CC BY
115
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.329-009.1-073.178
Маев И.В., Баркалова Е.В., Овсепян М.А., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н.
МАНОМЕТРИЯ ПИЩЕВОДА ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, 127473, Москва
В настоящее время манометрия пищевода высокого разрешения (high resolution manometry, HRM) является высокоинформативным и перспективным методом диагностики у пациентов с различными расстройствами моторной функции грудного отдела пищевода и нарушениями тонуса сфинктерного аппарата. В настоящей статье представлена серия собственных наблюдений, демонстрирующая диагностические возможности указанной методики в современной клинической практике.
Ключевые слова: моторика; манометрия пищевода высокого разрешения; ахалазия кардии; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
Для цитирования: Маев И.В., Баркалова Е.В., Овсепян М.А., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Манометрия пищевода высокого разрешения в клинической практике. Клин. мед. 2017; 95 (12): 1127—1136. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1127-1136
Для корреспонденции: Андреев Дмитрий Николаевич — канд. мед. наук, ассистент каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии; науч. сотр. лаб. функциональных методов исследования в гастроэнтерологии; e-mail: [email protected]
Maev I.V., Barkalova E.V., Hovsepyan M.A. Kucheryavy Yu.A., Andreyev D.N. ESOPHAGEAL MANOMETRY HIGH-RESOLUTION IN CLINICAL PRACTICE
Moscow state medical dental University. A.I. Evdokimov 127473, Moscow, Russia
At present, esophageal manometry high-resolution (high resolution manometry, HRM) is a highly informative and promising method for diagnosing patients with different disorders of the motor function of the thoracic esophagus and disorders of tone of the sphincter apparatus. This article presents a series of observations that demonstrate the diagnostic capabilities of the methodology in current clinical practice.
K e y w o r d s: motility; manometry esophageal high resolution; cardiac achalasia; gastroesophageal reflux disease.
For citation: Maev I.V., Barkalova E.V., Hovsepyan M.A. Kucheryavy Yu.A., Andreyev D.N. Esophageal manometry high-resolution in
clinical practice. Klin. med. 2017; 95 (12): 1127—1136. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1127-1136
For correspondence:, Dmitry N. Andreev - MD, PhD, assistant of the Department. propaedeutics of internal diseases and gastroenterology; scientific. et al. lab. functional methods of research in gastroenterology; e-mail: [email protected]
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship. Information about the authors: Andreev D.N. http://orcid.org/0000-0002-4007-7112
Received 30.12.16 Accepted 17.01.17
Манометрия пищевода высокого разрешения (high resolution manometry, HRM) представляет собой высокотехнологичный метод исследования с использованием многоканальных зондов, который позволяет детально оценить моторную функцию пищевода на всём его протяжении, включая верхний пищеводный сфинктер (ВПС), грудной отдел пищевода и нижний пищеводный сфинктер (НПС).
Первые попытки регистрации двигательной активности пищевода относятся к концу XIX века, но и по сегодняшний день, несмотря на высокие технические достижения, метод манометрии продолжает неустанно совершенствоваться. За более чем 130-летнюю историю развития манометрическое исследование прошло путь от использования простого баллона, заполненного воздухом и соединённого с внешним регистратором давления, до применения современных высокочувствительных многоканальных катетеров с оценкой результатов с помощью компьютерного полихромного изображения зон с различным уровнем давления.
Суть метода
Для проведения манометрии высокой разрешающей способности в Лаборатории функциональных методов исследования в гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова используются гибкие твёрдотельные катетеры с 36 круговыми датчиками давления, расположенными на расстоянии 1 см друг от друга, что позволяет одновременно фиксировать давление и его изменения на протяжении всей длины пищевода. Посредством сложного программного обеспечения полученные данные с каждого датчика модифицируются в многоцветовое (в зависимости от уровня давления) топографическое изображение различных отделов пищевода. И далее мы имеем возможность проанализировать состоятельность моторной функции пищевода и его сфинктерного аппарата, опираясь на ряд автоматически рассчитанных параметров — IRP, DCI, CDP, DL, Break (табл. 1, рис. 1, см. 3-ю страницу обложки). В настоящее время оценка результатов манометрии пище-
вода высокого разрешения основана на Чикагской классификации, которая была принята в 2008 г. и регулярно пересматривается международной рабочей группой по мере поступления новых данных клинических исследований. Действующая Чикагская классификация III пересмотра (2015 г.) применима для взрослых при условии выполнения стандартной методики с 10 глотками воды по 5 мл в положении пациента лёжа на спине и позволяет определить наличие или отсутствие двигательных нарушений пищевода и НПС согласно утверждённым в ней критериям (табл. 2) [1].
Важно отметить, что классификация учитывает только первичные расстройства двигательной функции пищевода, тогда как вторичные нарушения, возникающие на фоне склеродермии, болезни Чагаса, лимфомы, карциномы, хронической идиопатической кишечной псевдообструкции, рефлюкс-эзофагита, сахарного диабета, а также в результате воздействия нейротропных вирусов, лекарственных препаратов, токсинов, радиации и стресса, до настоящего времени в классификации не рассматриваются, на что обращают внимание исследователи как в нашей стране, так и за рубежом.
Так, например, у пациентов со склеродермией поражение пищевода отмечается в 80% случаев [2]. Согласно исследованию M. Crowell и соавт. [3], нарушения двигательной функции пищевода на фоне склеродермии отмечались у 33% пациентов. Результаты маноме-трии пищевода высокого разрешения у этих пациентов были различными: наиболее частым диагнозом (в 56% случаев) было отсутствие сократимости, нормальная перистальтика в 26% и неэффективная моторика пищевода в 10% случаев. Особо отмечено, что тяжёлые нарушения моторики в сочетании со склеродермией обусловливают серьёзные нарушение качества жизни таких пациентов.
Примером другого заболевания, при котором в 30—40% случаев отмечается вовлечение в процесс желудочно-кишечного тракта, в том числе пищевода, является болезнь Чагаса [4]. J. Remes-Troche и соавт. [5] провели исследование двигательной функции пищевода с применением манометрии пищевода высокого разрешения у пациентов с доказанной болезнью Чагаса (положительные серологические тесты на определение Trypanosoma cruzi). Нарушение двигательной функции пищевода у таких пациентов отмечалось в 25—48% случаев.
