CC BY
163
13. Taylor G.H. Cytomegalovirus //Am. Fam. Physician. — 2003. — V. 67, № 3. — P. 519—524.
14. Исследование цитокинов при среднетяжелых формах гиппоз-ной инфекции и других ОРЗ в условиях комплексной терапии / И.А. Васильева и др. // Цитокины и воспаление. — 2003. — Т. 2, № 2. — С. 24—28.
15. Ершов Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — 356 с.
16. Феномен молекулярной мимикрии и его место в патогенезе постинфекционного аутоиммунного синдрома (ПИФАС) / А.Н. Хит-ров и др. // Молекулярная медицина. — 2007. — № 4. — С. 24—32.
17. Katze M.G. Viruses and interferon: a fight for supremacy / M.G. Katze, Y. He, M. Gale // Nature Reviews Immunolgy. — 2002. — V. 2. — P. 675—687.
18. Pawlotsky J.M. The nature of of interferon-alfa resistance in hepatitis C virus infection / J.M. Pawlotsky // Curr. Opin. Infect. Dis. — 2003. — V. 16. — P. 587—592.
19. Minagawa H. Absence of tumour necrosis factor facilitates primary and recurrent herpes simplex virus-1 infections / H. Minagawa, K. Hashimoto, Y. Yanagi // J. Gen. Virol. — 2004. — V. 85, Pt. 2. — P. 343—347.
20. Ершов Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — 356 с.
21. Kurt-Jones E.A. The role of toll-like receptors in herpes simplex infection inneonates / E.A. Kurt-Jones, J. Belko, C. Yu // J. Infect. Dis. — 2005. — V. 191, № 5. — P. 746—748.
22. Регулируемая интерлейкином-2 экспрессия Na+, ^-АТФазы в активированных лимфоцитах человека / И.А. Карицкая, Н.Д. Аксенова, Т.А. Виноградова, И.И. Марахова // Цитология. — 2005. — Т. 47, № 1. — С.28—37.
23. Действие интерлейкина-2 на апоптоз и функциональную активность лимфоцитов человека в условиях воздействия цитостати-ков in vitro / М.П. Потапнев и др. // Вопр. онкологии. — 2005. — Т. 51, № 6. — С. 697—702.
24. Разработка метода оценки функциональной активности естественных киллерных клеток с использованием проточной цито-метрии / Г.О. Бахус, Д.В. Мазуров, В.В. Кулаков, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2001. — № 3. — С. 59—61.
25. Володин Н.Н. Методологические аспекты лабораторной диагностики внутриутробных инфекций у детей / Н.Н. Володин, Д.Н. Дегтярев // Клиническая лабораторная диагностика. — 2003. — № 3. — С. 7—10.
26. Хаитов Р.М. Физиологические особенности активации и торможения функций клеток иммунной системы. Рецепторные структуры и внутриклеточные сигнальные пути макрофагов и естественных клеток-киллеров / Р.М. Хаитов, В.М. Манько // Росс.
физиологический журнал им. И.М. Сеченова. — 2006. — Т. 92, №6. — С. 662 — 676.
27. CD4+CD25+ T cells regulate virus-specific primary and memory CD8+ T cell responses / S. Suvas et al. // J. Exp. Med. — 2003. — V. 198, № 6. — P. 889—901.
28. Lang A. Development and migration of protective CD8+ T cellsinto the nervous system following ocular herpes simplex virus-1 infection / A. Lang, J. Nikolich-Zugich // J. Immunol. — 2005. — V. 174, №5. — P. 2919—2925.
29. Novak N. Dancing with the enemy: the interplay of herpes simplexvirus with dendritic cells / N. Novak, W. M. Peng // Clin. Exp. Immunol. — 2005. — V. 142, № 3. — P. 405—410.
30. Рабсон А. Основы медицинской иммунологии / А. Рабсон, А. Ройт, П. Далвз. — М.: Бином. — 2006. — 320 с.
31. Dendriticcells in viral pathogenesis: protective or defective? / G. Pollara et al. // Int. J. Exp. Pathol. — 2005. — V. 86, № 4. — P. 187—204.
32. Функциональные свойства моноцитарных дендритных клеток новорожденных в краткосрочных культурах / В.Ю. Талаев и др. // Иммунология. — Т. 29, № 3. — 2008. — С. 141—147.
33. Ярилин А.А. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии // Актуальные проблемы патофизиологии. — М.:Медицина, 2001. — С. 13—56.
34. Borish L. Cytokines and chemokines / L. Borish, J. W. Stenke // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2003. — V. 111. — P. 460—475.
35. Weiss A. Section on lymphoicyte activation / A. Weiss, J. C. Cambier // Current Opinion in Immunology. — 2004. — V. 13. — P. 285—387.
36. Ярилин А.А. Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы // Иммунология. — 2001. — № 4. — С. 16—20.
37. Edelmann K.H. Role of CD28/CD80—86 and CD40/CD154 cos-timula-tory interactions in host defense to primary herpes simplex virus infection / K.H. Edelmann, C.B. Wilson // J. Virol. — 2001. — V. 75, № 2. — P. 612—621.
38. Пащенков М.В. Физиология клеток врожденной иммунной системы: дендритные клетки мононуклеарных клеток пуповинной крови / М.В. Пащенков, Б.В. Пинегин // Иммунология. — 2006. — № 6. — С. 368 —377.
39. Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self // Science. — 2002. — V. 296. — P. 301—350.
40. Liu Y. J. IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plas-macytoid dendritic cell precursors // Annu. Rev. Immunol. — 2005. — V. 296. — P. 301—350.
