CC BY
19
Макро- та мшроскотчне дослщження впливу 2-фенш-3-карбетокси-4-диметиламiнометил-5-оксибензофурану пдрохлориду (вшборону) на гастротоксичнiсть iбупрофену за умов експериментального ревматоидного артриту у щyрiв
Macro- and Microscopic Study of the Effect of 2-Phenyl-3-Carbethoxy-4-Dimethylaminomethyl-5-Hydroxybenzofuran Hydrochloride (Vinboron) on the Gastrotoxicity of Ibuprofen in Experimental Rheumatoid Arthritis in Rats
Федiр Гладких 1, Наталiя Степанюк2, Сергiй Вернигородський 3 Fedir Hladkykh, Natali Stepaniuk, Sergii Vernygorodskyi
1 Grigoriev Institute for Medical Radiology the National Academy of Medical Sciences of Ukraine 82 Pushkinska Street, Kharkiv, 61024, Ukraine
2Danylo Halytsky Lviv National Medical University 69 Pekarskaya Street, Lviv, 79010, Ukraine
3 Vinnytsia National Pirogov Memorial Medical University 56 Pirogova Street, Vinnytsia, 21018, Ukraine
Анотащя. Вщомо, що OKpiM широкого спектру терапевтичних ефекпв, нестероГд-ним протизапальним засобам притаманш таю побiчних реакцш, як гастродуоде-нотоксичнють, гепатотоксичнють, кардютоксичнють, нефротоксичнють, гемато-токсичнiсть, алергеннють, нейротоксичнiсть та iн. Нами запропоновано застосу-вання украГнського спазмолiтика з пол^ропними фармакологiчними властивос-тями вшборону з метою попередження ульцерогенноГ дГГ iбупрофену.
Проведене дослiдження показало, що комбiноване застосування iбупрофену та вшборону призвело до послаблення ознак гастротоксичност вказаного антиф-логiстика. На це вказував значно нижчий ступшь важкост ураження слизовоГ оболонки шлунка - виразковий шдекс був майже в 10 разiв меншим, нiж на ш монотерапп та становив вщповщно 0,10 та 0,97. Прирiст маси тта у щурiв з екс-периментальним ревматоГдним артритом на 28 добу експеримнту на ш комби нованого застосування iбупрофену та вшборону вдвiчi перевищував аналогiчнi показники тварин групи монотерапГГ i становив вщповщно 16,3±3,19 % (95 % Д1: 10,0-22,5 %) вiдносно 1 дня експерименту. Виразковi ураження шлунка в^^ча-лись лише у 14,3 % тварин, що втричi нижче шж на тлi монотерапГГ iбупрофеном.
Ключовi слова: вГн6орон; iбупрофен; ульцерогеннють; слизова оболонка шлунка; нестерощн протизапальш засоби.
Abstract. It is known that besides a wide range of therapeutic effects, non-steroidal anti-inflammatory drugs have side effects such as gastroduodenotoxicity, hepatotoxicity, cardiotoxicity, nephrotoxicity, hematotoxicity, allergenicity, neurotoxicity, and others. We have proposed the use of Ukrainian antispasmodics with polytropic pharmacological properties of vinoboron in order to prevent ulcerogenic action of ibuprofen.
The conducted study showed that the combined use of ibuprofen and vinoboron led to a weakening of the signs of gastrotoxicity of this antiflossistics. This was indicated by a significantly lower degree of lesion of the mucous membrane of the stomach - the ulcerous index was almost 10 times smaller than on the background of monotherapy and was, respectively, 0.10 and 0.97. The increase in body weight in rats with
DOI: 10.22178/pos.27-8
LCC Subject Category: RM1-950
Received 28.09.2017 Accepted 25.10.2017 Published online 31.10.2017
Corresponding Author: Fedir Hladkykh fedir.hladkykh@gmail.com
© 2017 The Authors. This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License
experimental rheumatoid arthritis in the 28th day of experiment with the combined use of ibuprofen and vinoboron was twice as high as that of animals in the monotherapy group and was 16.3 ± 3.19%, respectively (95% CI: 10.0-22.5 %) relative to 1 day of the experiment. The stomach ulcers were noted only in 14.3% of animals, which is three times lower than on the background of ibuprofen monotherapy.
Keywords: vinborone; ibuprofen; ulcerogenicity; mucous membrane of the stomach; non-steroidal anti-inflammatory drugs.
ВСТУП
Добре вщомо, що основними видами терапе-втичного ефекту нестеро'дних протизапаль-них засобiв (НПЗЗ) е протизапальна, аналге-тична, антитретична, антиагрегантна, токо-лпична, iмуномодулююча та ш. Проте, о^м широкого спектру лжувальних ефек^в, НПЗЗ притаманш таю побiчнi реакцп як: гастроен-теротоксичшсть, гепатотоксичшсть, кардю-токсичнiсть, нефротоксичнiсть, гематотокси-чшсть, алергеннiсть, нейротоксичнiсть та iн. [8, 4, 26, 18]. КлМчно доведено, що НПЗЗ при-зводять до розвитку гострого гастриту вже через тиждень i'x застосування. Геморагп, ерозп та/або виразки слизово'' оболонки шлунка (СОШ) зустрiчаються у 50-75 % пащ-ентiв, якi приймають НПЗЗ не менше трьох мiсяцiв [8, 5]. За даними Науково-Дослщного 1нституту ревматологи iм. В. А. Насоново'' (м. Москва, РФ) у пащеш1в iз ревматолопч-ними захворюваннями, як отримували НПЗЗ не менше 1 мiс., найбiльш частим клiнiчним симптомом з боку шлунково-кишкового тракту були метеоризм i важкiсть у шлунку (37,4 %), симптоми рефлюксу (37,3 %), бiль в етгастральнш дiлянцi (35,1 %), нудота (28,1 %), розлади стулу (закреп - 31,7 %, дiа-рея - 11,8 %) [8, 17, 20]. Однак, варто зазначи-ти, що в 40-45% випадюв розвиток НПЗЗ-шдуковано' гастропатп мав мало- або безси-мптомний перебiг, що мае велике клМчне значення, оскiльки загрожуе манiфестацiею шлунково-кишковою кровотечою або перфо-рацiею виразкового дефекту СОШ [20, 24].