Таким образом, на сегодняшний момент данные о результатах манометрии при вторичных поражениях пищевода немногочисленны и разнородны. Это свидетельствует о необходимости дальнейших наблюдений и исследований, а также возможного включения дополнительных критериев касательно вторичных нарушений двигательной функции пищевода в существующую версию Чикагской классификации с целью повышения её диагностической значимости.
Методика проведения исследования
Манометрическое исследование состоит из четырёх основных этапов: подготовки к исследованию, трансназальной установки катетера, собственно манометрии и анализа полученных данных.
Подготовка к исследованию. На этом этапе, помимо подготовки системного обеспечения, подключения к нему манометрического зонда и проверки работоспособности всех его датчиков, проводится тщательная подготовка самого пациента к предстоящей процедуре, которая ведётся ещё с этапа записи на исследование. Поскольку манометрия пищевода не является методом первоначального выбора на пути диагностического поиска, в зависимости от предъявляемых жалоб паци-
Та блица 1
Основные параметры манометрии пищевода высокого разрешения [1]
Программные параметры Значение параметров Норма*
IRPLES Integrated Relaxation Pressure Интегральное давление расслабления НПС в ответ на глоток 12—28 мм рт. ст**
DCI Distal Contractile Integral Интегральный показатель сократительной способности дис-тального отдела пищевода: Уровень давления (мм рт. ст.) • продолжительность, (с) • длина (см) сокращения дистального отдела пищевода 450—8000 мм рт. ст. • см • с
CDP (time, position) Contractile Deceleration Point Точка замедления скорости сокращения
DL Distal Latency Продолжительность сокращения проксимального отдела пищевода Временной интервал между началом расслабления ВПФ и точкой замедления скорости сокращения CDP >4,5 с
Breaks Peristaltic breaks Разрывы перистальтики <5 см
Примечание: * — по Чикагской классификации; ** — для ММЗ Unisensor твёрдотельного зонда с 36 датчиками.
Таблица 2
Чикагская классификация III пересмотра [1]
Норма
Малые расстройства перистальтики
Большие
расстройства
перистальтики
Нарушения области пищеводно-желудочного соединения
IRP норма >50% глотков эффективны
IRP норма >50% глотков неэффективны
^Р норма Укорочение DL или высокие значения DCI, или 100% неудавшаяся перистальтика
Ахалазия кардии
IRP > нормы 100% неудавшаяся перистальтика или спазм
IRP > нормы
Нормальная моторика пищевода
>50% глотков неэффективны фС1 < 100 мм рт. ст. • см • с)
>50% глотков с фрагментированной перистальтикой (разрывы > 5 см) и отсутствие неэффективного сокращения DCI > 450 мм рт. ст. • см • с
>20% глотков с преждевременным сокращением (DL < 4,5 с)
>20% глотков с DCI > 8000 мм рт. ст. • см • с
Отсутствие паттерна сокращения фС1 < 100 мм рт. ст. • см • с), рассмотреть ахалазию кардии
Отсутствие перистальтики
> 20% глотков с панэзофагеальным нагнетением
> 20% глотков спазм (DL < 4,5 с) Начальная стадия ахалазии
Нет данных для I—III типа Механическая обструкция ахалазии
Неэффективная моторика
Фрагментированная перистальтика
Дистальный эзофагоспазм
Пищевод Jackhammer
Непроведённая перистальтика
Ахалазия типа I
Ахалазия типа II
Ахалазия типа III
Обструкция пищеводно-желудочного соединения
ентам нередко необходимо предварительное обследование, включающее в себя такие инструментальные методы исследования, как эзофагогастродуоденоско-пия (ЭГДС) с биопсией, рентгенография с контрастированием, ЭКГ, а также ряд лабораторных тестов. Также нужно заранее уточнить перечень принимаемых пациентом лекарственных препаратов и проинформировать его о необходимости отмены нитратов, блокаторов кальциевых каналов, прокинетиков, антихолинергиче-ских, седативных препаратов, а также блокаторов желудочной секреции за 2 сут до проведения исследования с целью нивелирования их возможного влияния на двигательную функцию пищевода. Кроме того, за 12 ч до исследования пациент не должен принимать пищу и курить. Пить разрешается не позднее чем за 3—4 ч перед процедурой [6]. В день исследования непосредственно перед проведением манометрии в первую очередь необходимо установить с пациентом максимально возможный эмоционально-доверительный контакт, ознакомиться с анамнезом заболевания и жизни, в том числе уточнить вопрос о наличии аллергических реакций и неприемлемости использования спиртосодержащих материалов ввиду религиозных убеждений, детально проинформировать пациента об особенностях процедуры, о его задачах в ходе исследования, ответить на его уточняющие вопросы касательно предстоящей процедуры. Крепкий рабочий альянс, максимальная информированность и адекватный психологический настрой пациента являются обязательными условиями
успешного проведения исследования и получения достоверных результатов.
Трансназальная установка катетера. Манометрический зонд деликатно вводится в положении пациента сидя через более проходимый носовой ход до момента появления его в глотке. Далее, в то время как пациент совершает несколько небольших глотков воды через трубочку, зонд вводится в пищевод и под контролем компьютерного манометрического изображения устанавливается на определённом уровне так, чтобы чётко визуализировались ВПС, грудной отдел пищевода и НПС. После фиксации катетера необходимо подождать несколько минут с целью адаптации пациента к наличию зонда и стихания возможных рефлексов (кашлево-го, рвотного). Далее пациент занимает положение лёжа на спине и старается воздержаться от разговора, кашля и лишних глотков.
Собственно манометрия. Манометрия начинается со старта записи, внесения информации о глубине, на которую установлен катетер, а также предварительной расстановки границ ВПС и НПС с помощью мануально управляемых графических ориентиров (Landmark) и измерения давления покоя сфинктеров. Далее пациенту через шприц даётся 5 мл воды комнатной температуры и по команде он совершает глоток, что параллельно фиксируется исследователем путём нажатия маркёра глотка. В течение последующих 30 с пациент должен воздержаться от разговора, кашля, глотания, движений до совершения следующего контрольного глотка воды.
