CC BY
28
Статья поступила в редакцию 14.03.2011 г.
МАЛОИНВАЗИВНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ВОССТАНОВЛЕНИИ ФЕРТИЛЬНОСТИ У ЖЕНЩИН
LOW INVASIVE TECHNOLOGIES IN RESTORATION OF FERTILITY IN WOMEN
Яковлева Н.В. Устьянцева И.М. Хохлова О.И. Петухова О.В. Агаджанян К.В..
Федеральное государственное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клнннческнй центр охраны здоровья
шахтеров», г. Ленинск-Кузнецкий, Россия
Цель: оценка эффективности применения малоинвазивных технологий в диагностике и лечении пациенток с генитальным эндометриозом для восстановлении фертильности.
Материалы и методы: проведено проспективное обследование 125 женщин с бесплодием, ассоциированным с наружным генитальным эндометриозом. Были изучены клинические, биохимические и иммунологические особенности при различных вариантах течения генитального эндометриоза у женщин репродуктивного возраста.
Результаты: выявлена прямая корреляционная связь между интенсивностью клинических проявлений, концентрацией первичных и вторичных медиаторов воспаления, онкомаркером Са-125 в сыворотке крови больных с эндометриозом и тяжестью течения патологического процесса. Определено значительное увеличение содержания СА-125, ИЛ^, СРБ, ферритина, щелочной фосфатазы в периферической крови пациенток с тяжелой стадией эндометриоза, что свидетельствовало о развитии местной биологической реакции воспаления и влияло на прогрессирующее течение заболевания. Проведено комбинированное малоинвазивное хирургическое и медикаментозное лечение пациенток с эндометриозом, направленное на удаление эндометриоидных гетеротопий и профилактику рецидивирования и про-грессирования патологического процесса. Результаты комбинированного метода лечения пациенток с НГЭ были оценены как хорошие у 95 женщин (76 %), удовлетворительные - у 27 (21,6 %), неудовлетворительные - у 3 (2,4 %). Маточная беременность наступила у 45 пациенток (46,3 %). Выводы: применение предложенного комплексного обследования больных с эндометриозом позволило своевременно установить диагноз, стадию заболевания и явилось эффективным критерием проведенного лечения. Ключевые слова: эндометриоз; лапароскопия; цитокины; онкомаркер СА-125; бесплодие.
Yakovleva N.V. Ustyantseva I.M. Khokhlova O.I. Petukhova O.V. Agadzhanyan K.V.
Federal State Medical Prophylactic Institution «Scientific Clinical Center of Miners' Health Protection», Leninsk-Kuznetsky, Russia
The aim of the study: to evaluate the efficiency of low invasive techniques in diagnostics and treatment of patients with genital endometriosis for fertility restoration.
Materials and methods: the retrospective study of 125 patients with infertility associated with external genital endometriosis was performed. The clinical, biochemical and immunological characteristics of different forms of genital endometriosis were studied in women of reproductive age.
Results: the direct association was found between pathologic process severity and intensity of clinical manifestations, concentration of primary and secondary inflammatory mediators, Ca-125 OncoMarker in blood serum in the patients with endometriosis. There were increased levels of Ca-125, IL-2R, C-reactive protein, ferritin, alkaline phosphatase in peripheral blood of the patients with severe study of endometriosis. It testifies the development of local biologic reaction of inflammation and influences on progressing course of disease. The combined, low invasive surgical and drug therapy was performed, which was oriented to removal of endometrioid heterotopias and prevention of recurrent and progression of pathologic process. The results of the combined treatment of the patients with external genital endometriosis were good in 95 women (76 %), satisfactory - in 27 (21,6 %), non-satisfactory - in 3 (2,4 %). Uterine pregnancy was achieved in 45 patients (46,3 %).
Conclusions: administration of the offered complex examination for patients with endometriosis allowed to timely make diagnosis, stage of disease and was the efficient criterion of performed treatment. Key words: endometriosis; laparoscopy; cytokines; OncoMarker; Ca-125; infertility.
Эндометриоз — одно из самых загадочных, малопонятных и труднообъяснимых заболеваний на рубеже ХХ-ХХ1 веков. У женщин репродуктивного возраста частота эндометриоза колеблется от 7 до 50 % [1]. Возрастающая частота обнаружения эндометриоза в последние 30-40 лет считается, главным образом, следствием улучшения его диагностики, а не истинного роста заболеваемости [2].
Эндометриоз рассматривается как комплекс патологических и компенсаторных изменений в пораженных органах, тканях и общих расстройств в системах женского организма в ответ на местные повреждения эктопическим эндометрием [3]. Однако, известная на данный момент полиэтиологич-ность наружного генитального эндометриоза (НГЭ), представленная различными концепциями [4, 5],
не в состоянии объяснить ключевой момент развития заболевания — имплантацию и превращение клетки эндометрия в эндометрио-идный очаг.