Пошкодження шлунково-кишкового тракту, обумовлеш застосуванням НПЗЗ можуть ло-калiзуватись на будь-якому рiвнi шлунково-кишкового тракту: НПЗЗ-асоцiйованi ура-ження стравоходу (езофаггг), шлунка (гаст-ропатия), тонко'' кишки (ентеропа™) або товсто'' кишки (колонопатiя). Найбiльш часто дiагностованою патологiею е НПЗЗ-гастропа^я [3, 22]. Аналiз вiдкритих лггера-турних джерел платформи Google Scholar по-
казав, що щорГчно (2000-2016 рр.) публжу-еться 402±11 (95% Д1: 380-424) наукових ро-6iT, в яких згадуеться TepMiH «NSAID-gastropathy».
Механiзми, що лежать в 0CH0Bi гастроштес-тинальной тoкcичнocтi НПЗП, вiдpiзняютьcя кoмплeкcнicтю i е результатом як системно!', так i мГсцево!' !'х дГ! [8, 5, 4]. З метою послаб-лення ульцерогенного впливу НПЗЗ на сього-дшшнш день застосовують препарати рГзних фармаколопчних груп - антациди (Рент, су-мш Бурже), альгшати (гавккон, ламшаль), Ш-пстамшоблокатори (фамотидин, ранти-дин), шпбггори протонно!' помпи (лансопро-зол, пантопроазол, езомепразол), аналоги простагландишв мзопростол), стимулятори синтезу простагландишв (ребамтд), репара-нти (даларгт, метилурацил, солкосерил) та ш. КрГм того, останшм часом активно досль джуються шновацшш шляхи гастропротекцп - мoдифiкaцiя НПЗЗ газотрансмпгерами (NO, CO, H2S), модулящя «ефектор-но!' функцп» аферентних термшалей n. vagus та дocлiджeння ролГ активацп вашло'дних peцeптopiв (TRPVi), використання наночас-ток з цитопротективною дГею та Гн. [1, 12, 3].
Нами запропоновано застосування укра'нсь-кого спазмолГтичного засобу вГнборону (ре-синтезований фешкаберан), який володГе по-лГтропними фармакологГчними властивостя-ми, з метою попередження гастротоксично!' дГ! Гбупрофену. В попередшх дослГдженнях доведено апоптозмодулюючу та цитопротек-тивну дГ! вГнборону на шлунковий епГтелГй, а також встановлено його здатшсть нормаль зувати секреторну функцш шлунка на моделГ ад'ювантного артриту (АА) у щурГв [10, 14, 12].
Мета до^дження - охарактеризувати вплив Гбупрофену (218 мг/кг) та його комбшацп з вшбороном (11 мг/кг) на морфофункщона-льний стан шлунка за даними макроскотч-ного та мшроскотчного дослщження на моделГ ад'ювантного артриту у щурГв.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕННЯ
Дослщження проведено на 28 статевозрГлих нелiнiйних щурах-самцях з масою тiла 180220 г., як утримувались у вГварп Вiнницького нащонального медичного унiверситету iMeHi М. I. Пирогова в умовах природно'' змши дня i ночi, на стандартному водно-харчовому ращ-онi ('жа та вода ad libitum). Тварини отриму-вали стандартне харчування у виглядi збала-нсованого гранульованого корму за встанов-леними нормами [32, 19, 9].
Вс експериментaльнi дослiдження над лабо-раторними тваринами проводили в атесто-вaнiй Головною оргaнiзaцieю метролопчно'' служби Мiнiстерствa охорони здоров'я Укра'-ни лабораторп кафедри фармакологи ВНМУ iменi М. I. Пирогова (свщоцтво про aтестaцiю № 023/13 вщ 05.03.2013 р.) з урахуванням вимог належно'' лабораторно'' практики GLP (Good Laboratory Practice) i з дотриманням ос-новних положень Конвенцп Ради бвропи про охорону хребетних тварин, що використову-ються в експериментах та в шших наукових цГлях вГд 18 березня 1986 р., Директиви бвро-пейського парламенту та Ради 6С 2010/63/GC вщ 22 вересня 2010 р. про захист тварин, як використовуються для наукових щлей, наказу МОЗ Укра'ни вщ 14 грудня 2009 р. № 944 «Про затвердження Порядку проведення до-клМчного вивчення лжарських зaсобiв та експертизи мaтерiaлiв доклГшчного вивчення лiкaрських засобГв», та Закону Укра'ни вщ 21 лютого 2006 р. № 3447-IV «Про захист тварин вщ жорстокого поводження» [28].
Пщдослщш тварини були роздГлеш на 4 гру-пи:
I - штактш щурГ (n=7);
II - щурГ зГ змодельованим АА (n=7) без лжу-вання (контроль);
III - щурГ з АА (n=7), лжоваш ¡бупрофеном (218 мг/кг, внутршньошлунково (в/ш));
IV - щурГ з АА (n=7) лжоваш ¡бупрофеном в/ш (218 мг/кг) в комбшацп з вшбороном (11 мг/кг, в/ш).
Для вщтворення умов введення щурам ¡буп-рофену, вщповщних його ключному застосу-ванню, нами було обрано модель експериме-нтального ревмато'дного артриту (РА) -ад'ювантний артрит (АА) у щурГв, яка мае ва морфофункщональш ознаки РА та супрово-джуеться типовою реакщею, основною ланкою яко'' е Т-клГтинний ¡муштет [23, 9]. АА
моделювали шляхом субплантарного вве-дення повного ад'юванту Фрейнда (склад: 1 частина ланолшу, 2 частини вазелшово'' олГ' та вбита вакцина БЦЖ з розрахунку 5 мг/мл) в задню праву лапку з розрахунку 0,1 мл (10 мкл) на щура [32, 31, 6, 25]. День введення ад'юванту вважали як «0» день експерименту. Максимальний прояв мкцево' запально'' реа-кцп, яка супроводжувалась значним збГль-шенням об'ему кшщвки визначався на 12-14 добу [32, 9], далГ актившсть запального про-цесу поступово зменшувалась. Лжування АА проводилось з 14 по 28 день, шляхом внутрь шньошлункового введення дослщжуваних препаратГв. Початок введення лжарських за-собГв вщповщав максимальны запальнш ре-акцп [32, 9]. 1бупрофен (ЗАТ «Фармацевтична фiрма «Дарниця», Украта), вводили внутрш-ньошлунково у виглядГ суспензп на 3 % кро-хмальному слизу. Вшборон (ПАТ НВЦ «Бор-щагiвський ХФЗ», Украта), розчинений у водГ pro injectionibus (ПАТ «Галичфарм», Украта), вводився за 60 хв. до введення ¡бупрофену, двГчГ на добу.