41. Хаитов Р.М. Физиологические особенности активации и торможения функций клеток иммунной системы. Рецепторные структуры и внутриклеточные сигнальные пути макрофагов и естественных клеток-киллеров / Р.М. Хаитов, В.М. Манько // Росс. физиологический журнал им. И.М. Сеченова. — 2006. — Т. 92, № 6. — С. 662—676.
Макролиды: современные исследования и показания к назначению «нового» кларитромицина
М. С. САВЕНКОВА
ГБОУ ВПО Российский Национальный исследовательский мЕдииинский университет им. Н.И. Пирогова МЗ СР РФ, Москва
В настоящем обзоре представлены исследования, касающиеся классификации макролидов, эффективности лечения кларитро-мицином, выделены основные показания к его назначению. Имеются новые данные о механизмах формирования биопленок как особого сообщества бактерий, а также о формировании резистентности и новых свойствах кларитромицина. Ключевые слова: макролиды, кларитромицин, спектр действия, эффективность лечения, биопленки, резистентность, новые свойства
MacroLides: Current Research and Indication for the Appointment of a «New» Clarithromycin
M. S. SAVENKOVA
Russian National. Research MedicaL University, Moscow
This review presents research to classification of macrolides, efficiency of clarithromycin treatment, and features of clarithromycin treatment. There are new data on biofilm formation mechanisms as of a specific community of bacteria, and on the formation of resistance and new characteristics of clarithromycin. Key words: macrolides, clarithromycin, the spectrum of effect, efficacy of treatment, biofilms, resistance, new characteristics
Контактная информация: Савенкова Марина Сергеевна — д.м.н., проф. каф. клинической функциональной диагностики РНИМУ; 117049, москва, 4-й Добрынинский пер, 1; (499) 236-13-20
УДК 616:577.117.31
Антибиотики макролидного ряда, начиная с 1990 гг., прочно заняли свою нишу в педиатрии. Этому обстоятельству есть свое объяснение: широкий спектр действия, безопасность, эффективность, минимальные побочные явления, возможность применения в различных формах для детей любого возраста и взрослых (диспергируемые таблетки, суспензии, внутривенные формы). Макролиды имеют особое химическое строение: в их структуре имеется макроциклическое лактонное кольцо, содержащее одну или несколько боковых углеводородных цепей. Не случайно в основе классификации лежит деление макролидов по содержанию лактонных колец (14-членные, 15-членные, 16-членные) (табл. 1) [1]. За полувековой период времени было создано 14 макролидов, из которых 8 зарегистрированы в России. В классе макролидов в последние годы была выделена новая группа — ке-толидов, которая применяется в некоторых европейских странах. Первый представитель этой группы — телитроми-цин. В настоящей классификации представлены макролиды, которые применяются в России.
Эритромицин начал использоваться в клинической практике с 1952 года. Он был первым макролидом, синтезированным из культуры почвенного гриба Streptomyces ЕгуНгеив. В конце 50 гг. прошлого столетия были синтезированы еще два макролида — спирамицин и олеандомицин. В течение последующих двух десятилетий интерес к макролидам значительно снизился в связи с появлением эритроми-циноустойчивых штаммов стафилококка. Следующая важная веха в изучении макролидов (с 80-х гг. прошлого столетия) связана с началом диагностики внутриклеточных возбудителей (хламидий, микоплазм, легионелл) и активным выбором антибиотиков этой группы — как основных препаратов для их лечения. В целом, группа макролидов, обладает рядом неоспоримых эффектов. Сравнительная природная активность макролидов представлена в таблице 2 [2].
Макролиды в основном оказывают бактериостатиче-ское действие и преимущественно активны в отношении
грамположительных, ряда грамотрицательных и внутриклеточных возбудителей (хламидий, микоплазм, легионелл). Высокую чувствительность к макролидам проявляют стрептококки, пневмококки, стафилококки, гонококки, хлами-дии, микоплазмы. Умеренной чувствительностью к макролидам обладают Helicobacter pylori, боррелии, микобакте-рии (не всех видов), токсоплазмы, анаэробы, гемофильная палочка. Устойчивы к ним метициллин-резистентные штаммы стафилококков, E. faecium, грамотрицательные микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Aci-netobacter, M. tuberculosis.
Механизм действия макролидов состоит в связывании с 50Б-субъединицей рибосом бактериальной клетки, в результате чего нарушаются процессы транслокации/транспепти-дации, преждевременно отщепляется растущая тРНК-поли-пептидная цепочка и прекращается сборка белковой молекулы [2]. В высоких концентрациях, в 2—4 раза превышающих МПК, и особенно в отношении организмов, находящихся в фазе роста, макролиды могут оказывать бактерицидное действие на БГСА, менингококк и пневмококк.
Выбор антибиотиков для лечения учитывает наличие или отсутствие к ним устойчивости (резистентности). В настоящее время резистентность к макролидам в странах Европы распространена в разной степени. Это в основном имеет отношение к таким возбудителям как S. pneumoniae и S. pyogenes. По результатам многоцентрового исследования PROTEKT (2002), резистентность пневмококков к макролидам в Европе варьировала в разных пределах — от 12,2% в Англии до 58,1% — во Франции. Выделяют 2 механизма устойчивости микроорганизмов: модификация мишени их действия и активное выведение из клетки (эффлюкс) [3, 4].
Известно, что данные возбудители преобладают у детей при заболеваниях ВДП и ЛОР-органов, а от нарастания резистентности к макролидам во многом будет зависеть эффективность лечения. Динамика резистентности S. pneumoniae изучалась в России в многоцентровых исследованиях НИИ Антимикробной химиотерапии (г. Смоленск) ПЕГАС I (1999—2003 гг.), ПЕГАС II (2004—2005 гг.) и ПЕГАС III (2006—2009 гг.) [5]. В исследовании, охватившем, таким обраом, десятилетний период времени, было изучено 2419 штаммов S. pneumoniae, полученных из разных регионов России. В настоящем исследовании изучалась чувствительность к разным группам антибактериальных препаратов: пенициллинам, аминопенициллинам, це-фалоспоринам, фторхинолонам, в том числе и к макролидам (табл. 3). В таблице 3 представлена чувствительность к штаммов S. pneumoniae к макролидам.