Результаты проведенных за последние десятилетия исследований подтвердили наличие изменений в иммунной системе больных с наружным генитальным эндоме-триозом как на системном, так и на локальном уровнях [6]. Одна-
■ ■ 4
ПОЛИТРАВМА
ко имеются лишь фрагментарные сведения о патогенетической роли системы цитокинов при эндометри-озе [7]. При этом целый ряд вопросов, касающихся содержания первичных и вторичных медиаторов воспаления с различными биологическими свойствами, их соотношения между собой, а также с клиническими и метаболическими показателями активности патологического процесса при эндометриозе полностью не выяснен. Дальнейшее уточнение роли этих факторов является перспективным направлением в исследовании механизмов формирования и прогрессирования эндометриоза.
Целью проведенного исследования явилась оценка эффективности применения малоинвазивных технологий в диагностике и лечении пациенток с генитальным эндоме-триозом для восстановлении фер-тильности.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
ИССЛЕДОВАНИЯ
Настоящая работа основана на проспективном анализе обследования и лечения 125 женщин с бесплодием, ассоциированным с наружным генитальным эндометрио-зом (НГЭ), находившихся на лечении в гинекологическом отделении ФГЛПУ «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров» с 2005 по 2007 гг. Пациентки с НГЭ, страдающие бесплодием, составили 39,7 % от всех пациенток с эндометриозом (315 чел.). Средний возраст женщин составил 29,8 ± 0,4 лет, длительность заболевания варьировала от 2 до 15 лет (в среднем 5,2 ± 0,3 лет).
Критериями разделения пациенток на исследуемые группы явились стадия процесса и количество баллов, определяемых при проведении лечебно-диагностической лапароскопии, согласно классификации эндометриоза Американского Общества фертильности (г-AFS, 1985).
Первую группу (I) составили 75 пациенток с легкими формами эндометриоза I и II стадии (от 1 до 15 баллов) по классификации АFS, вторую группу (II) — 50 пациенток с тяжелыми формами эндометриоза III и IV стадии (16-80 баллов).
№ 3 [сентябрь]
Диагноз эндометриоза верифицировался на основании гистологического исследования операционного материала при идентификации в образованиях цилиндрического эпителия и подэпителиальной стромы, имеющих сходство с указанными составляющими слизистой матки.
Всем пациенткам Ей и П-й групп проведено хирургическое лечение лапароскопическим доступом. На втором этапе пациентки в течение 3-х месяцев получали гормональную терапию агонистами гонадо-тропин-рилизинг-гормона (диффе-релин-депо 3,75 мг 1 раз в 28 дней внутримышечно).
Контрольную группу составили 25 небеременных женщин репродуктивного возраста без соматической и гинекологической патологии (средний возраст 28,7 ± 1,1 лет).
Все исследования проводились с информированного согласия больных и протоколировались по стандартам Этического комитета Российской Федерации.
В качестве объектов исследования были использованы кровь, пе-ритонеальная жидкость, биоптаты брюшины, яичников, маточных труб, эндометрия.
Программа исследования была реализована с применением клинических, функциональных, лабораторных методов, трансвагинального ультразвукового сканирования, лапароскопии, гистероскопии, гистологического исследования тканей, удаленных во время операции.
Клинические исследования включили в себя изучение анамнеза, оценку соматического и гинекологического статуса с применением традиционных методов обследования состояния органов и систем.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза проводилось на аппарате А1ока 2200. Хирургическое лечение эндоскопическим доступом проводилось всем пациенткам с наружным гениталь-ным эндометриозом по общепринятой методике в зависимости от степени распространения патологического процесса под эндотрахеаль-ным наркозом. Гистероскопия произведена всем больным с наружным генитальным эндометриозом (одновременно с лапароскопией) в жидкой среде.
Я^^Н ^ 35
Гистологическое исследование фрагментов биоптатов тканей брюшины, яичников, маточных труб, эндометрия проводили в патолого-анатомическом отделении ФГЛПУ «НКЦОЗШ». Цитологическое исследование клеточного состава пе-ритонеальной жидкости выполняли под световым микроскопом.
Забор крови у пациенток производился натощак из локтевой вены, в первую фазу менструального цикла до и через 3 месяца после хирургического лечения. В периферической крови проводили исследование общего анализа крови на гематологическом анализаторе Sysmex XT-2000i, щелочной фосфатазы и С-реактивного белка (СРБ) энзиматическими методами на биохимическом анализаторе «Hitachi-912». Концентрацию фер-ритина, онкомаркеров (СА-125), фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) и интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2И, ИЛ-6, ИЛ-10) оценивали на иммунохемилюминесцентной автоматической системе «Immulite One».