РГзниця цГльово'' концентрацп речовин в кро-вГ ссавщв, яка залежить вщ штенсивносп 'х надходження та елГмшацп, обумовлюе видовГ вщмшносп в дозах лжарських препаратГв для досягнення еквГвалентних ефектГв. Тому для екстраполяцп середньотерапевичних доз для людини на ¡зоефективш дози для щурГв нами здшснено перерахунок за методом Ю. Р. Риболовлева (1979 р.) ¡з використанням константи видово'' витривалосп (R), яка об-числюеться окремо для кожного виду за формулою (1):
R = ^1Q xv/Kc , (1)
де Q - основний обмш, ккал/кг х год;
V - об'ем серцево'' дГяльностГ л/кг х год;
Kc - (маса мозку, г / маса тГла, кг) - коефщГент церебрацГ' [29].
Показник .JQxV характеризуе витривалкть
оргашзму до дГ' хГмГчно'' речовини, а коефщь ент церебрацп (Кс) дозволяе врахувати мож-ливГ змши у функщонуванш регуляторних мехашзмГв нервово'' системи в пщтримщ го-меостазу.
Тaк для щyрiв [29]:
4,8 ккал / кг • год x 23,O л • кг / год
, 1,68 г /O,2 кг
для людини [29]:
1,O2 ккал/кг • год x 6,4 л • кг / год = \ 14OO г /7O кг ~ '
Згiдно методики, дозa для щyрiв (D2) вирaхо-вуеться згiдно пропорцп (2):
Di/Ri = D2/R2,
(2)
де Di - доза для людини, мг/кг маси тла;
D2 - доза для щура, мг/кг маси тла;
Ri - константа видово'1 витривалосп для людини;
R2 - константа видово'1 витривалосп для щура.
Вiдповiдно D2 (мг/кг) =^1(мг/кг)х R2)/Ri = Di(мг/кг) х 6,35.
Так, доза iбупрофену (ЗАТ "Фармацевтична фiрма "Дарниця", Украта) для людини 2400 мг на добу (0,8 г по 3 р/д), яка володie доста-тньою протизапальною активнiстю i рекомендована для лжування РА [18, 27], при пере-рахунку:
[(2400 мг / 70 кг) х 3,62]/ 0,57 = 218 мг / кг
вщповщае iзоефективнiй дозi для щурiв 218 мг/кг. Доза вшборону (ПАТ НВЦ «Борща-гiвський ХФЗ», Украта) для людини 120 мг на добу (0,04 г по 3 р/д), яка рекомендована до застосування в лжуванш хворих на виразкову хворобу шлунка та дванадцятипало'1' кишки [11, 10, 14, 13, 15, 33] вщповщае дозi для щу-рiв 11 мг/кг
[(120 мг / 70 кг)х 3,62]/ 0,57 = 11 мг / кг
Евтаназш тварин проводили на 28 добу екс-перименту шляхом цервжально!' дислокацп пщ трихлорметановим (CHCI3) наркозом. За 24 години до виведення з експерименту тва-рини були в умовах харчово'1' депривацп (вода ad libitum) та знаходились у кликах iз Гратча-стим дном для усунення явища копрофагп. Пiсля лапаротомп по бiлiй лшп живота (linea alba abdominis) ощнювали розмiри шлунка (здуття) та наявнiсть спайкових процеав з
сумiжними органами, як ознаки перфораций Екстирпованi шлунки розкривали по великш кривизнi (curvatura ventriculi major), проми-вали у 0,9 % розчиш NaCl та робили зшмки за допомогою цифрового фотоапарату Canon PowerShot SX120 IS. Вплив дослщжуваних ль карських засобiв на стан шлунка ощнювали макроскотчно за наступними критерiями: наповненiсть хiмусом, складчаткть, гiперемiя та наявнiсть крововиливiв на поверхш слизо-во! оболонки. Для кожно! групи проводили розрахунок вщсоткового складу пiддослiдних тварин за вказаними ознаками та середне значення !х виразностi, яку оцiнювали за на-ступною шкалою: 0 балiв - ознака вщсутня, 1 бал - ознака слабко виражена, 2 бали - ознака помiрно виражена, 3 бали - ознака добре виражена [16].
Крiм того, проводили ощнку стану СОШ за бальною шкалою Л. В. Яковлево! [32]:
Бaли Стaн слизово'1 оболонки шлунга
G Вщсутшсть видимих ушкоджень
1 Нaявнiсть одше! aбо декiлькох ознaк з перелжу: 1.1. Нaбряк (зглaдженiсть склaдок) 1.2. ^ововилив^) 1.3. Вирaзкa(и) дiaметром до 1 мм в юлькосп не быьше трьох
2 Бiльше трьох вирaзок дiaметром до 1 мм aбо однa вирaзкa дiaметром до 3 мм
3 ^явшси. бодaй одше! вирaзкa дiaметр до 4 мм
4 Деюльга вирaзок дiaметром до 4 мм
S Перфорaтивнa вирaзкa
Для ощнки морфолопчних змГн фрагменти внутрГшшх органГв (шлунка, печГнки, нирок i наднирникГв) експериментальних тварин з АА без лжування та при застосуванш Гбупрофену та його комбшацп з вшбороном фжсу-вали в 10,0% розчиш нейтрального формалГ-ну. Препарати готували за стандартною методикою [2, 7, 30]. Пстолопчш зрГзи товщи-ною 5-7 мкм фарбували гематоксилшом i ео-зином, ШИК-реакцГ! з альцГановим синГм [2, 7, 30]. Мжроскопш i фотографування пстолоп-чних препаратГв проводили за допомогою свГтлового мГкроскопа OLIMPUS BX 41 при збГльшеннях у 40, 100, 200 i 400 разГв. Отри-мували i обробляли зшмки, проводили мор-фометрГю та статистичну обробку за допомогою програми «Quick PHOTO MICRO 2.3».
