441
Tatiana A. Grebennikova - Cand. Sci. (Med.), Endocrinology Research Centre. E-mail: grebennikova@hotmail.com; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-1413-1549
Viktoriia V. Troshina - Resident, Endocrinology Research Centre.
E-mail: for.troshina@gmail.com; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8330-0495
Zhanna E. Belaia - D. Sci. (Med.), Full Prof., Endocrinology Research Centre. E-mail: jannabelaya@gmail.com; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6674-6441
Статья поступила в редакцию / The article received: 12.03.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 29.04.2019