На основании проведенного исследования было доказано, что резистентность к макролидным препаратам варьирует: наибольшая была выявлена по отношению к
Таблица 1. Классификация макролидов
Макролиды
14-членные 15-членные 16-членные
Природные
Эритромицин Спирамицин Джозамицин Мидекамицин
Полусинтетические
Кларитромицин Рокситромицин Азитромицин Мидекамицина ацетат
М. С. САВЕНКОВА. Млкролилы: СОВРЕМЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ «НОВОГО» КЛАРИТРОМИЦИНА
Таблица 2. Сравнительная природная активность макролидных антибиотиков
Микроорганизмы Эритромицин Кларитромицин Рокситромицин Азитромицин Спирамицин Мидекамицин Джозамицин
Грамположительные: MS
Staph. aureus ++ ++ ++ ++ + + +
Strept. pyogenes ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
Strept. pneum ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
Listeria monocytogenes + + + +/- +/- +/- +/-
Грамотрицательные:
Neisseria gonorrhoeae ++ + ++ ++ +/- + +
Haemophilus influenzae +/- + +/- + +/- +/- +/-
Moraxella cafarrhalis ++ ++ ++ ++ +/- + +
Legionella pneumophila ++ ++ ++ + 0 +/- +/-
Helicobacterpylori + ++ + + + + +
Атипичные микроорганизмы:
Chlamydia pneumoniae ++ ++ ++ ++ + ++ ++
Mycoplasma pneumonia ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
Mycoplasma hominis 0 0 0 0 0 + 0
Ureaplasma urealyficum + ++ ++ + +/- ++ ++
«++» — высокочувствительные штаммы (МПК90 < 0,5 мкг/мл); «+» — умеренночувствительные штаммы (МПК90 0,5 — 1 мкг/мл); «+/-» — слабочувствительные штаммы (МПК9о 2—4 мкг/мл); 0 — устойчивые штаммы (МПК9о > 4 мкг/мл; MS — метициллинчув-ствительный S. aureus
эритромицину (8,1%) в 1999-2003 гг. (ПЕГАС I). За прошедший десятилетний период времени можно констатировать, что в России, несмотря на активное назначение антибиотиков данной группы, резистентность к ним не увеличилась, а даже уменьшилась: у кларитромицина с 7,5 до 5,7%, азитромицина — с 7,6 до 6,4%. У джозамицина, который сравнительно недавно начал применяться в России, отмечена самая низкая резистентность (2,5%).
Всасывание макролидов в желудочно-кишечном тракте зависит от лекарственной формы препарата и присутствия пищи, которая может значительно уменьшать биодоступность препарата. В особенности это относится к эритромицину, в меньшей степени — к рокситромицину, азитромици-ну, мидекамицину и практически не влияет на биодоступность кларитромицина, спирамицина и джозамицина [1]. Макролиды хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных тканях и органах, особенно при воспалении. Проникая внутрь клеток, также создают там высокие внутриклеточные концентрации. Вну-
триклеточные концентрации макролидов в десятки, иногда в сотни раз превышают внеклеточные. Это обстоятельство имеет большое значение при лечении внутриклеточных инфекций, обусловленных хламидиями, микоплазмами, леги-онеллами. Макролиды плохо проходят через гемато-энце-фалический барьер и гематоофтальмический барьер. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко [1]. Наиболее высокими концентрациями в бронхолегочных тканях отличается кларитромицин [2].
Кларитромицин относится к 14-членным макролидам. Однако, благодаря открытым в последние годы свойствам, его можно отнести к «новым». На сегодняшний день он все больше привлекает внимание различных специалистов (педиатров, отоларингологов, иммунологов, гастроэнтерологов, урологов, гинекологов, пульмонологов) по ряду открытых свойств. Кларитромицин (Abbott) выгодно отличается от других макролидов.
Известно, что Кларитромицин представляет собой метилированное производное эритромицина. Данная химиче-
Таблица 3. Определение чувствительности к макролидам штаммов S. pneumoniae
Пегас I Пегас II Пегас III
Антибиотик Количество штаммов % 1999—2003 г. Количество штаммов % 2004—2005 г. Количество штаммов % 2006—2009 г.
Ч Р Ч Р Ч Р
Эритромицин 91,8 8,1 93,4 6,4 95,4 3,6
Азитромицин 91,9 7,6 93,6 6,2 92,7 6,4
Кларитромицин 92 7,5 93,6 6,1 92,7 5,7
Спирамицин 98 1 95,5 3,6 93,7 5,3
Джозамицин — — — — 96 2,5
Мидекамицина ацетат 96,2 3,3 95,7 3,9 94 4,5
ская структура позволила Кларитромицину быть наиболее устойчивым макролидом к гидролизу в кислой среде, снизить нежелательные осложнения со стороны ЖКТ и сделала его независимым от приема пищи [6].
Кларитромицин связывается с белками плазмы (приблизительно на 50%). Для сравнения: рокситромицин связывается с белками плазмы до 96%. Известно, что в ряде случаев (у детей недоношенных, с заболеваниями печени, гипотрофией, кахексией, ферментопатиями), в связи с этим существует опасность развития токсических реакций [6, 7].
Кларитромицин хорошо проникает в ткани, растворим в воде и в липидах, проникает внутрь клеток и накапливается в них [8].