Розрахунок штегрального показника стану СОШ (виразкового шдексу, В1) проводили за наступною формулою [32]:
Середнш бал
за шкалою Л. В. ЯковлевоЧ х % тварин i3 виразками
BI =-
100
Протягом експерименту контролювали ди-намжу маси тiла тварин та летальшсть.
Статистичну обробку одержаних результат проведено з використанням прикладно'1' про-грами для роботи з електронними таблицями Microsoft Office Excel 2017 (Microsoft Corporation, США) за допомогою розширення «Real Statistics» у середовишд Widows XP Professional (Microsoft Corporation, США). Ощн-ку характеру розподiлу величин в кожнш групi проводили з використанням критерш Шапiро-Вiлка (Shapiro-Wilk).
При нормальному розподШ величин вщмш-ностi мiж групами визначали попарно за t-критерieм Ст'юдента. Отриманi значення по-рiвнювали з критичними при рiвнi вiрогiдно-стi вище 95,0% (p < 0,05). Достовiрнiсть роз-ходжень яюсних параметрiв в альтернатив-
нiй формi визначали за показником кутового перетворення Фшера (ф-критерш).
Цифровi даннi у разi нормального розподiлу величин наведеш у виглядi "M ± m (SE)" (95 % Д1), де M - середне арифметичне значення, m (SE) - стандартна похибка середньо-го арифметичного, 95 % Д1 - 95 % довiрчий iнтервал. При ненормальному розподiлi отриманих величин даш представлено у ви-глядi Ме [LQ; UQ], де Ме - медiана, [LQ; UQ] -верхня межа нижнього (першого) квартилю (lower quartile - LQ) та нижня межа верхнього (третього) квартилю (upper quartile - UQ) [32,
9].
РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛ1ДЖЕННЯ
Проведене дослщження показало, що на 28 добу експерименту у щурiв з АА приркт маси тiла (табл. 1) вщносно 1 дня становив 10,1±2,8 % (95% Д1: 4,6-15,6 %), що в 3,6 рази було нижче шж у штактних тварин (35,9±6,95 % (95% Д1: 22,3-49,5 %)).
Таблиця 1 - Характеристика безпечностi та гастротоксичностi iбупрофену та його комбiнацГГ з
вЫбороном на моделi ад'ювантного артриту у щурiв (n=7)
№ групи Шлькють тварин з виразками, абе. (%) Важгасть ураження СОШ за шкалою Л. В. Яковлево'1, середнш бал, Ме [LQ; UQ] Виразковий Maca т!ла, г, M±m Летaльнicть, аба (0%)
Умови дослщу iндекc, ум. од. 1 день 28 день
I 1нтактш щури 0/7 (0%) 0 0 145,7±5,9 196,9±8,9^ 0/7 (0%)
II Ад'ювантний артрит без лжування (контроль) 0/7 (0%) 0 0 163,0±7,6 178,9±7,6 0/7 (0%)
Ад'ювантний
III артрит + 1бупрофен (218 мг/кг, в/ш) 3/7^ (42,9%) 2,29 1[1,0; 3,5] 0,97 156,4±2,8 167,6±6,7 2/7^ (28,6%)
Ад'ювантний
IV артрит + 1бупрофен (218 мг/кг, в/ш) + Вшборон (11 мг/кг, в/ш) 1/7 (14,3%) 0,71 1[0; 1,0] 0,10 153,3±5,9 177,6±5,9^ 0/7ж (0%)
Примiтки: • - p < 0,05 вщносно штактних тварин; ■ - p < 0,05 вщносно контрольних тварин; ▲ - p < 0,05 вщносно групи монотерапп' iбупрофеном; ♦ - p < 0,05 вщносно початкового показника.
Це узгоджуеться з даними лиератури [10, 17, 18] про морфо-функщональш змши bcíx ор-гашв та систем opraHÍ3My при ревмато'дному aртритi, зокрема - шлунково-кишкового тракту (ШКТ), що може проявлятись порушен-ням процесiв травлення. На це вказувало i виявлене нами у 14,3 % щ^в здуття шлунка,
На тлi монотерапп iбупрофеном АА на 28 до-бу експерименту прирiст маси тыа щурiв ста-новив 3 [0; 5,2] % вщносно 1 дня експерименту. Рiвень летaльностi тварин при застосу-вaннi iбупрофену статистично вiрогiдно ста-новив 28,6 %. Причиною зaгибелi тварин у вах випадках була перфорaцiя виразки. Слщ зазначити, що виразки СОШ були статистично вiрогiдно виявленi у 42,9 % тварин, як отримували iбупрофен.
Нами було встановлено, що у 85,7 % щурiв з АА монотератя iбупрофеном викликала по-рушення моторно-евакуаторно!' функцп шлунка, що узгоджуеться з даними лггератури [14, 12, 23, 34] про вплив НПЗЗ на пасаж х1му-су по верхшм вщдыам ШКТ.
яке вказуе на порушення моторно-евакуаторно! функцй' шлунка на тл1 АА. Хара-ктеризуючи ста СОШ варто зазначити, що у 28,6 % щур1в з АА на 28 добу експерименту статистично в1рогщно було виявлено легку згладжешсть складок а у 42,9 % тварин - не-значну гшеремш (табл. 2).
Макроскотчне дослiдження стану СОШ щурГв з АА показало, що монотератя Тбупрофеном на 28 добу експерименту призвела до статис-тично вГрогщного розвитку ознак гастропатп. Так помiрнa (2 [0; 3] бали) зглaдженiсть складок СОШ вiдмiчaлaсь у 57,1 % тварин, вираз-на (3 [1; 3] бали) гiперемiя - у 85,7 % щур1в (рис. 1 б).
