CC BY
36Маркеры фиброза сосудистой стенки у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа
Жито Алексей Владимирович,
аспирант кафедры госпитальной терапии № 1 института клинической медицина им. Н.В. Склифосовского, ФГОАУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) E-mail: azhito77@mail.ru
Юсупова Альфия Оскаровна,
к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии № 1 института клинической медицина им. Н.В. Склифосовского, ФГОАУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) E-mail: yusalya28@gmail.com
Кожевникова Мария Владимировна,
к.м.н., ассистент кафедры госпитальной терапии № 1 института клинической медицина им. Н.В. Склифосовского, ФГОАУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) E-mail: kozhevnikova-m@inbox.ru
Привалова Елена Витальевна,
д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии № 1 института клинической медицина им. Н.В. Склифосовского, ФГОАУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) E-mail: ev_privalova@mail.ru
Беленков Юрий Никитич,
академик РАН, профессор, д.м.н. - зав. кафедрой госпитальной терапии № 1 института клинической медицина им. Н.В. Склифосовского, ФГОАУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) E-mail: Doctor-gai@yandex.ru
Результаты: было выявлено повышение уровня ММП-9 в группе пациентов с ИБС (260,0 нг/мл (229,75; 292,25)) в отличие от группы пациентов с сочетанной патологией (195,0 нг/мл (137,0; 275,5), p=0,011), в то время как уровень ТИМП-1 был выше в группе пациентов с ИБС (538,5 нг/мл (449,25;620,25)) по сравнению с пациентами группы ИБС и СД 2 типа (432,0 нг/мл (365,5; 521,75), p=0,03). Молярное соотношение ММП-9/ТИМП-1 было выше в группе пациентов с ИБС (0,6 (0,48; 0,67)) по сравнению с группой ИБС + СД 2 типа (0,43 (0,19; 0,48), p<0,001). Заключение: Более выраженное повышение уровня маркеров фиброза сосудистой стенки было выявлено в группе пациентов с сочетанной патологией - ИБС и СД 2 типа. При этом показатели фиброза сосудистой стенки имели достоверную корреляционную связь со степенью нарушения углеводного обмена. Таким образом, быстрое прогрессирование фиброза сосудистой стенки может быть одним из дополнительных звеньев в сердечно-сосудистом континууме у пациентов с СД 2 типа. Однако требуются дальнейшие исследования на большей популяции для уточнения воздействия нарушений углеводного обмена на ремоделирование сосудистой стенки у пациентов с ИБС.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2 типа, фиброз сосудистой стенки, матриксная металло-протеиназа-9, тканевой ингибитор металлопротеиназ-9. Поддерживается «Проектом повышения конкурентоспособности ведущих российских университетов среди ведущих мировых научно-образовательных центров».
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смертности во всем мире. В частности, ишемическая болезнь сердца (ИБС) представляет собой огромное социально-экономическое бремя и является одной из лидирующих причин смерти среди других ССЗ. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) более 1 из 7 случаев смерти в 2015 году были вызваны именно ИБС [1, 2]. В то же время, несмотря на современные подходы к терапии, у пациентов с ИБС сохраняется значительный остаточный риск неблагоприятных событий. Согласно многонациональному реестру REACH, в который вошли данные пациентов из 44 стран, поводом для госпитализации пациентов с ИБС, получающих оптимальную медикаментозную терапию, явилось развитие нестабильной стенокардии и декомпенсации сердечной недостаточности (6,4% и 4,6% случаев, соответственно) в течение 12 месяцев наблюдения [3]. Результаты вышеуказанного и других исследований диктуют необходимость поиска новых возможных патогенетических звеньев прогрессирования ИБС и развития осложнений для создания новых лекарственных препаратов с целью улучшения прогноза.
Одним из важнейших факторов риска неблагоприятного прогноза и течения ИБС является наличие сахарного диабета (СД) 2 типа. СД 2 типа рассматривается как эквивалент риска развития ИБС. У пациентов с СД 2 типа существует такой же риск возникновения коронарных событий, как и у пациентов без нарушений углеводного обмена с верифицированным диагнозом ИБС [4].