Стандартная процедура включает в себя 10 глотков воды по 5 мл. Кроме того, в настоящее время существуют дополнительные функциональные тесты, которые соответствующе маркируются и позволяют более полно оценить картину эзофагеальной моторики. К ним относятся тест больших глотков (2 глотка по 15 мл воды), тест быстрых глотков (когда пациент совершает 5 глотков воды по 2 мл с интервалом 2 с), тест с твёрдыми глотками (когда пациент совершает 5 глотков с мякишем хлеба размером 2 см2), тест с 200 мл воды, а также при необходимости можно провести тест с едой. Вместе тем, как было отмечено ранее, последующая оценка результатов осуществляется на основании Чикагской классификации, которая утверждена для методики 10 стандартных глотков воды по 5 мл.
После проведения всех необходимых тестов запись останавливается, пациент вновь садится, катетер аккуратно извлекается и подвергается обработке.
Анализ полученных данных. На основании поли-хромного изображения участков с различным уровнем давления выполняется автоматический расчёт параметров для каждого глотка — IRP, DCI, CDP, DL, Break (см. табл. 1) с последующей оценкой как каждого отдельного глотка, так и всех глотков в целом относительно критериев, указанных в Чикагской классификации. Далее оформляется протокол исследования, где, помимо данных о моторной функции грудного отдела пищевода и сфинктерного аппарата, также указывается информация о симптомах, если они имели место во время исследования, и о наличии или отсутствии их
связи с моторными нарушениями, зафиксированными в ходе манометрии.
Показания к проведению манометрии пищевода
Манометрия пищевода показана пациентам с жалобами на дисфагию, при боли в грудной клетке в отсутствие объективных данных за их кардиальный генез, в случаях рефрактерного течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), а также всем пациентам с ГЭРБ, у которых планируется проведение фундопли-кации; при необходимости оценки вовлечения пищевода в патологический процесс при системных заболеваниях; для уточнения диагноза при подозрении на нервную анорексию; с целью оценки эффекта от проводимого лечения. Возможности метода более подробно представлены в табл. 3.
Серия собственных наблюдений
Ахалазия кардии. Пациент А., 60 лет, обратился в клинику с жалобами на затруднение прохождения пищи во время еды, преимущественно твёрдой, уменьшение массы тела на 3 кг за последние полгода. До момента воз -никновения жалоб считал себя практически здоровым. Первые эпизоды дисфагии возникли около 6 мес назад. Постепенно пациент стал отмечать усугубление симптоматики, на момент обращения чувство затруднения прохождения пищевого комка возникало почти при каждом приёме твёрдой и полутвёрдой пищи.
При обследовании по результатам ЭГДС нельзя было исключить ахалазию кардии (определялось рав-
Та блица 3
Диагностические возможности манометрии пищевода
Показания
Возможности манометрии пищевода
Дисфагия
ГЭРБ
Некардиальная боль в грудной клетке
Необходимость оценки поражения пищевода при системных заболеваниях (склеродермия, хроническая идиопатическая кишечная псевдообструкция)
Подозрение на нервную анорексию
Оценка эффективности проводимого лечения (лекарственная терапия; пневмокардиоди-латация; оперативное лечение, например, фундопликация)
Выявление аномалий двигательной функции ВПС и глотки
Выявление первичных расстройств моторики (например, ахалазии кардии с определением её типа, дистального эзофагоспазма и др.)
Оценка наличия вторичных расстройств перистальтики при склеродермии, эозинофильном эзофагите
Определение верхней границы НПС с целью последующей установки рН/рН-импеданс катетера
Определение давления НПС при отсутствии ответа или недостаточном ответе на стандартную терапию ГЭРБ
Выявление расстройств перистальтики грудного отдела пищевода при отсутствии ответа или недостаточном ответе на стандартную терапию ГЭРБ
Оценка двигательной функции грудного отдела пищевода перед фундопликацией
Оценка наличия первичных расстройств моторики пищевода
Оценка болевого ответа на провокационные пробы
Определение нарушений двигательной функции ВПС, грудного отдела пищевода и НПС
Оценка моторной функции пищевода в рамках комплексного обследования для исключения пищеводной этиологии
Оценка двигательной функции пищевода в динамике
номерное концентрическое сужение просвета дисталь-ного отдела пищевода, при инсуфляции воздухом открытие кардиального отдела недостаточно для проведения эндоскопа в желудок; в зоне сужения слизистая оболочка умеренно гиперемирована, отёчна). С целью исключения опухолевого генеза сужения произведена биопсия слизистой оболочки пищевода, проведено гистологическое исследование материала, при котором данных за наличие атипичных клеток не получено.
Также проводили рентгенографическое исследование с контрастированием барием, при котором также выявлялись признаки, характерные для ахалазии: сужение дистального отдела пищевода по типу птичьего клюва, а также умеренное расширение супракардиаль-ного отдела пищевода до 5 см, отсутствие нормальной перистальтики, замедление эвакуации бария из пищевода в желудок.
С целью подтверждения диагноза, а также определения типа ахалазии выполнена манометрия пищевода высокого разрешения с использованием твёрдотельного катетера. По результату манометрического исследования выявлено отсутствие нормальной перистальтики грудного отдела пищевода в 100% влажных глотков, вместо которой отмечалось одномоментное равномерное сокращение по всей длине пищевода в ответ на глотки воды (панэзофагеальная прессуризация). Кроме того, определялось повышение суммарного давления расслабления НПС до 52 мм рт. ст., а также повышение давления покоя до 47 мм рт. ст. (рис. 2, см. 3-ю страницу обложки). На основании полученных данных в соответствии с Чикагской классификацией установлен диагноз ахалазии кардии типа II и в плане дальнейшей тактики ведения пациента рекомендовано проведение пневмокардиодилатации.