Нами було встановлено, що переважним мк-цем локaлiзaщi виразкових дефектiв була велика кривизна тлорично! частини шлунка шур1в. Це спiвстaвляеться з даними досль джень проф. Л. Я. Ковальчука (2001 р.) щодо iнтенсивностi реГюнарного кровооб^у в рГз-них дыянках СОШ здорових людей. Так по
Таблиця 2 - Вплив iбупрофену та його KOM6iHauiV з вшбороном на MaKpocKoni4Hi показники стану
шлунка щурiв з ад'ювантним артритом (n=7)
Стан слизово! оболонки шлунка
№ Умови дослщу Здуття шлунка Згладжешсть складок Пперем1я Геморагп
групи Бали, Ме [LQ;UQ] абс. (% тварин) Бали, Ме [LQ;UQ] абс. (% тварин Бали, Ме [LQ; UQ] абс. (% тварин Бали, Ме [LQ;UQ] абс. (% тварин
I Штактш щури 0 [0; 0] 0/7 (0%) 0 [0; 0] 0/7 (0%) 0 [0; 0] 0/7 (0%) 0 [0; 0] 0/7 (0%)
II Ад'ювантний артрит без лжування (контроль) 0 [0; 0] 1/7 (14,3%) 0 [0; 0,5] 2/7* (28,6%) 0 [0; 1] 3/7* (42,9%) 0 [0; 0] 1/7 (14,3%)
Ад'ювантний
III артрит + Шупрофен (218 мг/кг, в/ш) 2 [1; 2] 6/7*^ (85,7%) 2 [0; 3] 4/7* (57,1%) 3 [1; 3] 5/7* (71,4%) 3 [2; 3] 6/7*^ (85,7%)
Ад'ювантний
IV артрит + Шупрофен (218 мг/кг, в/ш) + Вшборон (11 мг/кг, в/ш) 0 [0; 0] 0/7ж (0%) 0 [0; 0] 0/7^ж (0%) 1 [0; 2] 4/7* (57,1%) 0 [0; 0] 1/7ж (14,3%)
Примiтки: • - p < 0,05 вщносно штактних тварин; ■ - p < 0,05 вщносно контрольних тварин; ▲ - p < 0,05 вщносно групи монотерапп' iбупрофеном.
велик кривизн його показники в дыянщ ка-рдiального вщдыу становлять 30,92±1,2 мл на 100 г за 1 хв, в дыянщ дна - 34,68±1,4, у проксимальнш дiлянцi границi тыа шлунка -52,4±4,3, в дыянщ середньо'' третини тiла шлунка 65,72±2,0, дистальнiй частинi шлунка та антральному вщдШ - 37,83±1,1 мл на 100 г за 1 хв. Порiвнюючи наведеш даш з макрос-кошчною картиною СОШ у щ^в можна
стверджувати, що встановлена нами специ-фiка локалiзащi' дефектiв СОШ вщповщае найнижчiй iнтенсивностi шлункового кровотоку по великш кривизнi антрального вщдыу шлунка та узгоджуеться з даними лггератури про здатнiсть НПЗЗ викликати порушення реГюнарно'' гемодинамiки та, як наслщок, трофiки СОШ [21].
а) б) в)
Рисунок 1 - Макроскошчний стан слизовоГ оболонки шлунка щурiв з АА на 28 добу експерименту а) штактних тварин; б) - лкованих iбупрофеном (218 мг/кг); в) - лкованих iбупрофеном (218 мг/кг) в комбшацп з вiнбороном.
Комбiноване застосування iбупрофену та вiн-борону призвело до послаблення ознак гаст-ротоксичностi вказаного антифлопстика. На це вказував значно нижчий стутнь важкостi ураження СОШ - виразковий шдекс був май-же в 10 разiв меншим, нiж на тлi монотерапй та становив вщповщно 0,10 та 0,97. Приркт маси тiла у щ^в з АА на 28 добу експерименту на ™ комбшованого застосування iбуп-рофену та вшборону вдвiчi перевищував ана-логiчнi показники тварин групи монотерапй' i становив вщповщно 16,3±3,19 % (95 % Д1: 10,0-22,5 %) вiдносно 1 дня експерименту. Виразковi ураження СОШ вiдмiчались лише у 14,3 % тварин, що втричi нижче шж при монотерапй' iбупрофеном.
Детальне дослщження стану СОШ у щурiв з АА на комбшованого застосування iбуп-рофену та вггчизняного спазмолiтика супро-воджувалось покращенням моторно-евакуаторно'' функцп шлунка, на що вказува-ла вiдсутнiсть тварин зi здуттям шлунка. Складчастiсть СОШ була збережена у вах тварин.
Слiд зазначити, що у 14,3 % тварин, як отри-мували iбупрофен та вшборон нами було ста-тистично вiрогiдно встановлено наявнiсть геморагiй, а у 57,1 % щ^в - вiрогiдну гше-ремiю СОШ легкого ступеня (1 [0; 2] бали). Проте на вiдмiну вiд змш на тлi монотерапй' iбупрофеном, при комбшованому застосу-ваннi iбупрофену та вшборону гiперемiя СОШ на нашу думку мала артерiальний генез, в той час як монотерашя i бупрофеном призводила до венозно'' гшеремп, зумовлено'' вазамотор-ними розладами, яю характернi для фарма-котерапп НПЗЗ та виступають одним з меха-нiзмiв формування НПЗЗ-гастропатп.
В груш штактних експериментальних тварин та щурiв зi змодельованим АА без лшу-вання при мiкроскопiчному дослщженш СО залозисто'' частини шлунка (фундальний, кардiальний та пiлоричний вщдыи) була представлена одношаровим цилшдричним епiтелieм, який вистилав шлунковi ямки, в основi яких вiдкривалися залози шлунка. Шлунковi ямки були розташованi щiльно одна до одно''. Глибина ямок у кардiальнiй
частиш, дш та тШ дорiвнювала 1/4 товщи-ни СО, в тлоричнш частинi вона складала 1/3 товщини СО. Клнини покривного еш-телiю, як правило, мали високопризматичну форму та чнке полярне диференцшвання. Мiсцями, переважно у щурiв зi змодельова-ним АА, виявлялися дыянки десквамацп епiтелiальних клнин. У бiльшостi пстолоп-чних препара^в добре помiтнi складки СО, характерним було збереження базально! мембрани, яка визначалася пщ поверхне-вим еmтелiем навколо залоз та до яко! щiльно прилягали кровоноснi капiляри. Переход багатошарового плоского епiтелiю в залозисту частину чiтко вiзуалiзувався (рис. 2).