В 2019 г. СД был диагностирован у 463 млн человек в мире. По оценкам международной федерации диабета число людей, живущих с СД, резко возрастет в последующие годы и к 2035 году достигнет уже 592 миллионов [5]. Количество пациентов с СД 2 типа, на которых приходится до 90% всех случаев СД [6], вероятно, значительно недооценено, и данное заболевание не диагностировано приблизительно у 232 млн людей [7]. Если обратиться к данным отечественной статистики, то по данным Федерального регистра на 01.04.2020 в РФ зарегистрировано более 4 млн 345 тыс. больных сахарным диабетом [8].
Социальная значимость заболевания определяется в том числе и экономическими затратами государств на профилактику и лечение СД, которые за последние 9 лет (2010-2019 гг.) увеличились более чем в 2 раза и достигли 760,3 трлн долларов [7].
Однако в настоящий момент до конца не изучены механизмы дополнительного негативного вклада нарушений углеводного обмена в течение ИБС,
сз о
о Л о
о сз о в
что обосновывает целесообразность дальнейших поисков патогенетических звеньев, на которые необходимо воздействовать для снижения риска сердечно-сосудистых катастроф у данной группы пациентов. Одним из звеньев патогенеза является ремоделирование сосудистой стенки с последующим формированием фиброза. Важнейшая роль в этом процессе принадлежит матриксным метал-лопротеиназам (ММП) [9]. ММП - это семейство цинкзависимых протеолитических ферментов, которые ответственны за обновление и ремоделирование внеклеточного матрикса. К мМп относятся семейства коллагеназ, желатиназ, стромелизины, матрилизины и др. [9].
Важным членом семейства ММП является ММП-9, которая участвует в деградации внеклеточных матриксных белков, а также - белков ба-зальной мембраны [10]. При гистологическом исследовании атеросклеротических бляшек пациентов с ИБС было обнаружено, что повышение уровня ММП-9 в них приводило к нестабильности бляшки и, тем самым, увеличению вероятности ее разрыва, а, следовательно, и развитию тяжелых осложнений [11].
Одним из важнейших ингибиторов ММП-9 является тканевой ингибитор матриксных металло-протеиназ (ТИМП-1). По данным Wang W. и соавт. более высокие циркулирующие уровни ТИМП-1 были связаны с большей вероятностью развития сердечно-сосудистых событий во время длительного наблюдения (более 7 лет) пациентов с ИБС
[12]. Аналогичные результаты были получены в исследовании Y. Noji и соавт., согласно которым повышенные уровни ММП-9 и ТИМП-1 ассоциировались с более ранним развитием выраженного атеросклероза коронарных артерий (стеноз артерии более 50%) в группе мужчин с ранним развитием ИБС (n=53) в отличие от группы контроля, в которую были включены 133 сопоставимых по возрасту добровольца без симптомов ИБС, с нормальной электрокардиограммой покоя и отрицательными результатами проб с физической нагрузкой
[13].
В то же время в других исследованиях не было выявлено повышения уровня ТИМП-1 у пациентов с ИБС [14]. По данным обзора современной литературы также не найдено данных по оценке дополнительного влияния нарушений углеводного обмена на уровень ТИМП-1 у пациентов с ИБС.
Цель исследования: определить сывороточный уровень маркеров фиброза сосудистой стенки ММП-9 и ТИМП-1 у пациентов с ИБС и при сочетании ее с СД 2-го типа.
Материалы и методы
В исследование были включены 60 пациентов, е из них 29 пациентов с ИБС (14 мужчин (48,3%), s средний возраст - 65,28±7,20 лет) и 31 пациент с со-еЗ четанной патологией (ИБС и СД 2 типа, 15 мужчин ° (48,4%); средний возраст 65,84±9,34 лет). Пациенты së из обеих групп не отличались между собой по воз-
расту, половому составу, индексу массы тела (ИМТ) и статусу курения на момент исследования (табл. 1).
Таблица 1. «Демографические характеристики пациентов, участвовавших в исследовании»
Демографические характеристики
Характеристика пациента пациенты с ИБС, N (%) пациенты с ИБС+СД 2 типа, N (%) Статистическая значимость
Число пациентов 29 31
Возраст, годы 65,28±7,20 65,84±9,34 p=0,871
Половой состав (мужчины; женщины) 14 (48,3%); 15 (51,7%) 15 (48,4%); 16 (51,6%) p=0,414
ИМТ (кг/м2) 28,99±5,08 31,49±5,06 p=0,076
Курильщики* 11 (37,93) 12 (38,71) p=0,234
'Активное курение на момент исследования
Также не было выявлено достоверных различий по основным клинико-анамнестическим характеристикам. Однако перенесенный инфаркт миокарда достоверно чаще встречался в группе пациентов с сочетанной патологией (табл. 2).