Весь представленный в работе цифровой материал обработан с использованием показателей базовой статистики с расчетом средних величин (M ± m). Для оценки достоверности различий, в зависимости от вида распределения, использовали t-критерий Стьюдента, непараметрический критерий Манна-Уит-ни, критерий Вилкоксона для попарно связанных выборок. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Оценка статистической связи (корреляция) между исследуемыми параметрами осуществлялась с помощью нахождения коэффициента корреляции рангов Пирсона или Спирмена. Влияние изучаемых показателей на прогноз оценивали с помощью пошагового линейного регрессионного анализа. Для подтверждения информативности и значимости полученной модели проводили дисперсионный анализ. Все математические операции и графические построения проведены с использованием статистического пакета программ «STATISTICA 6.0» и программных пакетов «EXCEL», «WORD».
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Изучение анамнеза и клинической симптоматики заболевания позволило выявить следующие жалобы: боль внизу живота и в области поясницы; значительное усиление болей в период менструации и при половой жизни; различные нарушения менструальной функции в виде мено- и метроррагий (табл. 1). Основной жалобой всех пациенток было бесплодие, средняя длительность которого составила 5,2 ± 0,3 лет. Первичное бесплодие диагностировано у 64 пациенток (65,9 %) с НГЭ и наблюдалось в 2 раза чаще, чем вторичное. Жалобы на дисменорею предъявляли половина пациенток с НГЭ, особенно при тяжелом течении заболевания. Диспареунией в 4 раза чаще страдали пациентки II группы с распространенной формой эндометриоза. По данным Савицкого (2000), болевой синдром при НГЭ является следствием нарушения органного кровообращения и моторики глад-
комышечных структур, обусловленных нарушениями локального гормонального гомеостаза [8].
При анализе особенностей репродуктивной функции у пациенток с НГЭ обращало на себя внимание небольшое число родов и высокий процент спонтанного прерывания беременности в ранние сроки (табл. 2). По результатам исследований многих авторов, у женщин с НГЭ часто выявлялась хроническая ова-риальная недостаточность, которая при наступлении беременности переходила в недостаточность желтого тела беременности, что часто приводило к развитию спонтанного выкидыша в ранние сроки беременности [9].
Экстрагенитальная патология выявлена у половины обследованных больных, чаще всего это были заболевания желудочно-кишечной и мочевыводящей систем и нарушения функции щитовидной железы. Аллергические реакции отмечали в анамнезе 13 женщин (10,4 %).
Оперативные вмешательства на органах брюшной полости в анам-
незе отмечали 60 пациенток с НГЭ, в том числе по поводу гинекологических заболеваний — 42 (33,6 %). Воспалительными процессами гениталий страдали 78 больных (62,4 %) с НГЭ, у половины из них диагностированы заболевания, передающиеся половым путем.
Большинство пациенток длительно и неэффективно лечились антибиотиками по поводу хронического тазового болевого синдрома, который связывали с воспалительным процессом гениталий. Средняя длительность обследования и лечения до установления правильного диагноза составила 3,9 ± 0,4 лет. При анализе проведенного обследования у данных пациенток было выявлено, что основным методом диагностики являлось ультразвуковое обследование, которое было проведено у 50 женщин (40 %). Другие методы обследования использовались недостаточно: гормональное обследование — у 30 (24 %), гистеросаль-пингография — у 18 (14,4 %), лапароскопия — у 9 пациенток (7,2 %), гистероскопия — у 7 (5,6 %).
Таблица 1
Клиническая характеристика женщин с наружным генитальным эндометриозом в зависимости от стадии заболевания
Симптомы I группа (п = 75) II группа (п = 50)
Количество больных I-!! стадия НГЭ Ш-ГО стадия НГЭ
абс. % абс. %
Средний возраст, годы 29,8 ± 0,54 29,3 ± 0,68
Длительность бесплодия 4,63 ± 0,42 5,5 ± 0,44#
Дисменорея 25 33,3 38 76#
Диспареуния 10 13,3 26 52#
Тазовая боль 15 20 14 28
Менорагия 25 33,3 33 66#
Бесплодие первичное 42 56 39 78
Бесплодие вторичное 33 44 11 22
Примечание: # достоверность различий между группами при P < 0,05.
Таблица 2
Репродуктивная функция у пациенток с наружным генитальным эндометриозом
Репродуктивная функция Пациентки с НГЭ (п = 125) Здоровые пациентки (п = 25)
Среднее число беременностей на 1 пациентку 0,59* 2,9
Роды на 1 пациентку 0,2* 1,44
Медицинские аборты на 1 пациентку 0,16* 1,28
Спонтанные аборты на 1 пациентку 0,21* 0,04
Примечание: * достоверность различий между больными с эндометриозом и со здоровыми донорами при P < 0,05.