Рисунок 2 - Слизова оболонка перехщноУ зони шлунка щура
Примаки: збережена гiстологiчна структура СОШ з чiткою диференцiацieю багатошарового плоского та призматичного ештел^. 1нтактна тварина, 14 доба. Забарвлення гематоксилшом та еозином, х 100
Власна пластинка СОШ була утворена пухкою волокнистою тканиною з великою юльюстю кровоносних i лiмфатичних судин та запов-нена трубчастими залозами. Кардiальнi зало-зи займали вузьку зону, що прилягала до багатошарового плоского еттелш i складалися з розгалужених залоз, висланих призматич-ним еmтелiем, який продукуе слиз, а також головними i парiетальними екзокриноцита-ми. Быьша кiлькiсть клiтин, що продукують слиз, знаходилася в дiлянцi шийки залоз. За-лози фундального вщдыу складалися з голо-вних, парiетальних екзокриноцитiв, шийко-вих мукоцитiв, камбiальних та нейроендо-криннх клiтин. В дш переважали головнi та
парiетальнi екзокриноцити, а в тiлi - парiета-льнi клiтини та шийковi мукоцити. Головнi залози були у формi компактних груп, якi ро-здiленi тонкими прошарками сполучно! тка-нини.
В цитоплазмi головних екзокриноцитiв були чнко помiтнi базофiльнi гранули, як за-барвлювалися у фюлетовий колiр. Цитоплазма парiетальних клнин блiдо-рожевого кольору, однорiдна. Шийки залоз складалися з малодиференцшованих клнин, поряд з якими були помиш парiетальнi екзокриноцити та шийковi мукоцити. Останнi особливо добре виявлялися при забарвленш за методом перйодат-фуксин завдяки свнло-малиновому забарвленню секрету. Залози пiлоричного вiддiлу шлунка були утвореш переважно шийковими мукоцитами i не-значною кiлькiстю головних клнин. Шло-ричнi залози були добре розгалужеш, вкри-тi кубiчним епiтелiем, який продукуе слиз, багатий на нейтральш глшопроте'ни, якi добре забарвлювалися в малиновий колiр при використанш ШИК-реакцп. Нерiдко ви-являли пстолопчш та гiстохiмiчнi ознаки рiзноi' функщонально! активностi шийкових мукоцитiв СО (гшер- або гiпосекрецiя нейт-ральних глшопроте'шв покривним ештель ем, рiзний вмiст секрету в клiтинах залоз, набряк в пiдепiтелiальному i залозистому шарах). У цитоплазмi поверхневих еттелю-цитiв визначалися ШИК-позитивнi секрето-рш гранули, якi були розташованi переважно в ашкальнш частинi (рис. 3).
Рисунок 3 - Нейтральш глкопротеУни (малинового кольору) в аткальних вщдтах поверхневих епiтелiоцитiв
Примiтки: 1нтактна тварина, 14 доба. ШИК-реакцiя, х 200.
У ямках вони заповнювали всю цитоплазму i вщткняли ядро в базальну частину кл^и-ни. Мкцями переповнеш секреторними гранулами шийковi мукоцити приймали кулясту форму. Клп'ини, що звiльнилися вiд секреторних гранул були вертикально ви-довжеш, i наче здавленi мiж сусщшми парь етальними екзокриноцитами. Хiмiчний склад секрету цих кл^ин був неоднорщний. У деяких з них рееструвалися ШИК-позитивнi гранули, в шших переважали ки-слi глшопроте'ни, як виявлялися при фар-буваннi альщановим синiм. Парiетальнi ек-зокриноцити варшвали за величиною та iнтенсивностi забарвлення цитоплазми. Власний шар СОШ був представлений пух-кою сполучною тканиною, в якш окрiм фiб-роблас^в, зустрiчалися гiстiоцити, лiмфо-цити i тканиннi базофiли. Гострих ерозiй та виразок не спостер^али в жодно'' тварини дано'' групи.
На вщмшу вiд щурiв контрольно'' групи у 60,0 % експериментальних тварин, як отримували упродовж двох тижшв окремо iбупрофен (218 мг/кг, в/ш), при пстолопч-ному аналiзi виявили гострi ерозп, у 43,0 % - гострi виразки. За локалiзацiею виявлеш виразки переважали в антральному вщдш (80%). Проте у щурiв, яким iбупрофен ком-бiнували з вшбороном (11 мг/кг, в/ш) в СОШ гострi виразки не зустрiчалися, а спо-стерiгали тiльки поверхневi ерозп у 14,0 % тварин.
В грут пiддослiдних тварин, якi отримували iбупрофен при мiкроскопiчному аналiзi ерозп та виразки були у виглядi поверхневих дефе-ктiв епiтелiю з серозним набряком строми. Поверхневий еттелш по краям дефекту, як правило, був сплощений, полкахариди виявлялися в ньому в незначнш юлькост з пере-важанням кислих глшопроте'шв, якi добре вiзуалiзувалися при фарбуванш альцiановим синiм (рис. 4).
У випадках быьш глибоко'' деструкцп ткани-ни, що, як правило, розповсюджувалася не стыьки в ширину, скiльки вглиб, спостер^а-лося руйнування частини залоз з некрозом 'х стiнок. Серед клггинних елементiв залоз зро-стала юльюсть iндиферентних клiтин, що утворювали переважно альцiан-позитивний слиз, а поверхневий еттелш навпаки, був сплощений з незначною юльюстю глжопро-те'шв.
Рисунок 4 - Ky6i4HOi' форми noBepxHeBi еniтелiоцити, що оточують ерозiю з незначною юльюстю кислих глкопротеУыв (синього кольору) в цитоплазмi
Примiтки: 1бупрофен, 14 доба. Альцiановий синiй, х 200
В аткальних вiддiлах поверхневих еттелю-цитiв зменшувалась iнтенсивнiсть ШИК-реакцп, що вказуе на зниження вмсту нейт-ральних глГкопроте'шв. Еттелш, що висти-лае шлунковi валики та ямки, в зош ерозп не-диференцiйований, рГзно'' висоти, не мГстив слизу. Також десквамованi еттелюцити та ix скупчення виявлялися i в глибиш ямок та в просвГтах залоз. Такi ознаки альтерацп атка-льних частин епiтелiоцитiв на верxiвкаx ва-ликiв як десквамащя поверхневих ештелю-цитiв не завжди могли слугувати прямим дГа-гностичним критерiем пошкоджуючо'' дп Гбу-профену на СОШ, тому ми застосовували ШИК-реакцш для щентифжацп пошкоджен-ня базально'' мембрани, що пiдтверджувало наявшсть ерозп. Висота i глибина шлункових ямок в зонГ ерозп була зменшена. ГоловнГ клГтини були дрГбними, в базофГльнГй цито-плазмГ часто визначали вакуоль фГгур мГтозу не спостерГгалося. Ядра забарвлювалися ш-тенсивно, бГльшГсть з них були дрГбними, трапещевидно'' форми, деякГ розпадалися на фрагменти неправильно'' форми.