Таблица 2. «Клинические характеристики пациентов, участвовавших в исследовании»
Клинико-анамнестические характеристики
Характеристика пациента пациенты с ИБС, N (%) пациенты с ИБС+СД 2 типа, N (%) Статистическая значимость
Одышка 18 (62,07) 16 (51,61) p=0,642
Типичная стенокардия 15 (51,72) 16 (51,61) p=0,544
Гипертоническая болезнь 22 (75,86) 24 (77,42) p=0,452
Стенозирующий атеросклероз БЦА* 8 (27,59) 10 (32,26) p=0,186
Стентирование коронарных артерий в анамнезе 5 (17,24) 6 (19,35) p=0,222
Аортокоронар-ное шунтирование в анамнезе 3 (10,34) 1 (3,22) p=0,279
Инфаркт миокарда в анамнезе 8 (27,59) 14* (45,16) p=0,024
Фибрилляция предсердий в анамнезе 1 (3,44) 1 (3,22) p=0,324
ХСН* 4 (13,79) 6 (19,35) p=0,102
ОНМК* в анамнезе 3 (10,34) 3 (9,67) p=0,805
*БЦА - брахиоцефальные артерии, ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ОНМК- острое нарушение мозгового кровообращения.
До начала исследования у всех пациентов было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом и проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации.
Всем пациентам были проведены лабораторно-инструментальные исследования, включавшие клинический и биохимические анализы крови, маркеры компенсации углеводного обмена (глюкозы сыворотки, инсулин, С-пептид, гликированный гемоглобин), общий анализ мочи, электрокардиография, суточное мониторирование ЭКГ по Холте-ру, суточное мониторирование артериального давления, эхокардиография, рентгеновское исследование органов грудной клетки, велоэргометрия.
По результатам лабораторного обследования (определения уровня глюкозы сыворотки и инсулина) всем пациентам рассчитывался индекс инсулинорезистентности - Homeostasis Model Assessment (HOMA) по формуле: инсулин натощак (мкЕд/мл) x глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5. Инсулинорезистентность является известным состоянием, которое часто предшествует СД 2 типа, и по данным ряда исследований инсулинорези-стентность играет большую роль в развитии ИБС [15,16]. Однако до сих пор не раскрыты все механизмы взаимосвязи данных патологий.
У всех пациентов определяли уровень сывороточного ММП-9 и ТИМП-1 с помощью количественного твердофазного иммуноферментного анализа при помощи набора BMS2014 Bender Medsystems Матриксная металлопротеиназа-9 (MMP-9), 96 и твердофазного иммуноферментного анализа с использованием набора BMS2018 Bender Medsystems Тканевой ингибитор металлопротеи-назы-1 (TIMP-1) соответственно.
Статистическую обработку полученных данных проводили при помощи программы IBM SPSS, версии 22.0. Описательная статистика результатов исследования для качественных величин составлена в виде процентных долей и их стандартных ошибок, а для количественных - в виде средних арифметических (М) и стандартных отклонений (а). В случае распределения, отличного от нормального, в описательной статистике использовали медиану (Ме) и квартили [Q1; Q3]. Для анализа корреляционной связи между исследуемыми признаками применяли коэффициент корреляции Пирсона (для нормально распределенных переменных) и коэффициент корреляции Спирмена (в случае если распределение переменных не являлось нормальным).
Результаты
Уровень ММП- 9 был достоверно выше у пациентов группы ИБС (260,0 нг/мл (229,75; 292,25)) по сравнению с пациентами группы ИБС и СД 2 типа (195,0 нг/мл (137,0; 275,5) (рис. 1.1).
Уровень ТИМП-1 был достоверно выше в группе пациентов с ИБС (538,5 нг/мл (449,25;620,25))
по сравнению пациентами группы ИБС и СД 2 типа (432,0 нг/мл (365,5; 521,75)) (рис. 1.2).