Проведенное трансвагинальное ультразвуковое исследование выявило признаки эндометриоза меньше чем у половиниы больных — 57 женщин (45,6 %). Наиболее информативным ультразвуковое исследование было при диагностике эндометриоидных кист яичников, которые лоцировались как жидкостные образования от 2 до 10 см, расположенные сзади или сбоку от матки, с однородным мелкодисперсным несмещаемым содержимым, с повышенной эхо-генностью. Признаки аденомиоза диагностированы при ультразвуковом исследовании у 15 женщин (12 %).
Лапароскопическое исследование проводили на заключительном этапе обследования для подтверждения диагноза НГЭ и выявления стадии патологического процесса. Визуальные проявления эндометри-оза характеризовали по цветовым признакам и нарушенной анатомии брюшины (рис. 1). Наряду с типичными черникообразными и по-роховидными очагами синюшно-багрового, фиолетового или черного цвета, встречались промежуточные желто-коричневые образования, красные эндометриоидные гетеро-топии (огневидные, петехиальные, везикулярные, папулезные), а также большая группа непигментиро-ванных «атипичных» форм (белые очаги, рубцовая ткань, субовари-альные спайки, циркулярные дефекты), что совпадало с описанием
эндометриоидных очагов у других авторов [10]. Различные виды эн-дометриоидных очагов многие исследователи связывают с разными стадиями заболевания. Кошпскх Р. И. и соавт. (1991) расценивают слабоокрашенные и непигментиро-ванные очаги как ранние стадии развития эндометриоза [11]. В то же время, другие исследователи сообщают, что преобладающим типом гетеротопий у подростков являются красные эндометриоидные очаги, а также петехиальные и волдырепо-добные очаги [12].
В наших наблюдениях при анализе частоты обнаружения различных локализаций эндометрио-идных гетеротопий, в зависимости от стадии распространения НГЭ, мы выявили практически у всех женщин II группы поражение яичников (рис. 2). Наиболее часто заболевание яичников наблюдалось в виде эндометриоидных кист от 2 до 10 см, причем в половине случаев отмечались двусторонние поражения яичников (табл. 3). В I группе эндометриоидные гетеро-топии на яичниках выявлялись в виде поверхностных поражений. Эндометриоидные очаги других областей наиболее часто встречались на кресцово-маточных связках
— 76 %, брюшине позадиматочного углубления и боковых стенок таза. К наиболее редким локализациям следует отнести маточные трубы и ретровагинальную перегородку
- 5,3 %.
При изучении эндометриоидных очагов на брюшине малого таза у разных групп больных были выявлены следующие особенности: прогрессирование НГЭ связано, прежде всего, с появлением новых эндометриоидных гетерото-пий, увеличением площади тазовой брюшины, занятой растущими гетеротопиями и инфильтрацией гетеропий в субмезотелиальное пространство. При распространении эндометриоидных гетеротопий увеличивался процесс спайкообра-зования с исходом в рубцы. При Ш-ГУ степени НГЭ спайки в малом тазу выявляли практически у всех больных. Наиболее часто спаечный процесс наблюдали между яичниками и брюшиной «яичниковой ямки», между яичником и брюшиной маточно-ректального углубления, крестцово-маточной связкой. Маточные трубы были непроходимы у 28 пациенток (56 %) с тяжелой степенью НГЭ за счет сопутствующего спаечного процесса, захватывающего маточные трубы, яичники и петли кишечника.
Лапароскопическое обследование позволило разделить всех обследованных женщин с НГЭ на больных с изолированной формой НГЭ, характеризующейся поражением только брюшины малого таза, и больных с сочетанными формами. Сочетанные формы НГЭ выявлены у пациенток с Ш-ГУ степенью НГЭ в 48 случаях (96 %), что было в 3 раза чаще (р < 0,05), чем при
Рисунок 1
«Типичные» эндометриоидные очаги на брюшине передне-маточного углубления
Рисунок 2
Эндометриоидная киста левого яичника
- ?
|
*
№ 3 [сентябрь] 2011
Таблица 3
Локализация эндометриоидных гетеротопий у пациенток с различными стадиями НГЭ
Локализация эндометриоидных гетеротопий I группа (n = 75) II группа (n = 50)
НГЭ I-II стадии НГЭ III-IV стадии
абс. % абс. %
Брюшина позадиматочного пространства 43 57,3 46 92
Брюшина переднее-маточного углубления 18 24 20 40
Кресцово-маточные связки 22 29,3 38 76
Широкие связки матки 11 14,7 12 24
Поверхностные поражения яичников 21 28 6 12
Эндометриоидные кисты 2 2,6 42 84#
Боковые стенки таза 7 9,3 39 78#
Маточные трубы 4 5,3 28 56#
Ретровагинальная перегородка 4 5,3 18 36#
Поражение смежных органов 0 0 23 46#
Примечание: # достоверность различий между группами при P < 0,05.