Пошкодження базально'' мембрани поверхневих епГтелГоцитГв, що досить погано дГаг-ностувалося при забарвленш гематоксилш-еозином та чГтко визначалося при викорис-таннГ ШИК-реакцп - стало однГею з характер-них морфологГчних ознак ерозГй, що були виявлеш нами при застосуванш Гбупрофеном.
У поверхневому ештелп СОШ, що оточував ерозивно-виразковГ дефекти як фундально-
го, так i антрального вщдШв в rpyni i6yn-рофену, виявляли дистрофiчнi змши, як ха-рактеризувались порушенням полярностi клиин, вакуолiзацieю та прозорiстю 1'хньо1 цитоплазми, зменшенням мiжклiтинних контактiв. Клiтини частше набували ку6Гч-но'1 форми та школи призматично'1, мiстили свiтлi ядра, зустрiчались клiтини з ознака-ми ущыьненням ядер та 1'х гшохроматозом. Межi таких клiтин були не досить чнкими, недостатньо окресленими. У 40% тварин дано'1 групи ядра клнин були гшерхромни-ми та збыьшеними в дiаметрi, вiдмiчали порушення ядерно-цитоплазматичного вщ-ношення i поляршсть епiтелiю, з'являлася багаторяднiсть. Цитоплазма клнин була ба-зофiльна, секреторна актившсть покривно-ямкового епiтелiю практично вщсутня (рис. 5).
Рисунок 5 - Поверхнева ерозiя СОШ з низькою секреторною активнiстю еniтелiоцитiв
Примiтки: 1бупрофен, 14 доба. Комбiнована ШИК-реащя - альцiановий синiй х 200
У разi виникнення гостро! виразки при свь тловiй мшроскопп визначався клиноподiб-ний дефект з вершиною, зверненою вглиб стiнки. Кра! гострих виразок були пщрит за рахунок коагуляцшного некрозу власно! пластинки СОШ та нависали над кратером. Серед клнинного детриту спостер^али скупчення тгменту коричневого кольору -гемосидерину (рис. 6). На вщмшу вiд класи-чно! морфолопчно! будови гострих виразок, для яких характерною е поверховкть: зов-нiшнiй шар в дш i краях виразки представлений фiбринозно-гнiйним або гнiйним ек-судатом, по^м йде зона фiбриноiдного некрозу, глибше яко! розташовуеться шар гра-
нуляцшно! тканини, а ще глибше - фГ6ро6-ласти. При застосуванш iбупрофену зона гнiйного ексудату була вщсутня.
На днi виразок виявлялися безструктурш маси, злущенi ештелюцити з домiшками поодиноких лiмфоцитодоподiбних клнин. В епiтелГi як фундальних, так i тлоричних за-лоз вiдмiчали пригнiчення утворення слизу. У власному шарi вiдмiчався набряк, перива-скулярш крововиливи i нерiвномiрне кро-вонаповнення судин. Некротичш змГни охо-плювали як поверхневий епiтелiй, так i елементи власного шару СО з формування дефек^в.
1»
Рисунок 6 - Гостра виразка з тдритими краями та скупченням гемосiдерину серед кл^инного детриту
Примiтки: 1бупрофен, 14 доба. Забарвлення гематоксилшом та еозином, х 100
На поверхнi СО знаходили фiбрин та деск-вамоваш епiтелiальнi клiтини. Гемодинамь чнi порушення були представлен у виглядi розширення судин мiкроциркуляторного русла власно! та м'язово! пластинки СО з еритроцитарними стазами у просвнах (рис. 7), в окремих як формеш елементи, так i плазма були вщсутш.
Стiнки як венозних, так i артерiальних судин власно! пластинки СО були з ознаками набряку, ендотелш мкцями з вакуолiзацiею !х ядер й вiдторгненням частини клнин в просвiт судин з тдвищенням проникностi та екстравазатами i плазморапями. В днi виразки та в прилеглих дыянках судиннi стiнки були розрихленими, розволокнени-ми, мiсцями просочеш еозинофiльним ексу-датом з лейкостазами у просвнах.
Рисунок 7 - Розширен судини мкроциркуляторного русла власноУ пластинки СОШ з еритроцитарними стазами, гiпертрофiя м'язовоУ пластинки з лiмфо-гiстiоцитарною шфтьтращею
Примiтки: 1бупрофен, 14 доба. Забарвлення гематоксилшом та еозином, х 200
В оточуючiй кра'' виразок сполучнш тканинi власно'' пластинки СО спостер^алися вира-жений набряк i некробiотичнi змiни з по-рушенням гiстоархiтектонiки структур сли-зового шару: карюрексис, карiопiкноз, нек-робiоз еттелюци^в залоз i клiтин строми.
При свп\ловш мжроскопп морфологiчнi змiни СОШ носили вогнищевий або дифуз-ний характер, охоплювали поверхневi i гли-бокi шари. При наявностi гострих ерозш спостерiгалися гiпертрофiя i набряк м'язо-вого шару власне СО та м'язово'' пластинки. Навколо кровоносних судин м'язово'' пластинки вiдмiчали запальну iнфiльтрацiю з домiшками еозинофШв (рис. 8).
У залозах фундального вщдыу визначалася велика кiлькiсть парiетальних та головних екзокриноцитiв з дистрофiчними змiнами. Поверхневi епiтелiоцити в краях дефек^в мали кубiчну форму, нейтральш глшопро-те'ни виявлялися в них в незначнш юлько-стi, переважно в аткальнш частинi клiтин. Варто зазначити, що змiни структури пове-рхневого та ямкового епiтелiю, який був значно сплощеним та характеризувався те-нденщею до зниження активной метабо-лiчних процесiв у клп'инах. Про це свiдчили щiльна зернисткть цитоплазми, порушення полярностi, невластива форма кл^ин, ушкодження контактiв мiж ними.