Рис. 1.1. Уровни ММП-9, нг/мл, у пациентов с ИБС и ИБС + СД 2 типа
Рис. 1.2. Уровни ТИМП-1, нг/мл, у пациентов с ИБС и ИБС + СД 2 типа.
В исследовании определялось стехиометриче-ское соотношение маркера фиброза и его ингибитора: ММП-9/ТИМП-1. Уровень ММП-9/ТИМП-1 был достоверно выше в группе пациентов с ИБС (0,6 (0,48; 0,67)) по сравнению с группой ИБС + СД 2 типа (0,43 (0,19; 0,48)) (рис. 1.3).
Рис. 1.3. Уровни ММП-9/ТИМП-1, у пациентов с ИБС и ИБС + СД 2 типа
Полученные данные могут свидетельствовать о гиперэкспрессии ТИМП-1 у пациентов с ИБС и СД2 типа, что приводит к относительному снижению ММП-9 и, соответственно, к снижению соотношения ММП-9/ТИМП-1.
Уровень НЬА1с ожидаемо оказался выше в группе пациентов с ИБС и СД 2 типа ((6,8 (6,15; 7,35)%) в отличие от пациентов с ИБС (5,5 (5,0; 5,9)%), р<0,0001. Расчёт НЬА1с позволил исключить скры-
о о
о
о -1 S
so Ф
о о о
е
тые нарушения углеводного обмена в группе пациентов с ИБС и уточнить степень компенсации заболевания (94% пациентов достигли целевых значений в группе пациентов с сочетанной патологией), выявить наличие корреляционных связей с маркерами фиброза сосудистой стенки.
Уровень инсулинорезистентности по данным расчётного индекса НОМА был также выше в группе пациентов с ИБС и СД 2 типа (4,42 (2,85; 6,28)) в отличие от пациентов группы ИБС (2,23 (1,16; 2,72)), р<0,0001.
Оценка уровней С-пептида позволила установить наличие сохранной функции р-клеток поджелудочной железы у пациентов обеих групп: 3,12 нг/мл (1,92; 4,38) в группе ИБС и 4,30 нг/мл (2,85; 5,90) в группе больных с коморбидной патологией (р<0,0001). Наличие достоверной разницы в его уровне может косвенно свидетельствовать о патологической гиперинсулинемии в группе пациентов с коморбидной патологией.
Кроме того, был проведен корреляционный анализ маркеров фиброза сосудистой стенки с показателями углеводного обмена (табл 1). При общегрупповом анализе данных показателей (индекса НОМА, НЬА1с, С-пептида) было выявлено наличие многочисленных корреляционных связей. Так, по мере увеличения степени инсулино-резисентности снижался уровень ММП-9. Уровень ТИМП-1, наоборот, имел прямую корреляцию с уровнем индекса НОМА, НЬАс1 и С-пептида. Наиболее высокие уровни достоверности наличия корреляционной связи с показателями углеводного обмена имело стехиометрическое соотношение ММП-9/ТИМП-1, имеющее отрицательную взаимосвязь с указанными показателями углеводного обмена. Данные корреляции могут быть объяснены возможной компенсаторной гиперэкспрессией ТИМП-1 в группе пациентов с сочетанной патологией, которая приводит к снижению активности ММП-9 и, соответственно, уменьшению соотношения ММП-9/ТИМП-1. Это и обуславливает прямую корреляцию ТИМП-1 и обратную - ММП-9 с маркерами углеводного обмена (табл. 3).