1-11 степени НГЭ (30,6 %). При наличии сочетанных форм заболевания проявлялась тенденция увеличения частоты выявления симптомов, «характерных» для наружного генитального эндометриоза: альго-дисменореи, хронических тазовых болей, диспареунии, мено- и ме-троррагии. Механизм связи между эндометриозом и тазовым болевым синдромом полностью не изучен. По данным некоторых авторов, это связано с увеличением биомассы эндометриоидных гетеротопий в полости малого таза [13]. По мнению других исследователей, существует взаимосвязь хронического болевого синдрома, ретроградной менструации и перитонеального эн-дометриоза [14].
При проведении лапароскопии после менструации у 90 % больных с НГЭ мы обнаружили признаки ретроградного заброса крови из полости матки в брюшную полость. В другие дни менструального цикла у всех пациенток с НГЭ обнаруживали серозно-геморрагическую жидкость в полости малого таза — от 50 до 250 мл. При исследовании клеточного состава перитонеальной жидкости у данных пациенток отмечалось значительное увеличение количества лимфоцитов, эритроцитов, пролиферирующих клеток ме-зотелия относительно контрольных значений. Выявленные изменения клеточного состава перитонеальной жидкости, по-видимому, были связаны с имплантацией гетеротопий в
брюшину, что вызывало местную воспалительную реакцию.
При оперативном лечении пациенток с наружным генитальным эндометриозом использовали лапароскопический доступ, проводили следующие виды оперативных вмешательств в зависимости от выявленных поражений: вылущивание эндометриоидных кист яичника или резекция яичника в пределах здоровых тканей; резекция или коагуляция очагов эндометриоза на брюшине, кресцово-маточных связках, ректовагинальной перегородке; разделение сращений между маткой, придатками и смежными органами; комбинированные, соче-танные и симультанные оперативные вмешательства (табл. 4).
Таблица 4
Виды эндоскопических оперативных вмешательств у пациенток с различными стадиями НГЭ
Вид хирургического вмешательства I группа (n = 75) II группа (n = 50) Всего (n = 125)
I-II стадия НГЭ III-IV стадия НГЭ Больные с НГЭ
абс. % абс. %
Резекция и коагуляция очагов эндометриоза 75 100 50 100 125
Энуклеация эндометриодных кист: 2 2,7 42 84 44#
Резекция яичников 12 16 6 12 18
Резекция мочевого пузыря 0 0 2 4 2
Реконструктивно-пластические операции на маточных трубах 0 0 28 56 28#
Консервативная миомэктомия 1 1,3 8 16 9
Адгезиолизис 26 34,7 40 80 66
Аппендэктомия 0 0 2 4 2
Гистероскопия 75 100 50 100 125
Примечание: # достоверность различий между группами при p < 0,05.
При анализе видов оперативных вмешательств в разных группах четко видно преобладание удельного веса сложных реконструктивно-пластических оперативных вмешательств во II группе больных. Это связано с обширным поражением органов малого таза патологическим процессом, выраженным спаечным процессом в брюшной полости, обусловленным эндометриозом, поражением смежных органов. При проведении операций на яичниках обращает на себя внимание значительное преобладание (в 7 раз) энуклеаций эндометриоидных кист над резекцией яичников во второй группе. Данный вид операции применялся нами для того, чтобы максимально сохранить овариальный резерв яичника для восстановления репродуктивной функции женщины (рис. 3).
Гистероскопия проведена одновременно с лапароскопией всем пациенткам с НГЭ. В ходе гистероскопии у 17 пациенток (13,6 %) дополнительно выявлялись признаки внутреннего эндометриоза: визуализировались неравномерность контуров полости матки, наличие эндометриоидных ходов в полости матки, большая полость матки, желтоватый оттенок слизистой матки.
Морфологический диагноз удаленных фрагментов брюшины, яичников, маточных труб основывался на микроскопическом выявлении эктопического эндометриоидного эпителия в сочетании с элементами эндометриоидной стромы.
При хирургическом лечении пациенток с тяжелой формой наружного генитального эндометриоза или сопутствующем аденомиозе из-за обширного поражения брюшины, матки и смежных органов иногда невозможно полностью удалить все эндометриоидные гетеро-топии. Поэтому в лечении больных с эндометриозом мы использовали комбинированный метод: хирургическое оперативное вмешательство и агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) в послеоперационном периоде в течение 3 циклов.
Результаты комбинированного метода лечения пациенток с НГЭ были оценены через 3, 6 и 12 месяцев. Хорошие — полное устранение
№ 3 [сентябрь]
основных симптомов заболевания, стойкий лечебный эффект отмечен у 95 женщин (76 %). Удовлетворительные — стабилизация болевого синдрома, восстановление функции соседних органов получены у 27 (21,6 %), неудовлетворительные — рецидив заболевания в первый год наблюдения выявлен у 3 (2,4 %). Маточная беременность наступила у 45 женщин (46,3 %). Рождением живых доношенных детей закончились 43 беременности, выкидыши наблюдались у 2. Внематочная беременность наступила только у одной больной.