Спектр действия кларитромицина довольно широк: он проявляет активность в отношении многих грамположитель-ных и грамотрицательных бактерий, а также внутриклеточных возбудителей.
Грамположительные кокки: Staphylococcus spp, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viri-dans, Streptococcus pneumoniae
Грамположительные палочки: Listeria monocytogenes, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Corynebacterium spp.
Грамотрицательные кокки: Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae
Грамотрицательные палочки: Haemophilus influenzae, H. parainfluenzae, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni
Некоторые анаэробы: Peptococcus spp, Peptostreptoccus spp., Propionibacterium spp, Clostridium perfringens, Bacteroides fragilis, Borrelia burgdorferi, Pasteurella multocida.
Одним из основных препаратов, которые наиболее часто используется в клинической практике при стрептококковых тонзиллитах (особенно вызванных ß-гемолитиче-ским стрептококком группы А — БГСА) — является амокси-циллин — полусинтетический антибиотик группы аминопе-нициллинов, к которому возбудитель наиболее чувствителен. Общепринято, что при аллергических реакциях препаратами выбора считают цефалоспорины или макролиды. Однако БГСА в настоящее время устойчив к большинству антибиотиков макролидного ряда. БГСА проявляет высокую чувствительность к кларитромицину, в отличие от других антибиотиков макролидного ряда. Согласно исследованиям Ives T.J. et al. (2001), кларитромицин способен создавать бактерицидную концентрацию в миндалинах уже спустя 2—4 часа после приема [9]. По этой причине он эф-
10
0,1
0,001
0,001
Прекращение приема препарата
Кларитромицин Азитромицин
формирования истентности
0
5 Недели
Окно резистентности — временной интервал, в течении которого концентрация препарата находится между
MIC (МПК) и MAC (МАК)
Благодаря короткому периоду полувыведения из организма (3—7 часов) кларитромицин обеспечивает короткий период «окна резистентности»
Рисунок 1. «Окно» формирования резистентности
фективно применяется при лечении острого тонзиллофа-рингита [10].
Гемофильная палочка (H. Influenzae) — один из основных патогенов, вызывающих воспалительные заболевания ЛОР-органов (отиты, синуситы), а также верхних и нижних дыхательных путей. Если в прежние годы азитромицин считали одним из основных макролидов, влияющих на H. Influenzae, то в настоящее время доказано, что кларитромицин более эффективен в отношении этого возбудителя (табл. 2). Антибактериальные свойства кларитромицина определяются активностью его метаболита ( 1 4-гидроксикларитромици-ном), за счет которого в целом активность антибиотика возрастает в 3 раза [6].
Важно подчеркнуть, что кларитромицин по своей активности в отношении Chlamydia trachomatis, Toxoplasma gondii, Helicobacter pylory, Mycobacterium avium, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellularae превосходит другие макролиды [1, 11, 12]. Высоко активен также и в отношении грамотрицательных возбудителей, таких как Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Rikketsia spp, против некоторых анаэробов (Clostridiumperfringens) [1 ].
Основные показания к назначению кларитромицина:
— инфекции верхних дыхательных путей (фарингит, синусит), отит;
— инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония);
— инфекции кожи и мягких тканей (рожистое воспаление, фолликулит);
— инфекции, вызванные внутриклеточными возбудителями;
— эрадикация H. pylori, снижение частоты рецидивов язвы.
Клиническая эффективность и безопасность кларитромицина изучалась в конце ХХ века. В многоцентровом слепом сравнительном исследовании, проведенном в Великобритании (1993), изучалась клиническая эффективность и безопасность суспензии кларитромицина и амоксицилли-на. В исследование было включено 109 детей: 52 ребенка получали суспензию кларитромицина 7,5 мг/кг 2 раза 5— 10 дней; 57 пациентов — амоксициллин 125 мг (< 25 кг) или 250 мг (> 25 кг) 3 раза 5—10 дней. В результате по клинической эффективности две группы были сопоставимы: у кларитромицина — 96% , амоксициллина — 95%. Сделан вывод, что кларитромицин в форме суспензии не менее безопасен и эффективен, чем амоксициллин при лечении заболеваний нижних дыхательных путей [1 3].
В многоцентровом слепом рандомизированном исследовании Gan V.N. с соавт. (1997) принимали участие 172 ребенка с острым средним отитом в возрасте от 6 мес. до 12 лет. В результате было выявлено, что кларитромицин хорошо проникал в полость среднего уха при его перо-ральном применении. При этом концентрация препарата в содержимом среднего уха превышала плазменную в 2,5 раза [14]. Аналогичное исследование (британское многоцентровое, слепое рандомизированное) было проведено Gooch et al. (1993), в котором проводилось сравнение кларитромицина и цефаклора в форме суспензий у 379 детей в возрасте от 6 мес. до 12 лет. В обеих группах переносимость была одинаково хорошей (кларитромицин — 86% и цефаклор — 90%) [15].
В многочисленных исследованиях было показано, что кларитромицин не уступает защищенным и незащищенным пенициллинам, цефалоспоринам, другим макролидам по своей эффективности, а некоторые превосходит по своей безопасности [6].
Интересное исследование по изучению безопасности кларитромицина было проведено в Греции в 2007 году Kafetzis et al. [1 6]. Оно было инициировано тем обстоятельством, что в Греции на протяжении последних лет педиатры назначали кларитромицин в завышенных дозах. В исследовании приняли участие 29 педиатров из города Афины и 343 ребенка с инфекцией верхних и нижних дыхательных путей. Продолжительность наблюдения составила 9 месяцев. Кларитромицин в дозе, превышающей 15 мг/кг веса, получали 77,8% детей, более 30 мг/кг веса — 26% детей. Оценка переносимости кларитромицина была следующей: отличная — 75%, хорошая — 16%, средняя — 5%, плохая — 4%. Был сделан вывод о хорошей переносимости кларитромицина даже в дозах, превышающих рекомендуемые [16].