Таблица 3. Корреляционный анализ маркеров фиброза сосудистой стенки и показателей углеводного обмена
НОМА НЬ1 Ас С-пептид
ММП-9 г= -0,299, г= -0,287 г= -0,251
р=0,024 р=0,099 р=0,059
ТИМП-1 г=0,352, г=0,369, г=0,271,
р=0,008 р=0,047 р=0,044
ММП-9/ ТИМП-1 г= -0,414, г= -0,447, г= -0,290,
р=0,002 р=0,008 р=0,030
е
и
Обсуждение
Было выявлено достоверное повышение уровня ММП-9 в группе пациентов с ИБС по сравнению
с группой пациентов с сочетанной патологией. При этом уровень ТИМП-1 был выше в группе пациентов с сочетанной патологией. Важно отметить, что благодаря выполненному в работе анализу молярного соотношения ММП-9 и ТИМП-1 удалось установить, что данный показатель был достоверно выше в группе пациентов с ИБС. Таким образом, на основании полученных данных можно предположить, что у пациентов с СД 2 типа возрастает синтез ТИМП-1, что, в свою очередь, и приводит к снижению молярного соотношения ММП-9/ТИМП-1. Вероятно, в условиях длительно существующей гипергликемии происходит увеличение синтеза ММП-9 с последующим компенсаторным избыточно активизирующимся синтезом одного из основных ингибиторов ММП-9 - ТИМП-1. Как доказательство данного предположения можно рассматривать продемонстрированную статистически значимую положительную корреляцию уровня ТИМП-1 с показателями углеводного обмена, а также статистически значимую корреляцию уровней ММП-9 и НОМА. В настоящий момент по данным изученной литературы не проводилось прямой сравнительной оценки уровня данных маркеров фиброза сосудистой стенки у пациентов с ИБС в зависимости от наличия сочетанного заболевания - СД 2 типа и, тем самым, не оценен дополнительный вклад нарушений углеводного обмена в прогрессирова-ние ремоделирования сосудистой стенки. В тоже время требуются дальнейшие исследования для доказательства данного предположения о компенсаторной гиперэкспрессии ТИМП-1 у пациентов с нарушениями углеводного обмена, в том числе с СД 2 типа. Также необходимо дальнейшее изучение взаимоотношения ММП-9 и ТИМП-1 у пациентов с СД 2 типа, у которых на фоне эугликемической терапии не удается достичь компенсации показателей гликемии, и, вероятно, можно предположить наличие у них еще большей компенсаторной гиперэкспрессии ТИМП-1.
Заключение
В данном исследовании показано, что наличие СД 2 типа вносит дополнительный вклад в формирование фиброза сосудистой стенки у больных с со-четанной патологией (ИБС + СД 2 типа).
Выявленные изменения диктуют необходимость проведения более длительных исследований с включением большего количества пациентов для оценки уровней ММП-9 и ТИМП-1 у пациентов с ИБС и СД и их динамики на фоне применения новых сахароснижающих препаратов с доказанным кардиопротективным действием (группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа и агонистов рецепторов глюкагоноподобно-го пептида-1). Также необходимо провести анализ взаимосвязи конечных точек (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, частота инсульта и инфаркт миокарда) с уровнями ММП-9 и ТИМП-1 в проспективных рандомизированных многоцентровых исследованиях.
Литература
1. Всемирная организация здравоохранения. 10 ведущих причин смертности. 2017. Доступно по адресу: http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs310/en/ [по состоянию на 19 июня 2017 года]. World Health Organization. The top 10 causes of death. 2017. Available at: http:// www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/ [accessed 19 June 2017].
2. Всемирная организация здравоохранения. Онкологические заболевания. 2017. Доступно по адресу: http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs297/en/ [по состоянию на 19 июля 2017 года]. World Health Organization. Cancer. 2017. Available at: http://www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs297/en/ [accessed 19 July 2017].
3. Steg PG и соавт. JAMA. 2007; 297: 1197-1206. Steg PG, et al. JAMA. 2007;297:1197-1206.
4. Смертность от ишемической болезни сердца у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и у пациентов без сахарного диабета 2 типа с и без предшествующего инфаркта миокарда. N Engl J Med 339: 229-234, 1998. PMID: 9673301. DOI: 10.1056 / NEJM199807233390404. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 339: 229-234, 1998. PMID: 9673301. DOI: 10.1056/NEJM199807233390404
5. Международная Федерация Диабета. IDF Диабетический Атлас. 6-е изд. МФД, Брюссель: 2013. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 6th ed. IDF, Brussels: 2013.