На основании вышеизложенного можно предположить, что проявления НГЭ у пациенток с различными стадиями заболевания, хотя и имеют однонаправленный характер, однако выраженность клинических проявлений и воспалительного ответа организма, по-видимому, различна. Поэтому следующим этапом нашего исследования явилось изучение уровня опухолевых маркеров, первичных и вторичных медиаторов воспаления и их динамики с учетом тяжести течения заболевания.
Для оценки выраженности проли-феративного процесса при эндоме-триозе проведено исследование сывороточного уровня СА-125. При поступлении в стационар в крови у больных обеих исследуемых групп наблюдался повышенный уровень СА-125, соответственно, в 2,2 и 4,1 раза (р < 0,05) относительно контрольного значения. В дальнейшем, через 6 месяцев наблюдения, отмечали снижение содержания СА-125 в крови у пациенток Гй группы до контрольного значения, тогда как у пациенток П-й группы величина данного показателя так и не достигла контрольного значения, и в 2,3 раза превышала таковую в группе сравнения (р < 0,05) (рис. 4). Наиболее выраженное повышение уровня опухолевого маркера СА-125 в сыворотке крови при тяжелых формах, по сравнению с более легкими формами эндометри-оза, вероятно, определяется возрастанием числа синтезирующих его быстро делящихся клеток, свидетельствует о преобладании проли-феративных процессов и высоком риске прогрессирования заболева-
ния. Особенности развития эндо-метриоза позволяют рассматривать это заболевание в ряду опухолевых процессов, при этом активность пролиферации во многом зависит от уровня медиаторов воспаления, их соотношения, интенсивности секреции и концентраций [15].
Для изучения роли маркеров воспаления при эндометриозе проведено исследование сывороточных уровней С-реактивного белка, ферритина, щелочной фосфатазы, про- и противовоспалительных ци-токинов. При оценке уровня СРБ наиболее высокая концентрация в сыворотке крови была выявлена у пациенток П-й группы с распространенным эндометриозом, что в 2,5 раза превышало контрольное значение (р < 0,05) и в 2,2 раза (р < 0,05) — наблюдаемое в группе сравнения. В то же время, содержание СРБ не выходило за границы референсных значений. Через 6 месяцев после оперативного лечения содержание СРБ в крови пациенток обеих групп достоверно не отличалось от контрольных показателей (рис. 5).
Индукция выработки СРБ совпадала с индукцией синтеза другого острофазового белка — ферритина. Содержание ферритина в сыворотке крови достигало максимальных значений у пациенток II группы с тяжелыми формами эндометриоза, превысив значение этого показателя в Гй и контрольной группах в 1,8 раза и 1,5 раза (р < 0,05), соответственно. В дальнейшем, через 6 месяцев, уровень ферритина снижался и существенно не отличался от показателей контрольных значений. По-видимому, воспаление приводит к повышению сывороточного ферритина в результате стимуляции рециркуляционных эритроци-тарных клеток при высвобождении железа из транспортных белков. В этих условиях корреляция между запасом железа и уровнем ферри-тина продолжает поддерживаться, но со сдвигом по направлению к более высоким значениям последнего. О сохранении в организме мобильного резерва железа для эритропоэза свидетельствовал тот факт, что уровень сывороточного железа у пациентов исследуемых
Рисунок 3
Вид яичника после проведения энуклеации эндометриоидной кисты и коагуляции ложа кисты
Рисунок 4
Динамика уровня СА-125 в сыворотке крови больных с эндометриозом I и II группы
групп находился в пределах физиологических значений.
Отмечалось стабильное повышение активности щелочной фосфа-тазы в сыворотке крови больных II группы по сравнению с контрольной и 1-й группой (в 1,4 раза, р < 0,05), что, возможно, связано с проявлениями хронического вялотекущего местного воспалительного процесса.
Для исследования механизмов формирования и прогрессирования воспаления при эндометриозе следующим этапом мы изучили динамику соотношения про- и противовоспалительных цитокинов в крови пациентов исследуемых групп. Развитие местной воспалительной реакции на начальном этапе связано с секрецией тканевыми макрофагами одного из основных провоспа-лительных цитокинов ФНО-а. Его исследование в сыворотке крови больных с эндометриозом во все сроки наблюдения не выявило значимых отличий от контрольного значения. Изучение цитокинового профиля (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10) в зависимости от клинического варианта течения эндометриоза также не выявило существенной разницы в сравнении с показателями у здоровых женщин. В то же время, содержание растворимого рецептора ИЛ-2И в крови больных II группы при поступлении в стационар в 2,1 раза (р < 0,05) превышало контрольный уровень и в 1,3 раза (р < 0,05) — уровень в группе сравнения. В последующем, через 6 месяцев после лечения, при распространенных формах эндометри-оза (II группа) уровень ИЛ-2И в крови постепенно снижался, оставаясь в 1,5 раза выше аналогичных показателей в контрольной группе и в группе сравнения. По-видимому, более высокий уровень ИЛ-2И в группе больных с тяжелыми формами эндометриоза приводит к гиперпролиферации лимфоцитов в эндометриоидном очаге, цитоки-нопосредованному повреждению эндометрия, снижению механизмов противоопухолевой защиты, и характеризует проявления хронического вялотекущего местного воспалительного процесса [16].