Кларитромицин можно рекомендовать как препарат первого выбора при лечении острого среднего отита, синусита, бронхитов, внебольничной пневмонии [17].
Резистентность. При лечении инфекционного заболевания антибактериальные препараты влияют на все микроорганизмы. Принимая во внимание данное обстоятельство, можно предполагать развитие устойчивости в связи с селекцией резистентных штаммов, если концентрация антибиотиков на слизистых оболочках длительно держится на субингибиторном уровне [6]. Так, азитромицин имеет длительный период полувыведения до 50—100 часов [18]. Кларитромицин, в сравнении с азитромицином, уже через 6 часов достигает максимальной бактерицидной концентрации в альвеолоцитах. Длительный период полувыведения у азитромицина создает благоприятные условия для селекции резистентных штаммов. К 6-ой неделе у детей, получавших азитромицин, отмечено увеличение резистентных штаммов до 86%, в то же время у детей, получавших кларитромицин — всего у 18% [1 9].
Препарат присутствует в тканях в концентрациях, ниже минимальной ингибирующей и выше минимально активной (рис. 1). Концентрации азитромицина не хватает для того, чтобы нейтрализовать бактерии. Тем самым создаются благоприятные условия для роста резистентных штаммов. Период формирования резистентных штаммов назван «окном резистентности». Концентрация кларитромицина, в отличие от азитромицина, по окончании лечения быстро уменьшается, в течение нескольких часов, одновременно прекращается развитие роста резистентности [6].
В 2002 году проведено исследование сравнительной эффективности лечения больных с хронической гиперсекрецией дыхательных путей у больных с хроническим бронхитом или бронхоэктазией. Сравнивали эффективность лечения и уменьшение образования мокроты в 3-х группах больных, получавших антибиотики в течение 7 дней: кларитромицин (16 пациентов), амоксициллин (15 пациентов), цефаклор (14). К концу лечения наиболее выраженный эффект наблюдался у кларитромицина — у 43,7% больных отмечено уменьшение объема мокроты более чем на 30%, в то же время в других группах эффект был значительно хуже — амоксициллн (6,7%), цефаклор (0%) [20].
Биопленки — механизм образования и воздействие на них кларитромицина. Свойство разрушать биопленки при-
Клацид® (Кларитромицин)
Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 125 мг/5 мл. Регистрационный номер: П №012722/01. Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 250 мг/5 мл. Регистрационный номер: ЛС-000681. Международное непатентованное название: кларитромицин. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: Кларитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов, оказывает антибактериальное действие против следующих возбудителей: St. aureus, Str. pneumoniae, Str. pyogenes. Listeria monocytogenes, H. influenzae, H. parainfluenzae, M.catarrhal is, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Chlamydia trachomatis, Legionella pneumoniae, Helicobacter pylori, микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC): Mycobacterium avium, Mycobacterium Intracellulare. Enterobacteriaceae и Pseudomonas также как и другие, не разлагающие лактозу грам-отрицательные бактерии не чувствительны к кларитромицину. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: инфекционные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами. К этим заболеваниям относятся: инфекции нижнего отдела дыхательных путей (бронхит, пневмония), инфекции верхнего отдела дыхательных путей (фарингит, синусит), отиты, инфекции кожи и мягких тканей (фолликулит, рожистое воспаление); распространенные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare; локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii. Кларитромицин показан для ликвидации H.pylori и снижения частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к препаратам группы макролидов; тяжелые нарушения функции печени и/или почек; одновременный прием кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом, терфенадином, эрготамином, дигидроэрготамином; порфирия; беременность; период лактации. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ: Для приема внутрь. Готовую суспензию можно принимать с пищей или без, в том числе с молоком. Подготовка клацида к использованию: во флакон с гранулами постепенно добавляют воду до метки. Затем флакон встряхивают для получения суспензии. В случае лекарственной формы 125 мг/5 мл объем суспензии после встряхивания должен составить 60 мл, при этом 5 мл суспензии будут содержать 125 мг кларитромицина, в случае лекарственной формы 250 мг/5 мл объем суспензии после встряхивания должен составить 100 мл, при этом 5 мл суспензии будут содержать 250 мг кларитромицина. Рекомендуемая суточная доза суспензии кларитромицина при немикобактериальных инфекциях у детей составляет 7,5 мг/кг два раза в сутки (максимальная — 500 мг два раза в сутки). Обычная длительность лечения — 5-7 дней в зависимости от возбудителя и тяжести состояния. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ Клацид суспензия по безопасности сопоставима с таблетками 250 мг у взрослых. Чаще всего встречались нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боли в животе и диарея). Крайне редко наблюдался псевдомембранозный энтероколит. К другим побочным эффектам относятся головные боли, нарушения вкуса и преходящее повышение уровня печеночных ферментов. Для получения подробной информации по побочным эффектам ознакомьтесь с полной инструкцией по применению. ВЗАИМОДЕИСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ: одновременный прием кларитромицина со следующими препаратами может приводить к изменению их сывороточной концентрации и, соответственно, фармакодинамических эффектов: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды эрготомина, ловастатин, симвастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, терфенадин, триазолам, винбластин, фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота, колхицин, дигоксин, зидовудин, ритонавир. СРОК ГОДНОСТИ: 2 года. УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК: Отпускается по рецепту. Для получения полной информации по препарату обращайтесь к инструкции по применению или в Московское представительство компании Эбботт. Информация для медицинских работников, не для пациентов.