6. Всемирная организация здравоохранения. ВОЗ: Глобальный доклад по диабету. 2016. [Интернет] 2016. Доступно по адресу: http:// www.who.int/diabetes/global- report / en / World Health Organization. WHO: Global report on diabetes. 2016. [Internet] 2016. Available at: http:// www.who.int/diabetes/global- report/en/
7. Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, Malanda B, Karuranga S, Unwin N et al. Глобальные и региональные оценки распространенности диабета на 2019 год и прогнозы на 2030 и 2045 годы: результаты из атласа сахарного диабета Международной Федерации Диабета, 9-е издание. Исследования диабета и клиническая практика. 2019; 157: 107843. DOI: 10.1016 / j.diabres.2019.1078 Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, Malanda B, Karuranga S, Unwin N et al. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projecions for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition. Diabetes Research and Clinical Practice. 2019;157:107843. DOI: 10.1016/j.diabres.2019.1078
8. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Государственный регистр сахарного диабета в Российской Федерации. 2018. Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K. National register
of diabetes mellitus in Russian Federation. Available at: http://diaregistry.ru
9. Visse R., Nagase Н. Матричные металлопро-теиназы и тканевые ингибиторы металлопро-теиназ: структура, функции и биохимия. Cir Res Res 2003; 92: 827-39. Visse R., Nagase Н. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function and biochemistry. Circ Res 2003; 92:827-39.
10. Newby A.C. Двойственная роль матриксных металлопротеиназ (матриксинов) в утолщении интимы и разрыве атеросклеротической бляшки. Physiol Rev 2005 янв. 85 (1): 1-31. DOI: 10,1152 / physrev.00048.2003 Newby A.C. Dual role of matrix metalloproteinases (matrixins) in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture. Physiol Rev 2005 Jan; 85 (1): 1-31. doi:10.1152/physrev.00048.2003
11. Brown D.L., Hibbs M.S., Kearney M^ др. Идентификация 92-кДа желатиназы в коронарных атеросклеротических бляшках человека. Ассоциация синтеза активного фермента с нестабильной стенокардией. Циркуляция 1995; 91: 2125-2131. PMID: 7697840 Brown D.L., Hibbs M.S., Kearney M. et al. Identification of 92-kD gelatinase in human coronary atherosclerotic lesions. Association of active enzyme synthesis with unstable angina. Circulation 1995;91:2125-2131. PMID: 7697840
12. Wang W, Song X, Chen Y, et al. Долгосрочное влияние тканевого ингибитора матриксной ме-таллопротеиназы-1 у пациентов с легкими или умеренными поражениями коронарных артерий в китайской популяции: 7-летнее последующее исследование. Кардиология. 2015; 132 (3): 151-158. DOI: 10,1159 / 000430885 Wang W, Song X, Chen Y, et al. The Long-Term Influence of Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinase-1 in Patients with Mild to Moderate Coronary Artery Lesions in a Chinese Population: A 7-Year Follow-Up Study. Cardiology. 2015;132(3):151 158. doi:10.1159/000430885
13. Noji Y., Kajinami K., Kawashiri M. и др. Циркулирующие матричные металлопротеиназы и их ингибиторы при ранем коронарном атеросклерозе Clin Chem Lab Med 2001; 39 (5): 380384 © 2001DOI: 10.1515 / CCLM.2001.060 Noji Y., Kajinami K., Kawashiri M., et al. Circulating Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Premature Coronary Atherosclerosis Clin Chem Lab Med 2001; 39(5):380-384 © 2001DOI: 10.1515/CCLM.2001.060
14. Tanindi A, Sahinarslan A, Elbeg S, Cemri M. Взаимосвязь между ММП-1, ММП-9, ТИМП-1, ИЛ-6 и факторами риска, клинической симптоматикой, степенью и тяжестью атеро-склеротической болезни коронарных артерий Open Cardiovasc Med J. 2011; 5: 110-116. DOI: 10,2174 / 1874192401105010110 Tanindi A, Sahinarslan A, Elbeg S, Cemri M. Relationship Between MMP-1, MMP-9, TIMP-1, IL-6 and Risk Factors, Clinical Presentation, Extent and Severity
C3
о
о Л о
о сз о в
of Atherosclerotic Coronary Artery Disease. Open Cardiovasc Med J. 2011;5:110-116. doi:10.2174/1874192401105010110
15. DECODE Study Group. Нарушения углеводного обмена и смертность: сравнение диагностических критериев ВОЗ и Американской ассоциации Диабета: европейские. Группа по эпидемиологии диабета. Ланцет 1999; 354: 617-621. DECODE Study Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria: European. Diabetes Epidemiology Group. Lancet 1999; 354:617-621.