Ахалазия сегодня. Краткая справка. Ахалазия кардии представляет собой заболевание, первично связанное с воспалительным поражением, а впоследствии и полной утратой тормозящих нейронов ауэрбахова межмышечного нервного сплетения пищевода, что влечёт за собой нарушение функции НПС в виде неполного расслабления и отсутствие пищеводной перистальтики. Распространённость ахалазии в мире составляет 10 на 100 тыс. населения, заболеваемость — 1 на 100 тыс. населения [7, 8]. Несмотря на долгую историю существования этого заболевания, природа его происхождения остаётся в процессе активного изучения. В настоящее время к основным этиологическим гипотезам относятся генетическая, аутоиммунная и инфекционная.
Основными симптомами ахалазии, развивающимися по мере прогрессирования обструкции пищеводно-желудочного перехода и перистальтических нарушений, являются дисфагия, регургитация, уменьшение массы тела, загрудинная боль, а также изжога, наличие которой в ряде случаев осложняет своевременную диагностику ахалазии ввиду исходного ведения пациента как страдающего ГЭРБ [9]. Кроме того, необходимо проводить дифференциальный диагноз ахалазии кар-
дии с раком пищевода, эзофагоспазмом, стриктурами пищевода различного генеза, склеродермией, эозино-фильным эзофагитом.
Согласно европейским и российским клиническим рекомендациям, план обследования пациента при подо -зрении на ахалазию включает в себя такие инструментальные методы, как эндоскопическое, рентгенографическое исследование, а также манометрию пищевода, которая в настоящее время является золотым стандартом диагностики [10, 11].
ЭГДС с биопсией даёт возможность провести дифференциальную диагностику с опухолевым поражением пищевода, вывить расширение его дистального отдела, визуализировать наличие остатков непереваренной пищи и слюны вследствие нарушения пищеводной эвакуации. Рентгенография с контрастированием позволяет определить дилатацию пищевода, степень его опорожнения, отсутствие нормальной перистальтики, характерное сужение пищеводно-желудочного перехода в виде птичьего клюва или морковки. И, наконец, данные, полученные при проведении манометрии высокого разрешения, не только подтверждают диагноз, но и дают возможность определить тип ахалазии согласно критериям Чикагской классификации. На сегодняшний день выделяют 3 типа ахалазии: ахалазия с отсутствием перистальтики (классическая ахалазия) — тип I; ахалазия пищевода с компрессией — тип II; ахалазия со спастическими сокращениями — тип III [1].
В настоящее время существуют консервативные, эндоскопические и хирургические методы лечения ахалазии кардии, направленные на облегчение прохождения пищи через пищеводно-желудочный переход (табл. 4). Определение лечебной тактики складывается из совокупности таких факторов, как общее состояние пациента, степень выраженности ахалазии, наличие сопутствующей патологии, результаты манометрии высокого разрешения (типы I—III), наличие противопоказаний к определённым методам лечения, доступность методов и др.
Определение типа ахалазии является одним из важнейших условий выбора тактики дальнейшего лечения и его эффективности для пациента. Пациенты с ахала-зией типа II в целом лучше реагируют на лечение по сравнению с теми, которые имеют типы I и III. Пациенты низкого риска с ахалазией типа I или II имеют одинаково хорошие результаты лечения как в результате пневмокардиодилатации, так и после лапароскопической миотомии по Геллеру, в то время как пациенты с ахалазией типа III лучше отвечают на лапароскопическое лечение, чем на пневмокардиодилатацию. Вместе с тем в сравнении с пациентами с ахалазией I и II типов у больных с ахалазией типа III эффективность лапароскопической миотомии по Геллеру ниже [13].
Таким образом, приведённый выше пример демонстрирует характерные клинические проявления ахала-зии, эндоскопические и рентгенологические признаки заболевания, а также изменения, выявленные при ма-
Original investigations
Таблица 4
Методы лечения ахалазии [11, 12]
Метод лечения
Преимущества
Недостатки
Эффективность
Лекарственные препараты (блокаторы кальциевых каналов, нитраты, ингибиторы фосфодиэстеразы — 5)
Введение ботулотоксина*
Пнемвокардио-дилатация
Миотомия (по Хеллеру)
Саморасправляющийся стент
Пероральная эндоскопическая миотомия (POEM)
Для пациентов, которым противопоказаны другие методы лечения
Терапия «по требованию»
Возможность коррекции путём изменения дозы
Высокая безопасность
Простота введения
Для пациентов, которым противопоказаны другие методы лечения
При наличии S-образного пищевода
Быстрое восстановление пациента
Быстрота выполнения процедуры
Самый лучший нехирургический метод
Наиболее продолжительный эффект
Хороший паллиативный
метод Применим у пациентов с высоким хирургическим риском
Нехирургический метод
Возможность применения у пациентов с любым хирургическим риском
Побочные эффекты или нежелательные явления
Ограничение продолжительности приёма
«Первая помощь» на пути к другим методам лечения
Необходимость повторного введения
Малоэффективно у пациентов молодого возраста, мужского пола, при высоком давлении покоя НПС, при неэффективности предшествующего введения
Перфорация пищевода
Необходимость повторных процедур
Рефлюкс после лечения
Неприменимо у пациентов с высоким хирургическим риском
Послеоперационный рефлюкс
Наркоз
Высокая цена
Миграция стента
Рефлюкс после стентирования
Малый опыт применения
Осложнения (пневмоторакс, рефлюкс)
Не широкодоступный метод
Малый опыт применения
В 28—66% случаев снижение давления НПС
В 80% случаев в течение 1 мес
В 40% случаев через 1 год
В 66—90% случаев в течение 1 года
В 48% случаев при 10-летнем наблюдении
В 93% случаев в течение 1 года
В 69—80% случаев при 10-летнем наблюдении
В 100% случаев в 1-й месяц
В 83% случаев при 10-летнем наблюдении
В 5—62% случаев снижение давления НПС
Примечание. * — препараты не зарегистрированы в РФ в качестве применяемых в гастроэнтерологии.
нометрии пищевода, которая позволила определить тип ахалазии и в соответствии с этим выбрать наиболее правильную тактику лечения пациента, что ещё раз подчёркивает важность применения этого метода в клинической практике.
Пищевод Jackhammer («отбойный молоток»). Пациент Р., 42 года, обратился в клинику с жалобами на периодическую боль за грудиной давящего характера, не связанную с движением, изменением положения тела и приёмом пищи, купирующуюся самостоятельно.