Клацид® CP (кларитромицин)
Регистрационное удостоверение П N015763/01 от 04.06.2009.
Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: полусинтетический антибиотик группы макролидов. Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов доказана как in vitro, так и в клинической практике при заболеваниях, перечисленных в разделе «Показания к применению»: St. aureus, Str. pneumoniae, Str. pyogenes, H.influenzae, H. parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Mycobacterium avium complex (MAC): Mycobacterium avium, Mycobacterium Intracellulare. Enterobacteriaceae и Pseudomonas также как и другие, не разлагающие лактозу грам-отрицательные бактерии не чувствительны к кларитромицину. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами: инфекции нижних отделов дыхательных путей (такие, как бронхит, пневмония); инфекции верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов (такие, как фарингит, синусит); инфекции кожи и мягких тканей (такие, как фолликулит, воспаление подкожной клетчатки, рожа). ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к компонентам препарата и другим макролидам; тяжелая почечная недостаточность — клиренс креатинина менее 30 мл/мин, одновременный прием кларитромицина со следующими препаратами: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, эрготамин, дигидроэрготамин; порфирия, дети до 18 лет, непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глкжозо-галактозная мапьабсорбция. ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И ЛАКТАЦИИ: Применение при беременности (особенно в I триместре) возможно только в случае если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода и/или отсутствует более безопасная терапия альтернативными препаратами. Если беременность наступает во время применения препарата, пациентку следует предупредить о возможных рисках для плода. В период лактации следует решить вопрос об отмене грудного вскармливания. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ: обычно взрослым назначают внутрь по одной таблетке (500 мг) один раз в день во время еды. При более тяжелой инфекции дозу увеличивают до 1000 мгодин раз в день. Таблетки нельзя разламывать или разжевывать, их необходимо проглатывать целиком. Длительность терапии составляет 5-14 дней. Внебольничная пневмония и синусит требуют лечения 6-14 дней. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: наиболее частыми побочными эффектами, наблюдавшимися при применении кларитромицина, были нарушения со стороны ЖКТ, в том числе: тошнота, диспепсия, боль в животе, рвота и диарея. Другие побочные эффекты включают головную боль, искажение или потерю вкусовых ощущений, транзиторное повышение печеночных ферментов. Для получения подробной информации по побочным эффектам ознакомьтесь с полной инструкцией по применению. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ: использование следующих препаратов совместно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов: цизаприд, пимозид, терфенадин, астемизол, эрготамин/дигидроэрготамин. При одновременном применении с кларитромицином возможны взаимодействия со следующими препаратами Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, флуконазол, ритонавир, противоаритмические препараты (хинидин и дизопирамид), карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные анти коагулянты (варфарин), рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, силденафил, тадалафил, варденафил теофиллин, карбамазепин, колхицин, дигоксин, зидовудин, атазанавир, итраконазол, саквинавир, верапамил. СРОК ГОДНОСТИ: 5 лет. Отпускается по рецепту. Для получения информации о назначении обращайтесь к полной инструкции по применению или в Московское представительство компании Эбботт. Информация для медицинских работников, не для пациентов.
ООО «Эбботт Лэбораториз»
115114, г. Москва, Дербеневская наб., д.11 А, офис 409 тел.: +7 (495) 258-42-70, +7 (495) 913-75-23 факс: +7 (495) 258-42-71, +7 (495) 913-68-47 www.abbott.com
Врач — больше чем профессия, Клацид — больше чем антибиотик
Abbott
A Promise for Life
Формирование биопленки
1 стадия — первичное прикрепление микроорганизмов к поверхности. Стадия обратима.
2 стадия — необратимое прикрепление (фиксация). Микробы выделяют внеклеточные полимеры, обеспечивающие прочную адгезию.
3 стадия — созревание. Клетки прикрепляются в колонию.
4 стадия — рост. Внеклеточный матрикс служит защитой для клеток от внешних угроз.
5 стадия — дисперсия (выброс бактерий). Из отдельных отделившихся клеток будет образовываться новая колония.
Рисунок 2. Формирование биопленки
суще не всем антибиотикам. Впервые это свойство было описано в отношении кларитромицина.
Что же это такое — биопленка и какое она имеет значение в развитии инфекционного процесса? Биопленка — сообщество микробов, которые прикреплены к поверхности или друг к другу, заключены в мактрикс синтезированных ими внеклеточных полимерных веществ, имеют измененный фенотип, проявляющийся другими параметрами роста и экспрессии специфичных генов [21]. Costerton W. et al. впервые изучил и описал биопленки в 1978 году [22].
Данная форма существования предоставляет бактериям массу преимуществ в условиях существования внешней среды организма и хозяина. Биопленки покрывают поверхности слизистых оболочек, кожи, зубов. Благодаря существованию в виде биопленок популяция бактерий усиливает свою защиту от фагоцитоза, ультрафиолетовых лучей, вирусов, дегидратации, антибиотиков [23]. Микроорганизмы в биопленке устойчивы к антибиотикам. Доказана роль микробных биопленок в возникновении и развитии инфекций, связанных с Staphiiococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherihia coli, Helicobacter pylori, Klebsiella [24]. Биопленки обнаруживаются при хронических заболеваниях, инфекциях мочевыводящих путей, отитах, муковисцидозе, бронхоэктазах, рецидивирующих заболеваниях бронхолегочной системы, сепсисе, у реанимационных больных. Помимо тканей организма хозяина, микробные биопленки колонизируют различные медицинские устройства небиологической природы, внедряемые в организм человека (катетеры, клапаны, трубки, стенты, водители ритма, ортопедические устройства, протезы, кохле-арные имплантанты) [24, 25]. Частота инфекций, обусловленных биопленкой, в развитых странах мира составляет 65—80% [26].