16. Haffner SM, Stern MP, Hazuda HP, Mitchell BD, Patterson JK. Факторы риска сердечнососудистых заболеваний у лиц с подтвержденным состоянием преддиабета: начинают ли отсчитываться часы для ишемической болезни сердца до наступления клинического диабета? JAMA 1990; 263: 2893-2898. Haffner SM, Stern MP, Hazuda HP, Mitchell BD, Patterson JK. Cardiovascular risk factors in confirmed pre-diabetic individuals: does the clock for coronary heart disease start ticking before the onset of clinical diabetes? JAMA 1990; 263:2893-2898.
MARKERS OF BLOOD VESSEL FIBROSIS IN PATIENTS WITH CORONARY ARTERY DISEASE AND TYPE 2 DIABETES MELLITUS
Zhito A.V., Iusupova A.O., Kozhevnikova M.V., Privalova E.V., Belenkov Yu.N.
Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)
Objectives: to determine the level of vascular wall fibrosis markers -matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitor of metal-loproteinases-1 (TIMP-1) in patients with coronary heart disease (CHD) including those with concomitant type 2 diabetes mellitus (DM) and to perform correlation analysis with carbohydrate metabolism markers. Methods: the study included 60 patients with established CHD, 31 of whom had a type 2 DM as well. Along with standard laboratory and instrumental investigations and carbohydrates metabolism markers, serum levels of MMP-9 and TIMP-1 were also determined. Results: there was an increase of MMP-9 level in the group of patients with CHD (260.0 ng / ml (229.75; 292.25)) compared with patients with CHD and type 2 DM (195.0 ng / ml (137, 0; 275.5)), p = 0.011, while TIMP-1 was higher in the group of patients with CHD (538.5 ng / ml (449.25; 620.25)) compared with patients with CHD and type 2 DM (432.0 ng / ml (365.5; 521.75)), p = 0.03. The molar ratio of MMP-9 / TIMP-1 was higher in the group of patients with CHD (0.6 (0.48; 0.67)) compared with the group of CHD and type 2 DM (0.43 (0.19; 0, 48)), p <0.001. Conclusion: Signs of vascular wall fibrosis were more pronounced in the group of patients with CAD in combination with type 2 DM. Moreover, indicators of vascular wall fibrosis had a reliable correlation with the degree of carbohydrate metabolism disturbance. Thus, the progression of vascular fibrosis may be one of the additional links in accelerating the cardiovascular continuum in patients with type 2 DM. However, further studies are required to clarify the effects of carbohydrate metabolism disorders on vascular wall fibrosis in patients with CAD in a larger population.
Keywords: ischemic heart disease, type 2 diabetes mellitus, blood vessel wall fibrosis, metalloproteinase-9, tissue inhibitor of metallo-proteinases-1.
e
о
S References
СЭ
g 1. World Health Organization. Top 10 causes of death. 2017. Availed able at http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/ [accessed 19 June 2017]. World Health Organization. The top
10 causes of death. 2017. Available at: http://www.who.int/me-diacentre/factsheets/fs310/en/ [accessed 19 June 2017].
2. World Health Organization. Oncological diseases. 2017. Available at http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/ [accessed 19 July 2017]. World Health Organization. Cancer. 2017. Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ fs297/en/ [accessed 19 July 2017].
3. Steg PG et al. JAMA. 2007; 297: 1197-1206. Steg PG, et al. JAMA. 2007; 297: 1197-1206.
4. Mortality from ischemic heart disease in patients with type 2 diabetes mellitus and in patients without type 2 diabetes mel-litus with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 339: 229-234,1998 PMID: 9673301. DOI: 10.1056 / NE-JM199807233390404. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 339: 229-234, 1998. PMID: 9673301. DOI: 10.1056 / NE-JM199807233390404
5. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 6th ed. IDF, Brussels: 2013. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 6th ed. IDF, Brussels: 2013.