Впервые боль за грудиной подобного характера возникла около 2 мес назад. Постепенно пациент стал отмечать усугубление симптоматики, на момент обращения боль была практически постоянной.
Для исключения кардиального генеза описанной боли выполнено электрокардиографиографическое исследование на высоте болевых ощущений: ритм сину-
совый, правильный с частотой сердечных сокращений 68 в минуту. Отклонение электрической оси сердца влево. Признаков изменения сегмента ST нет.
При обследовании по результатам лабораторных данных (в том числе анализа крови на тропонины) отклонений не выявлено.
Проводилась ЭГДС, по данным которой определялись эрозивный эзофагит, недостаточность розетки кардии. Также произведена биопсия слизистой оболочки пищевода в области эрозий, проведено гистологическое исследование материала: фрагменты слизистой оболочки кардиоэзофагеального перехода с хронической воспалительной инфильтрацией.
Выполнено рентгенографическое исследование с контрастированием, при котором также выявлялись признаки, характерные для эзофагита (пищевод свободно проходим, в дистальном сегменте слизистая оболочка «пунктирная»), в вышележащих отделах пи-
щевода складки слизистой оболочки прослеживаются всюду, продольные, не изменены.
На основании установленного диагноза «ГЭРБ: эрозивный рефлюкс-эзофагит, стадия А по Лос-Анджелесской классификации» пациенту назначена стандартная терапия ингибиторами протонной помпы (ИПП). При контрольной ЭГДС отмечалась эпителиза-ция эрозий, однако пациент продолжал жаловаться на боль за грудиной.
С целью уточнения диагноза и определения дальней -шей тактики ведения выполнена манометрия пищевода высокого разрешения с использованием твёрдотельного катетера. По данным манометрического исследования, в 100% влажных глотков отмечалась гиперсократимость пищевода — БС1ср 13 732 мм рт. ст. • см • с (рис. 3, см. 3-ю страницу обложки). На основании полученных данных в соответствии с Чикагской классификацией установлен диагноз «пищевод Jackhammer» и в плане дальнейшей тактики ведения рекомендован приём нитратов (нитросорбид) в режиме «по требованию» при боли за грудиной, начиная с минимальной дозы, с последующей коррекцией в зависимости от эффекта препарата и переносимости его пациентом.
Пищевод Jacrhammer сегодня. Краткая справка. С появлением манометрии высокого разрешения стало возможным выявление гиперсократимости пищевода (так называемый пищевод Jackhammer) [14]. Пищевод Jackhammer является первичным расстройством перистальтики пищевода [15] и определяется как целостное перистальтическое сокращение пищевода высочайшей амплитуды [16] когда, согласно Чикагской классификации 3 -го пересмотра, >20% глотков с DCI > 8000 мм рт. ст. при нормальном показателе IRP [1].
Согласно ретроспективному исследованию, проведённому Y. Jia и соавт. [16], частота встречаемости пищевода Jackhammer составляет 4%.
Сведения об этиопатогенезе указанного состояния немногочисленны. Считается, что одной из возможных причин чрезмерного сокращения является избыточная холинергическая стимуляция [17].
К состояниям, часто сочетающимся с этим расстройством, относятся нарушение оттока через пище-водно-желудочное соединение, ГЭРБ, эозинофильный эзофагит [1].
По данным A. Mallet и соавт. [21], у пациентов с пищеводом Jackhammer отмечается высокая распространённость ГЭРБ (43,2%), причём купирование симптомов пищевода Jackhammer не зависит от приёма ИПП и наличия или отсутствия ГЭРБ.
Интересными являются результаты S. Yun и соавт. [18], которые обследовали 10 пациентов с диагнозом «пищевод Jackhammer», установленным по результатам манометрии пищевода высокого разрешения согласно Чикагской классификации III пересмотра, и сравнили клинические проявления этого заболевания с результатами манометрии высокого разрешения, а также её результаты после проведённого лечения, включающего
миорелаксанты, антихолинергические препараты и ингибиторы фосфодиэстеразы с оценкой эффективности проводимой терапии. В результате исследования были выделены 2 подгруппы: одна с гиперсокращением пищевода и нормальным показателем DL (классический пищевод Jackhammer, n = 7), другая с гиперсокращением и низким показателем DL (спастический пищевод Jackhammer, n = 3). Оба подтипа также различались ответом на специфическую терапию миорелаксанта-ми: в подгруппе классического пищевода Jackhammer был хороший эффект от применения антихолинерги-ческих средств, в то время как спастический пищевод Jackhammer не отвечал ни на одну из групп названных выше препаратов. Полученные данные позволили сделать вывод о гетерогенности этого состояния и свидетельствуют о наличии патофизиологических особенностей, которые требуют дальнейшего изучения и подбора терапии с учётом каждого из подтипов [18]. Имеются данные о возможном переходе малых расстройств перистальтики в большие, а также о прогрес-сировании моторных нарушений вплоть до ахалазии. В исследовании L. Huang и соавт. [19] показана возможность перехода пищевода Jackhammer в ахалазию типа III в течение 2 лет наблюдения. J. Abdallah и соавт. [20] описан случай перехода пищевода Jackhammer в ахала-зию типа II у женщины 66 лет с жалобами на дисфагию при проглатывании твёрдой пищи. При первичной ма-нометрии не выявлено специфических расстройств моторики пищевода, однако через 6 мес в связи с сохранением симптомов манометрия пищевода была проведена повторно и выявлен пищевод Jackhammer. Назначены ИПП без значительного эффекта. В течение года пациентка отмечала эпизоды регургитации пищи, а также значительное уменьшение массы тела. При очередной манометрии пищевода выявлены признаки ахалазии II типа. Авторы поднимают интересный вопрос: является ли пищевод Jackhammer самостоятельным расстройством двигательной функции пищевода или это одна из форм прогрессирования слабых расстройств в серьёзные нарушения перистальтики? Указанная концепция требует дальнейших наблюдений и исследований.