Для обнаружения биопленок требуются специальные методы диагностики: электрофорез в геле, высокоэффективная жидкостная хроматография с флюоресцентной гибридизацией, полимеразная цепная реакция и др.
Формирование биопленки состоит из нескольких фаз (рис. 2) [24]. На стадии первичного прикрепления микроорганизмов к поверхности, когда процесс обратим, возможно воздействие антибиотиками. Для последующих фаз, когда бактерии плотно фиксируются друг к другу, когда вокруг них образуется внеклеточный матрикс — процесс ан-
тибактериального воздействия становится мало эффективным. Биопленки способны выдерживать концентрацию антибиотиков в 100—1000 раз больше, чем на свободно лежащие бактерии.
Фактором устойчивости биопленок служит слизисто-по-лимерный слой — экзополисахарид, синтезируемый бактериями. Сами бактерии составляют 5—35% массы биопленки, остальное — матрикс. Именно матрикс связывает клетки, органические и неорганические субстраты, повышает адгезию бактерий к эпителию.
Представление о биопленках значительно изменило представление об инфекции, особенно хронических заболеваниях, особенно это касается группы часто болеющих детей (ЧБД). В этой связи следует предпринимать новые подходы к лечению хронических и рецидивирующих заболеваний. Оказалось, что при выделении чистой культуры может быть выделен 1 —2 возбудителя из всей массы, содержащейся в биопленке. По этой причине лечение может не иметь успеха. Для проникновения антибиотика в мат-рикс и воздействия на возбудителей необходимы специальные антибиотики, так как моногие в этих условиях не действуют. С этих позиций кларитромицин обладает уникальным свойством — воздействуя на макрикс, разрушая биопленку и делая микробы доступными для антибиотика [27].
Действие кларитромицина на вирусы. В последние годы было выявлено еще одно важное свойство кларитромицина — воздействие на вирусы. Известно, что риновирусы значительно распространены среди детского и взрослого населения. Они нередко способствуют бактериальным осложнениям, усиливают адгезию Staphiiococcus aureus, Haemophilus influenzae. В исследовании Y. Jang, H-J. Kwon et al. впервые проведено in vitro изучение влияние антибиотика широкого спектра действия — кларитромицина на ринови-рус. Результаты исследования доказали, что кларитромицин снижал титр риновируса, причем наиболее выраженным этот эффект был на 3-ий день [28]. Было показано, что лечение кларитромицином оказывало влияние на ингиби-рование интерлейкинов ИЛ-1 в, ИЛ-6, ИЛ-8.
Интересной работой было профилактическое применение кларитромицина при риновирусной инфекции для предупреждения бактериальных осложнений [29]. Интересным представляется влияние кларитромицина на нейра-минидазу. В последние годы проведена работа по изучению влияния кларитромицина на вирус гриппа [30, 31]. Работы в этой области представляются перспективными.
Рекомендуемая суточная доза суспензии с учетом массы ребенка — 7,5 мг/кг 2 раза в сутки (или 15 мг/кг/сутки). Согласно инструкции, кларитромицин назначают детям с массой тела 8 кг. Готовую суспензию можно принимать с пищей или молоком. Суспензия имеет отличный вкус, может храниться при комнатной температуре 14 дней. Обычный курс лечения 5—10 дней, при — пневмонии — до 14 дней. У детей с диссеминированными формами туберкулеза рекомендуемая доза кларитромицина составляет 15—30 мг/кг в два приема. Суспензию выпускают во флаконах с гранулами по 125 мг (60 мл) или 250 мг (100 мл) кларитромицина в 5 мл. Перед употреблением рекомендуется флакон встряхивать. Поскольку гранулы «забирают» воду из раствора, рекомендуется после первоначального разведения воду долить до метки 60 мл или 1 00 мл соответственно конечному объему. Помимо суспензии для детей,
клацид для взрослых зарегистрирован в РФ в виде таблеток немедленного высвобождения 250 мг или 500 мг; таблеток пролонгированного действия (клацид СР) — 500 мг. Существует форма для внутривенного введения по 500 мг во флаконе.
Побочное действие наиболее часто отмечается со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота (1%), рвота (6%), диарея (7%), боли в животе (2%), головные боли (2%). Реже встречаются аллергические реакции, нежелательные явления со стороны ЦНС. Редко отмечается тран-зиторное увеличение печеночных ферментов (1%) [32].
Заключение
Приведенные в данном обзоре данные, полученные на основе экспериментальных и многочисленных клинических исследований, позволили под новым углом зрения и с других позиций определить место кларитромицина в педиатрической практике. Известно, что выбор антибиотика для детей в первую очередь объясняется его безопасностью, эффективностью, отсутствием побочных реакций. Многолетняя клиническая практика в отношении кларитромицина показала, что он может применяться при самых распространенных заболеваниях у детей — воспалении миндалин, аденоидной ткани, отитах, бронхитах, пневмонии и других. Кларитромицин относится к идеальному антибиотику по высокой биодоступности, эффективности, сбалансированной концентрации в крови, хорошей переносимости. Можно назначать кларитромицин в качестве антибиотика первой линии, и после парентерального введения антибиотиков (при средне-тяжелом и тяжелом течении заболевания) вторым курсом. Широкий спектр действия кларитромицина на возбудителей позволяет применять его не только при заболеваниях, обусловленных стрептококковой и стафилококковой микрофлорой, но и в группе ЧБД, для которых характерно образование биопленок. Важно для врачей, что в эпидемический период подъема респираторных вирусных инфекций, в частности гриппа, когда у педиатра существуют определенные сомнения в необходимости назначения и выбора антибиотика, при подозрении на развивающиеся бактериальные осложнения, назначение кларитромицина позволит воздействовать одновременно на вирус гриппа, риновирус, и большой спектр бактериальных возбудителей. Кларитромицин может быть назначен у ЧБД с рецидивирующими заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей, обусловленных внутриклеточными инфекциями, для уменьшения риска развития возможных осложнений.