6. World Health Organization. WHO: Global Report on Diabetes. 2016. [Internet] 2016. Available at: http://www.who.int/diabetes/ global-report / en / World Health Organization. WHO: Global report on diabetes. 2016. [Internet] 2016. Available at: http://www. who.int/diabetes/global-report / en /
7. Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, Malanda B, Karuranga S, Un-win N et al. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: findings from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition. Diabetes Research and Clinical Practice. 2019; 157: 107843. DOI: 10.1016 / j.diabres.2019.1078 Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, Malanda B, Karuranga S, Unwin N et al. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and proje-cions for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition. Diabetes Research and Clinical Practice. 2019; 157: 107843. DOI: 10.1016 / j.diabres.2019.1078
8. Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K. State register of diabetes mellitus in the Russian Federation. 2018. Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K. National register of diabetes mellitus in Russian Federation. Available at: http://diaregistry.ru
9. Visse R., Nagase N. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function and biochemistry. Cir Res Res 2003; 92: 827-39. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function and biochemistry. Circ Res 2003; 92: 82739.
10. Newby A.C. The dual role of matrix metalloproteinases (ma-trixins) in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture. Physiol Rev 2005 Jan. 85 (1): 1-31. DOI: 10.1152 / phys-rev.00048.2003 Newby A.C. Dual role of matrix metalloprotein-ases (matrixins) in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture. Physiol Rev 2005 Jan; 85 (1): 1-31. doi: 10.1152 / physrev.00048.2003
11. Brown D.L., Hibbs M.S., Kearney M. et al. Identification of 92-kDa gelatinase in human coronary atherosclerotic plaques. Association of active enzyme synthesis with unstable angina pectoris. Circulation 1995; 91: 2125-2131. PMID: 7697840 Brown D.L., Hibbs M.S., Kearney M. et al. Identification of 92-kD gelatinase in human coronary atherosclerotic lesions. Association of active enzyme synthesis with unstable angina. Circulation 1995; 91: 2125-2131. PMID: 7697840
12. Wang W, Song X, Chen Y, et al. Long-term effect of tissue matrix metalloproteinase-1 inhibitor in patients with mild to moderate coronary artery disease in a Chinese population: a 7-year follow-up study. Cardiology. 2015; 132 (3): 151-158. DOI: 10.1159 / 000430885 Wang W, Song X, Chen Y, et al. The Long-Term Influence of Tissue Inhibitor of Matrix Metalloprotein-ase-1 in Patients with Mild to Moderate Coronary Artery Lesions in a Chinese Population: A 7-Year Follow-Up Study. Cardiology. 2015; 132 (3): 151-158. doi: 10.1159 / 000430885
13. Noji Y., Kajinami K., Kawashiri M. et al. Circulating matrix met-alloproteinases and their inhibitors in early coronary atherosclerosis Clin Chem Lab Med 2001; 39 (5): 380-384 © 2001 DOI: 10.1515 / CCLM. 2001.060 Noji Y., Kajinami K., Kawashiri M., et al. Circulating Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors
in Premature Coronary Atherosclerosis Clin Chem Lab Med 2001; 39 (5): 380-384 © 2001DOI: 10.1515 / CCLM.2001.060
14. Tanindi A, Sahinarslan A, Elbeg S, Cemri M. Relationship between MMP-1, MMP-9, TIMP-1, IL-6 and risk factors, clinical symptoms, degree and severity of atherosclerotic coronary artery disease Open Cardiovasc Med J. 2011; 5: 110-116. DOI: 10.2174 / 1874192401105010110 Tanindi A, Sahinarslan A, Elbeg S, Cemri M. Relationship Between MMP-1, MMP-9, TIMP-1, IL-6 and Risk Factors, Clinical Presentation, Extent and Severity of Atherosclerotic Coronary Artery Disease. Open Cardiovasc Med J. 2011; 5: 110-116. doi: 10.2174 / 1874192401105010110
15. DECODE Study Group. Carbohydrate metabolic disorders and mortality: a comparison of the WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria: European. Diabetes Epide-
miology Group. Lancet 1999; 354: 617-621. DECODE Study Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria: European. Diabetes Epidemiology Group. Lancet 1999; 354: 617-621.
16. Haffner SM, Stern MP, Hazuda HP, Mitchell BD, Patterson JK. Risk factors for cardiovascular disease in persons with confirmed prediabetes: does the clock for coronary heart disease start before clinical diabetes occurs? JAMA 1990; 263: 28932898. Haffner SM, Stern MP, Hazuda HP, Mitchell BD, Patterson JK. Cardiovascular risk factors in confirmed pre-diabetic individuals: does the clock for coronary heart disease start ticking before the onset of clinical diabetes? JAMA 1990; 263: 28932898.