Что касается лечения, то, по данным M. Khan и соавт. [22], пероральная эндоскопическая миотомия является эффективным и безопасным методом лечения спастических расстройств пищевода и пищевода Jackhammer в частности [23]. Из лекарственных препаратов, согласно данным R. Goel и соавт. [24], хороший эффект давали нитраты, а по результатам исследования S. Yun и соавт. [18] — миорелаксанты, антихолинергические препараты и ингибиторы фосфодиэстеразы. Согласно рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА), лечение моторных расстройств пищевода, имеющих спастический компонент, включает применение нитратов, блокаторов кальциевых каналов и спазмолитиков [25].
Приведённый выше пример пациента с жалобами на боль за грудиной давящего характера вновь подчёр-
кивает важность современных методов исследования, таких как манометрия пищевода высокой разрешающей способности, благодаря которой неспецифические жалобы пациента были интерпретированы и в соответствии с этим была назначена адекватная терапия.
Рефрактерная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Пациентка К., 67 лет, обратилась в клинику с жалобами на изжогу, возникающую ежедневно, преимущественно после приёма пищи и в горизонтальном положении.
Из анамнеза известно, что изжога беспокоит в течение 30 лет с постепенным нарастанием её интенсивности и частоты, пациентка неоднократно проходила обследование и лечение в стационаре с диагнозом «ГЭРБ: эрозивный рефлюкс-эзофагит (стадия В по Лос-Анджелесской классификации)». В 2009 г. проведена эрадикационная терапия первой линии с последующим контролем эффективности, по результатам которого определялся негативный ^l^oba^er pylori-статус, однако на симптомы ГЭРБ это не повлияло. В то же время эндоскопически и рентгенологически была диагностирована скользящая грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД). В течение длительного времени пациентка принимала антацидные препараты, ингибиторы протонной помпы (ИПП), однако на фоне положительной эндоскопической динамики полностью купировать жалобы не удавалось, длительный приём ИПП провоцировал появление признаков синдрома избыточного бактериального роста, а в периоды отмены ИПП изжога немедленно усугублялась.
Выполнена ЭГДС с биопсией слизистой оболочки пищевода, по результатам которой выявлены терминальный эзофагит, признаки скользящей ГПОД.
Также в ходе стандартного обследования проводилась рН-импедансометрия (на ИПП), по данным которой отмечалось большое количество рефлюксов (103 реф-люкса), преимущественно слабокислых смешанных (газ + жидкость), Индекс ДеМеестер составил 17,51 (норма менее 14,72), отмечалось удлинение времени экспозиции кислоты и болюса (что свидетельствовало о нарушении химического и объёмного клиренса пищевода), связь симптомов с рефлюксами была убедительной.
Таким образом, стоял вопрос о проведении анти-рефлюксного хирургического лечения ввиду рефрактерного течения ГЭРБ. Согласно рекомендациям РГА, пациентке с целью оценки моторной функции грудного отдела пищевода и его сфинктеров была назначена ма-нометрия пищевода высокого разрешения [26]. Выполнено стандартное исследование с 10 глотками воды, по результату которого все 10 глотков отражали неэффективную моторику грудного отдела пищевода фС1ср < 450 мм рт. ст. • см • с), а также определялась ГПОД размером 3 см (рис. 4, см. 3-ю страницу обложки). Таким образом, с учётом данных о неэффективности эзофагеальной моторики было решено воздержаться от фундопликации ввиду высокого риска неуспеха оперативного лечения и продолжить консервативное ведение пациентки.
Рефрактерная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Краткая справка. Несмотря на большое число исследований, посвящённых ГЭРБ, многие вопросы диагностики и лечения остаются спорными и требуют дальнейшего изучения. Среди них ГЭРБ с рефрактерным течением занимает особое место.
Единого определения рефрактерной ГЭРБ до сих пор не существует. Согласно Y. Fujiwara и соавт. [27], это форма заболевания, при которой сохраняются клинические проявления рефлюкс-эзофагита при лечении ИПП в двойной дозе или их комбинацией с блокатора-ми Н2-гистаминовых рецепторов, а при суточном мони-торировании не удаётся достичь желаемого рН и купирования симптомов заболевания. По определению РГА, резистентными к терапии ИПП считают пациентов с отсутствием полного заживления слизистой оболочки пищевода и/или удовлетворительного купирования симптомов после проведения полного курса лечения стандартной дозой ИПП [26].
Общая частота случаев клинической неэффективно -сти лечения больных ГЭРБ, выражающейся частичным или полным сохранением имеющихся симптомов на фоне приёма стандартных доз ИПП, составляет 10— 40% [28—31], а по некоторым данным, — 50% [32], что отчасти определяется отсутствием единой дефиниции рефрактерной ГЭРБ. В настоящее время установлено, что при неэрозивной форме рефлюксной болезни частота случаев несостоятельности антисекреторной терапии составляет около 50% [33—35].
За последнее десятилетие активно изучались предикторы развития резистентности ГЭРБ к ИПП. И к насто -ящему моменту известно, что природа рефрактерной ГЭРБ имеет мультифакториальный характер. Важнейшими факторами, которые могут влиять на отсутствие ответа на антисекреторную терапию ГЭРБ или недостаточное купирование симптомов, относятся наличие некислых рефлюксов у пациента, которые можно выявить путём проведения суточной рН-импедансометрии, а также нарушения моторной активности грудного отдела пищевода и тонуса НПС, увеличение количества и продолжительности периодов так называемых транзиторных расслаблений НПС, наличие ГПОД, для диагностики которых незаменимо манометрическое исследование [36, 37]. Согласно рекомендациям РГА, в план обследования пациента с подозрением на рефрактерное течение ГЭРБ необходимо обязательно включать суточную рН-импедансометрию, а также манометрию пищевода, которая, кроме всего прочего, является непременным атрибутом диагностики для решения вопроса о хирургическом лечении ГЭРБ [26]. Манометрическое исследование путём оценки состоятельности эзофагеальной моторики позволяет прогнозировать результаты оперативного лечения пациентов с ГЭРБ, а также с другими расстройствами моторики, требующими хирургического вмешательства на пище-водно-желудочном переходе, и оценить эффективности лечения в послеоперационном периоде.
Описанный клинический случай рефрактерного течения ГЭРБ позволяет оценить значимость комплексного диагностического подхода, в частности включения в план исследования манометрии пищевода, что даёт возможность дифференцированно подходить к выбору тактики ведения того или иного пациента в зависимости от полученных данных.