В ходе корреляционного анализа была установлена прямая корреля-
ционная зависимость между тяжестью течения эндометриоза и уровнями СА-125 (г = 0,44; р < 0,01), СРВ (г = 0,6; р < 0,0001), фер-ритином (г = 0,57; р < 0,001), ИЛ2-И (г = 0,46; р < 0,001), щелочной фосфатазой (г = 0,59; р < 0,0001). Определение данных показателей у пациенток с эндо-
метриозом может явиться эффективным критерием оценки тяжести патологического процесса, его про-грессирования и рецидивирования.
ВЫВОДЫ: 1. Патогномоничными симптомами НГЭ, особенно у пациенток с тяжелой формой, являются альго-
Рисунок 5
Динамика содержания ИЛ-2R в сыворотке крови больных с эндометриозом I и II группы
Примечание: * — достоверность различий по сравнению со здоровыми донорами; Н— достоверность различий по сравнению с исходным значением; # — достоверность различий в сравнении между группами при Р < 0,05
дисменорея, диспареуния, хроническая тазовая боль, первичное бесплодие.
2.Комплексное обследование пациенток с НГЭ должно включать клинико-лабораторное исследование с изучением содержания опухолевых маркеров и медиаторов воспаления; инструментальные и эндоскопические методы, что позволит своевременно установить диагноз наружного генитального эндометриоза, выявить стадию патологического процесса.
3.При ПНУ стадии НГЭ у большинства пациенток наблюдаются сочетанные поражения органов малого таза, эндометриоидные кисты яичников, выраженный спаечный процесс, поражение смежных органов.
4.Лечение пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндоме-триозом, должно быть малоин-вазивным, органосохраняющим, с обязательным удалением очагов эндометриоза, нормализацией анатомических соотношений и функций органов малого таза, восстановлением фертиль-ности.
5.Увеличение содержания СА-125, ИЛ-2И, СРБ, ферритина, щелочной фосфатазы на фоне неизменных уровней про- и противовоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10) в
Литература:
периферической крови пациенток с эндометриозом характеризует развитие местной биологической реакции воспаления и, по-видимому, вносит определенный вклад в развитие целого комплекса клинических симптомов.
6. Изменения уровней медиаторов воспаления и Са-125 в сыворотке крови больных с эндометриозом отражают динамику заболевания
и могут использоваться для оценки эффективности проводимого лечения.
7.Наличие прямой корреляционной связи между концентрацией первичных и вторичных медиаторов воспаления и тяжестью течения эндометриоза свидетельствует о роли воспаления в формировании клинических вариантов течения эндометриоза.
1. Адамян, Л.В. Эндометриозы: руководство для врачей /Л.В. Ада-мян, В.И. Кулаков. - М: Медицина, 1998. - 320 с.
2. Ищенко, А.И. Эндометриоз: диагностика и лечение /А.И. Ищен-ко, Е.А. Кудрина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2002. - 104 с.
3. Унанян, А.Л. Эндометриоз тела матки и яичников: новые аспекты патогенеза, клиники и лечения: автореф. дис. ... д-ра мед. наук /А.Л. Унанян. - М., 2007. - 40 с.
4. Кондриков, Н.И. Эндометриоз: за и против имплантационной теории /Н.И. Кондриков //Акушерство и гинекология. - 1999.
- № 2. - С. 9-12.
5. Бурлев, В.А. Ангиогенез в развитии перитонеального эндоме-триоза (обзор литературы) /В.А. Бурлев, С.В. Павлович //Проблемы репродукции. - 2003. - № 2. - С. 42-47.
6. Garcia-Velasco, J.A. Apoptosis and the pathogenesis of endometriosis /J.A. Garcia-Velasco, A. Arici //Semin. Reprod. Med. - 2003.
- Vol. 21, N 2. - P. 165-172.
7. Особенности продукции цитокинов иммунокомпетентными клетками перитонеалъной жидкости у женщин с наружным генитальным эндометриозом /Г.Т. Сухих, Н.Ю. Сотникова, Ю.С. Анциферова и др. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2004. - Т. 137, № 6. - С. 646-649.