Литература:
1. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. - Москва, 2002. - 381 с.
2. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Современная антимикр. терапия в таблицах // Consilium medicum. — 2009. — Т. 11, № 4. — С. 82.
3. Карпов О.И Перспективы применения современных макроли-дов // Кремлевская медицина. Клинический вестник. — 2005. — № 1. — С. 23—28.
4. Nicaido H. Antibionic efflux mechanism / H. Nicaido, H.L. Zgur-skaya // Curr. Opinion Inf. Dis. — 1999. — V. 12. — P. 529—536.
5. Репринт «Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999—2009 гг.» (Результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС) / Р.С. Козлов и др.
6. Белобородова Н.В. Кларитромицин в педиатрии: фокус на инфекции дыхательных путей // Педиатрия. Приложение к Consilium medicum. — 2007. — № 2. — С. 40—48.
7. Самсыгина Г.А., Брашнина Н.П., Богомильский М.Р. Рулид (рок-ситромицин) в лечении заболеваний респираторного тракта у детей. - М., 1997.
8. Comparative study of pharmacokinetic parameters between clari-thromicin and erythromycin stearate in relation to their physico-chemical properties / К. Isbi et al. // Drug Develop and Pharm. —
1998. — 24 (2). — Р. 129—137.
9. Research communication in molecular pathology and pharmacology / TJ. Ives et al. — 2001. 1 — 110 (3—4). — Р. 183—208.
10. Пискунов Г.З., Антогоева И.Б. Острый тонзиллофарингит // Лечащий врач. — 2007. — № 2. — С. 70—71.
11. Klein J.O. Clarithromycin: whebe do we go from here? // Pediatr Infect Dis J. — 1993. — 12 (3). — Р. 148 — 151.
12. In vitro activity of clarithromycin against intracellular Helicobacter pylori / R. Picolomini, C. Di Bonaventura, G. Catamo, M. Neri. — ICMASK, Barselona, 1998.
13. A single-blind, randomized, comparative study of claritrhomycin and amoxicillin suspensions in the treatment of children witb lower respiratory tract infections / J.L. Macklin, I. James, N. J. Kearsley, S.J. Coles // J. Chemother. —1993. — 5 (3). — Р. 174—180.
14. Penetration of clarithromycin into middle ear fluid of children with acute otitis media / V.N. Gan, J.M. McCarty, S.Y. Chu, R. Carr // Pediatr Infect Dis. J. — 1997. — 16 (1). — Р. 39—43.
15. Gooch et al. // Pediatr Infect Dis J. —1993, Dec. — 12 (Suppl 3). — S. 128—133.
16. Kafetzis et al. // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. — 2007, Feb. — 26 (2). — Р. 99—103.
17. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике: Практические рекомендации / Под ред. Баранова А.А., Стра-чунского Л.С. // Клин. микробиол. химиотер. — 2007. — Т. 9. — № 3.
18. John E. Conte et al. // Antimicr Ag and Chemot. — JUL, 2006. — Р. 1617—1622.
19. Karstner U., Guggenbichler J.P. Influence of macrolide antibiotics on the oral flora. — ICMASK, Barselona, 1998.
20. Tegaya E. et al. // Chest. — 2002. — V. 122. — Р. 213—218.
21. Tetz V.V. The effect of antimicrobial agents and mutagen on bacterial cells in colonies // Med Microbiol. Lett. —1996. — V. 5. — Р. 426—436.
22. Costerton J.W. Bacterial biofilms: a common cause of persistent infections / J.W. Costerton, P.S. Stewatr, E.P. Greenberg // Science. —
1999. — V. 284. — Р. 1318—1322.
23. Вознесенский Н.А. Биопленки — терапевтическая мишень при хронических инфекциях // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2008. — № 3. — С. 43—44.
24. Мальцев С.В., Мансурова Г.Ш. Что такое биопленка? // Журнал для практикующих врачей. Практическая медицина. Педиатрия. — 2011. — №5 (53). — С. 7—10.
25. E. Macassey et al. // The Journal of Laryngology & Otolog. — 2008. — V. 122. — Р. 1273-1278.
26. Hancock V. Biofilm formation by asymptomatic and virulent urinary tract infectious Escherichia coli strains / V. Hancock, L. Ferrieres, Р. Klemm // FEMS Immunol. Med. Microbiol. — 2007. — V. 51. — Р. 212—219.
27. Masato Sano et al. // J Infect Chemother. — 1999. — V. 5. — Р. 10-15.
28. Jang YJ. Effect of clarithromycin on rhinovirus-16 infection in A549 cells / YJ. Jang, H.J. Kwon, BJ. Lee // Eur Respir J. — V. 27. — Р. 12—19.
29. Wang J.H. Clarithromycin inhibits rhinovirus-induced bacterial adhesions to nasal epithelial cells / J.H. Wang, S.H. Lee, HJ. Kwon, YJ. Jang // The Laryngoscope. — 2010. — Р. 120.
30. Clarithromycin inhibits progeny virus production from human influenza virus-infected host cells / М. Daisei et al. // Biol. Pharm. Bull. — 2008. — 31 (2). — Р. 217—222.
31. Clarithromycin ingibits type A seasonal influenza virus infection in human airway epithelial cells / Y. Mutsuo et al.
32. Craft J.C., Siepman N. Overview of the safety profile of claritrhomycin suspension in pediatric patients / / Рediatr Infect Dis J. — 1 993. — 12 (3). — Р. 142—147.