Заключение
Манометрия пищевода высокого разрешения является информативным и перспективным методом исследования пациентов с различными расстройствами моторной функции грудного отдела пищевода и нарушениями тонуса сфинктерного аппарата. Этот высокотехнологичный метод позволяет своевременно провести дифференциальную диагностику с другими нозологическими формами, проконтролировать в динамике эффективность назначенной терапии и вовремя скорректировать её, а также оценить показания к различным видам оперативного вмешательства в области пищеводно-желудочного соединения и осуществить послеоперационный контроль их эффективности.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES)
6. Сторонова О.А., Трухманов А.С. Методика изучения двигательной функции пищевода. Пособие для последипломного образования. Ивашкин В.Т., ред. М.; 2011. 11. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Годжелло Э.А, Маев И.В., Ев-сютина Ю.В, Лапина Т.Л., Сторонова О.А. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению ахалазии кардии и кардиоспазма. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016; 26(4): 36—54.
25. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Лапина Т.Л., Шепту-лин А.А., Сторонова О.А., Андреев Д.Н. Клинические рекомендации российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению дисфагии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015; 25(5): 84—93.
26. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Баранская Е.К., Дро-нова О.Б., Зайратьянц О.В., Пасечников В.Д., Сайфутдинов Р.Г., Шептулин А.А., Кучерявый Ю.А., Лапина Т.Л., Сторонова О.А., Кайбышева В.О. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Клинические рекомендации. М.; 2014.
33. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Клиническое значение синдрома «перекреста» функциональной диспепсии и гастроэ-зофагеальной рефлюксной болезни. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2013; 5: 17—22.
36. Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Перспективы лечения гастроэ-зофагеальной рефлюксной болезни. Consilium Medicum. Гастроэнтерология 2013; 2(Прил.): 9—14.
37. Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Перспективы лечения больных с кислотозависимыми заболеваниями. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2014; 2: 15—24.
REFERENCES
1. Kahrilas P., Bredenoord A., Fox M., Gyawali C., Roman S., Sm-out A. et al. The Chicago Classification of esophageal motility disorders, v3.0. Neurogastroenterol. Motil. 2015; 27(2): 160—74. doi: 10.1111/nmo.12477.
2. Roman S., Hot A., Fabien N., Cordier J., Miossec P., Ninet J. et al. Esophageal dysmotility associated with systemic sclerosis: a highresolution manometry study. Dis. Esophagus. 2011; 24(5): 299— 304. doi: 10.1111/j.1442-2050.2010.01150.x.
3. Crowell M., Umar S., Griffing W., DiBaise J., Lacy B., Vela M. Esophageal motor abnormalities in patients with scleroderma: heterogeneity, risk factors, and effects on quality of life. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2017; 15(2): 207—13.e1. doi: 10.1016/j. cgh.2016.08.034.
4. Sánchez-Montalvá A., Moris M., Mego M., Salvador F., Accarino A., Ramírez K. et al. High resolution esophageal manometry in patients with Chagas disease: a cross-sectional evaluation. PLoS Negl. Trop. Dis. 2016; 10(2): e0004416. doi: 10.1371/journal.pntd.0004416.
5. Remes-Troche J., Torres-Aguilera M., Antonio-Cruz K., Vazquez-Jimenez G., De-La-Cruz-Patiño E. Esophageal motor disorders in subjects with incidentally discovered Chagas disease: a study using high-resolution manometry and the Chicago classification. Dis. Esophagus. 2014; 27(6): 524—9. doi: 10.1111/j.1442-2050.2012.01438.x.
6. Storonova O.A., Trukhmanov A.S. Methods of study of the motor function of the esophagus. Manual for postgraduate studies. [Meto-dika izucheniya dvigatel'noy funktsii pishchevoda. Posobie dlya po-slediplomnogo obrazovaniya.] Ivashkin V.T., ed. Moscow; 2011. (in Russian)
7. Sadowski D., Ackah F., Jiang B., Svenson L. Achalasia: incidence, prevalence and survival. A population-based study. Neurogas-troenterol. Motil. 2010; 22(9): e256—61. doi: 10.1111/j.1365-2982.2010.01511.x.
8. Enestvedt B., Williams J., Sonnenberg A. Epidemiology and practice patterns of achalasia in a large multi-centre database. Aliment. Pharmacol. Ther. 2011; 33(11): 1209—14. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04655.x.
9. Ates F., Vaezi M. The pathogenesis and management of achalasia: current status and future directions. Gut Liver. 2015; 9(4): 449—63. doi: 10.5009/gnl14446.
10. Vaezi M., Pandolfino J., Vela M. ACG clinical guideline: diagnosis and management of achalasia. Am. J. Gastroenterol. 2013; 108(8): 1238—49. doi: 10.1038/ajg.2013.196.
11. Ivashkin V.T., Trukhmanov A.S., Godzhello E.A., Maev I.V., Evsyu-tina Yu.V., Lapina T.L., Storonova O.A. Recommendations of the Russian Gastroenterological Association on the diagnosis and treatment of achalasia and cardiospasm. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2016; 26(4): 36—54. (in Russian)
12. Janette F., Samuel T., Miguel Á., Enrique C., Luis A.M., Gonzalo T. New insights into the pathophysiology of achalasia and implications for future treatment. World J. Gastroenterol. 2016; 22(35): 7892— 907. doi: 10.3748/wjg.v22.i35.7892.
13. Francesco T., Alexandros I., Francesco A., Franco B. Treatment of achalasia in the era of high-resolution manometry. Ann. Gastroen-terol. 2015; 28(3): 301—8.
14. Herregods T., Smout A., Ooi J., Sifrim D., Bredenoord A. Jackhammer esophagus: observations on a European cohort. Neurogastroen-terol. Motil. 2017; 29(4). doi: 10.1111/nmo.12975.
15. Martín-Domínguez V., Pérez-Fernández M., Marinero A., Jusué-Iru-rita V., Caldas M., Santander C. Hypercontractile esophagus: clinical context and motors findings in high resolution manometry. Rev. Esp. Enferm. Dig. 2015; 107(5): 274—9.