8. Савицкий, Г.А. Перитонеальный эндометриоз и бесплодие (кли-нико-морфологическое исследование) /Г.А. Савицкий, С.М. Гор-бушин. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2002. - 170 с.
9. Баскаков, В.П. Эндометриоидная болезнь /В.П. Баскаков, Ю.В. Цвелев, Е.Ф. Кира. - СПб.: Н-Л, 2002. - 452 с.
10. Ярмолинская, М.И. Генитальный эндометриоз: влияние гормональных, иммунных и генетических факторов на развитие, особенности течения и выбор терапии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук /М.И. Ярмолинская. - СПб., 2009. - 40 с.
11. Könincks, P.R. The growth and development of endometriosis /P.R. Konincks //Growth and Differentiation in Reproductive Organs. - Milan: CIC Edizioni Internfzionale, 1994. - P. 272279.
12. Семенюк, А.А. Болевой синдром при генитальном эндометрио-зе: (Review) /А.А. Семенюк, И.В. Поспелов, В.П. Баскаков //Журнал акушерства и женских болезней. - 2001. - Т. 50, № 3. - С. 96-97.
13. Герасимов, А.М. Наружный генитальный эндометриоз и бесплодие: патогенез, ранняя диагностика, прогноз и эффективность лечения: автореф. дис. ... д-ра мед. наук /А.М. Герасимов. - М., 2009. - 42 с.
№ 3 [сентябрь] 2011
14. Barbieri, R.L. Etiology and epidemiology of endometriosis /R.L. Bar-bieri //Am. J. Obstetr. Gynecol. - 2000. - Vol. 162, N 2. - P. 565567.
15. Молекулярно-биологические характеристики наружного иени-тального эндометриоза /Е.А. Кудрина, А.И. Ищенко, И.В. Гадаева и др. //Акушерство и гинекология. - 2000. - № 6. - С. 24-27.
16. Barlati, A. Serum and peritoneal fluid Ca 125 levels in patients with endometriosis /A. Barlati, E.V. Cosmi, R. Spaziami //Fertil. Steril.
- 1994. - Vol. 61, N 3. - P. 438-442.
17. Elevated soluble Fas ligand levels may suggest a role for apoptosis in women with endometriosis /J.A. Garcia-Velasco, N. Mulayim, U.A. Kayisli, A. Arici //Fertil. Steril. - 2002. - Vol. 78, N 4. - P. 855-859.
Сведения об авторах:
Яковлева Н.В., к.м.н., заведующая отделением гинекологии, Федеральное Государственное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», г. Ленинск-Кузнецкий, Россия.
Устьянцева И.М., д.б.н., заместитель директора по клинической лабораторной диагностике, Федеральное Государственное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», г. Ленинск-Кузнецкий, Россия.
Хохлова О.И., д.м.н., врач клинической лабораторной диагностики, Федеральное Государственное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», г. Ленинск-Кузнецкий, Россия.
Петухова О.В., к.м.н., врач клинической лабораторной диагностики, Федеральное Государственное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», г. Ленинск-Кузнецкий, Россия.
Агаджанян К.В., врач акушер-гинеколог отделения гинекологии, Федеральное Государственное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», г. Ленинск-Кузнецкий, Россия.
Адрес для переписки:
Яковлева Н.В., ул. Зеленая поляна, 1, г. Ленинск-Кузнецкий, 652509, Россия
Тел.: 8 (38456) 95-5-77, +7-905-919-49-70
E-mail: [email protected]
Information about authors:
Yakovleva N.V., candidate of medical science, head of gynecology department, Federal State Medical Prophylactic Institution «Scientific Clinical Center of Miners' Health Protection», Leninsk-Kuznetsky, Russia.
Ustyantseva I.M., PhD, deputy director of clinical laboratory diagnostics, Federal State Medical Prophylactic Institution «Scientific Clinical Center of Miners' Health Protection», Leninsk-Kuznetsky, Russia.
Khokhlova O.I., PhD, physician of clinical laboratory diagnostics, Federal State Medical Prophylactic Institution «Scientific Clinical Center of Miners' Health Protection», Leninsk-Kuznetsky, Russia.
Petukhova O.V., candidate of medical science, physician of clinical laboratory diagnostics, Federal State Medical Prophylactic Institution «Scientific Clinical Center of Miners' Health Protection», Leninsk-Kuznetsky, Russia.
Agadzhanyan K.V., obstetrician-gynecologist, gynecology department, Federal State Medical Prophylactic Institution «Scientific Clinical Center of Miners' Health Protection», Leninsk-Kuznetsky, Russia.
Address for correspondence:
Yakovleva N.V., Zelyonaya polyana st., 1, Leninsk-Kuznetsky, 652509, Russia
Тел.: 8 (38456) 95-5-77, +7-905-919-49-70
E-mail: [email protected]
m