16. Jia Y., Arenas J., Hejazi R., Elhanafi S., Saadi M., McCallum R. Frequency of Jackhammer esophagus as the extreme phenotypes of esophageal hypercontractility based on the new Chicago Classification. J. Clin. Gastroenterol. 2016; 50(8): 615—8. doi: 10.1097/ MCG.0000000000000496.
17. Sabine R., Kahrilas P. Management of spastic disorders of the esophagus. Gastroenterol. Clin. North Am. 2013; 42(1): 27—43. doi: 10.1016/j.gtc.2012.11.002.
18. Yun S., Yang W., Rhee P. Two distinct types of hypercontractile esophagus: classic and spastic Jackhammer. Gut Liver. 2016; 10(5): 859—63. doi: 10.5009/gnl15388.
19. Huang L., Rezaie A., Basseri B., Chang C., Pimentel M. Natural manometric course of Jackhammer esophagus and its determinants; a large-scale database analysis. Gastroenterology. 2014; 146(Suppl. 1): S679. doi: 10.1016/S0016-5085(14)62469-0.
20. Abdallah J., Fass R. Progression of Jackhammer Esophagus to Type II Achalasia. J. Neurogastroenterol. Motil. 2016; 22(1): 153—6. doi: 10.5056/jnm15162.
21. Mallet A., Ropert A., Bouguen G., Siproudhis L., Boutroux D., Bretagne J. et al. Prevalence and characteristics of acid gastro-oe-sophageal reflux disease in Jackhammer oesophagus. Dig. Liver Dis. 2016; 48(10): 1136—41. doi: 10.1016/j.dld.2016.06.030.
22. Khan M.A., Kumbhari V., Ngamruengphong S., Ismail A., Chen Y., Chavez Y. et al. Is POEM the answer for management of spastic
esophageal disorders? A systematic review and meta-analysis. Dig. Dis. Sci. 2017; 62(1): 35—44. doi: 10.1007/sl0620-016-4373-l.
23. Bechara R., Ikeda H., Inoue H. Peroral endoscopic myotomy for Jackhammer esophagus: to cut or not to cut the lower esophageal sphincter. Endosc. Int. Open. 2016; 4(5): E585—8. doi: 10.1055/s-0042-105204.
24. Goel R., Anggiansah A., Wong T., Wilkinson M. A Jackhammer in the gullet: high amplitude oesophageal contractions as a cause of atypical chest pain. BMJ Case Rep. 2015; 2015. pii: bcr2015210631. doi: 10.1136/bcr-2015-210631.
25. Ivashkin V.T., Maev I.V., Trukhmanov A.S., Lapina T.L., Sheptu-lin A.A., Storonova O.A., Andreev D.N. Clinical guidelines of the Russian Gastroenterological Association for the diagnosis and treatment of dysphagia. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatolo-gii, koloproktologii. 2015; 25(5): 84—93. (in Russian)
26. Ivashkin V.T., Maev I.V., Trukhmanov A.S., Baranskaya E.K., Dron-ova O.B., Zayrat'yants O.V., Pasechnikov V.D., Sayfutdinov R.G., Sheptulin A.A., Kucheryavyy Yu.A., Lapina T.L., Storonova O.A., Kaybysheva V.O. Gastroesophageal reflux disease. Clinical recommendations. [Gastroezofageal'naya reflyuksnaya bolezn'. Klin-icheskie rekomendatsii.] Moscow; 2014. (in Russian)
27. Fujiwara Y., Higuchi K., Yamamori K., Watanabe Y., Shiba M., Watanabe T. et al. Pathogenesis and treatment of refractory gastroesophageal reflux disease in Japanese patients. Nihon Rinsho. 2004; 62(8): 1510—5.
28. Carlsson R., Dent J., Watts R., Riley S., Sheikh R., Hatlebakk J. et al. Gastroesophageal reflux disease in primary care: an international study of different treatment strategies with omeprazole. International GORD Study Group. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998; 10(2): 119—24.
Original investigations
29. Crawley J., Schmitt C. How satisfied are chronic heartburn sufferers with their prescription medications? Results of the Patient Unmet Needs Study. JCOM. 2000; 7(11): 29—34.
30. Inadomi J.M., McIntyre L., Bernard L., Fendrick A.M. Stepdown from multipleto single-dose proton pump inhibitors (PPIs): a prospective study of patients with heartburn or acid regurgitation completely relieved with PPIs. Am. J. Gastroenterol. 2003; 98(9): 1940—4. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2003.07665.x.
31. Scarpellini E., Ang D., Pauwels A., De Santis A., Vanuytsel T., Tack J. Management of refractory typical GERD symptoms. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016; 13(5): 281—94. doi: 10.1038/ nrgastro.2016.50.
32. Cicala M., Emerenziani S., Guarino M.P., Ribolsi M. Proton pump inhibitor resistance, the real challenge in gastroesophageal reflux disease. World J. Gastroenterol. 2013; 19(39): 6529—35. doi: 10.3748/ wjg.v19.i39.6529.
33. Maev I.V., Samsonov A.A., Andreev D.N. Clinical role of «overlap syndrome» of functional dyspepsia and gastroesophageal reflux disease. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii. 2013; (5): 17—22. (in Russian)
34. Kawami N., Iwakiri K., Sakamoto C. Pathophysiology and treatment of PPI-resistant NERD. Nihon Rinsho. 2015; 73(7): 1197—201.
35. Scarpignato C. Poor effectiveness of proton pump inhibitors in non-erosive reflux disease: the truth in the end! Neurogastroenterol. Motil. 2012; 24(8): 697—704. doi: 10.1111/j.1365-2982.2012.01977.x.
36. Andreev D.N., Kucheryavyy Yu.A. Prospects for the treatment of gastroesophageal reflux disease. Consilium Medicum. Gastroenterology. 2013; (2, Suppl.): 9—14. (in Russian)
37. Kucheryavyy Yu.A., Andreev D.N. Prospects of acid-related diseases treatment. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii i gepatologii. 2014; (2): 15—24. (in Russian)
Поступила 30.12.16 Принята в печать 17.01.17