Рисунок 8 - Осередкова лiмфо-гiстiоцитарна шфшьтращя базальних вiддiлiв niлоричних залоз з домшками еозинофiльних лейкоцитiв
Примаки: 1бупрофен, 14 доба. Забарвлення гематоксилшом та еозином, х 400
Ядра клггин були пiкнотичними, з низькою щiльнiстю ядерного хроматину, що свщчило про зниження кiлькостi РНК. Найбыьше змiн зазнавали спецiалiзованi клiтини залоз. У фу-ндальних залозах на мкщ головних та парiе-тальних екзокриноци^в з'являлися клiтини типу шийкових мукоципв, що не здатнi ви-робляти основнi iнгредiенти шлункового соку, школи клiтини заповнювалися альциан-позитивним слизом. У головних кл^инах, що збереглися, з'являлися невластивi 'м вклю-чення, часткова вакуолiзацiя. В антральному вщдш СОШ пiддослiдних тварин, що отриму-вали iбупрофен шлунковi ямки поглиблюва-лися, перетворювалися в довп епiтелiальнi кармани, основи яких доходять до власно'' м'язово'' пластинки та слшо закiнчуються. Ю-нцевi вiддiли залоз скорочувалися. Кiлькiсть парiетальних клiтин зменшувалася, останнi знаходилися в сташ пiкнотизацГi. В частинi парiетальних екзокриноцитiв цитоплазма ущiльнювалась, ставала оксифыьною, об'ем клiтин зменшувався i вони зморщувалися. В шших клiтинах, навпаки, цитоплазма була просвгглена, ставала гщрофыьною та погано профарбовувалася. Розмiр ядер парiетальних екзокриноцитiв на вiдмiну вщ iнших секре-торних елементiв еттелш шлунка, не змшю-вався, хоча 'х хроматин набував тенденцп утворювати великi скупчення. Перегланду-лярно, переважно в антральному вщдш СОШ спостер^алося пошкодження щiльних конта-ктiв мiж клiтинами, зменшення кiлькостi спецiалiзованих клггин тубулярних антраль-
них залоз. Мкцями довжина залоз зменшува-лася, проте школи виявляли осередки фовео-лярно'' гшерплазп поверхневого та залозис-того еттелш. На всiх рiвнях залоз постшно зустрiчали незрiлi, так зваш молодi клiтини з ознаками передчасно'' iнволюцГi. Поряд з цим в груш експериментальних тварин, що отри-мували iбупрофен частiше нiж в контрольны групi, зустрiчалася неоднакова штенсившсть забарвлення головних та парiетальних екзо-криноцитiв, що, ймовiрно, залежало вщ рiз-ного функцiонального стану 'х секреторних компонентiв. В сполучнiй тканиш базальних вiддiлiв власно'' пластинки СОШ переважав набряк та запальна шфыьтращя. Шд еттель ем була помггаа набрякова рiдина, що позба-влена фiбрину та яка забарвлювалася в бла-китний колiр при використанш комбшовано'' ШИК-реакцп з альцiановим сишм, що свщчи-ло про посилену продукцш кислих глшопро-те'шв. Юльюсть кислих сiаломуцинiв збыь-шувалася i в поверхневих епiтелiоцитах.
В грут експериментальних тварин, що отри-мували iбупрофен в комбiнацГi з вшбороном в епiтелГi шлункових ямок виявляли дистрофь чнi змiни, ступiнь виразносп яких найчастiше мав осередковий характер. У незначно'' час-тини експериментальних тварин (14,0%) по-мiчено посилення злущення поверхневого еттелш, що призводило до утворення нечи-сленних мшродефек^в, що зазвичай не вихо-дили за власну м'язову пластину. На 'хньому дш реестрували фибрино'дний некроз, пщ яким виявляли помiрний набряк власно'' пластинки. Пiд некротичними масами були роз-ташованi збережеш структури СО. Головнi залози безпосередньо поблизу дефекту част-ково були ослизненш, але вже на незначнш вщсташ вiд дефекту вони мали нормальну структуру, клгганш елементи в них добре ви-значалися, гранули секрету головних екзок-риноцитiв були ярко помпта при викорис-танш ШИК-реакцГ'.
Набряк сполучно'' тканини спостер^ався i в мiжзалозистiй стромi. В поодиноких випадках в глибиш СО помпта скупчення лiмфоцитiв, в яких з трудом розшзнавалися контури шлункових залоз в сташ некробюзу. Поверхневi епiтелiоцити були сплощенi, мкцями вiдсут-нi. Iнтенсивнiсть накопичення ШИК-позитивних гранул в клiтинах шийкових вщ-дiлiв залоз була знижена (рис. 9).
Рисунок 9 - Поверхнева ерозiя СОШ з nомiрною
секре^ею нейтральних глiкопротеУнiв (малинового кольору) в цитоплазмi епiтелiоцитiв
Примiтки: 1бупрофен+вшборон, 14 доба. Комбiнована ШИК-реакцiя - аль^ановий синiй х 200
Залози ставали быьш звивистими (переважно в початкових вщдыах), промiжки мiж ними збiльшувались за рахунок набряку власно'' пластинки СОШ. В зош поверхневих ерозiй фундального вщдыу СОШ зменшувалась кi-лькiсть головних та парiетальних екзокрино-цитiв, меж1 мiж ними ставали нечiткими, цитоплазма здебыьшого забарвлювалася базо-фыьно. В пiдслизовiй основi зустрiчалися ро-зширенi капiляри з еритроцитарним стазами та периваскулярш дрiбновогнищевi крово-виливи. Поверхневий еттелш мкцями був високий цилшдричний з ядрами округло'' форми, що розташовувалися в базальнш час-тинi клiтин. При цьому вiдмiчалося трохи бi-льша, нiж в нормi висота ямкового епiтелiю та збыьшення в клiтинах товщини зони нейтральних глжопроте'шв (за даними ШИК-реакцГ'). При ШИК-реакцп о^м дифузного забарвлення апiкальноi частини клнин ви-значалися супра- та субнуклеарш гранули. Частiше високий епiтелiй зус^чався в дис-тальних дiлянках ямок та на верхiвках вали-юв, ядра при цьому були вщткнеш до основи великою кiлькiстю муко'ду. Висота епiтелiю глибоких вiддiлiв ямок була менше шж в ш-шому покровно-ямковому епiтелiю, ШИК-реакщя характеризувалася зоною вузько'' смужки в аткальних вiддiлах клiтин. Саме в цих вщдыах характерною особливiстю було гiстохiмiчне виявлення сiаломуцинiв у ви-глядi слабкого забарвлення альцiановим сишм при рН 2,5. У власнш пластинцi СОШ зу-с^чалися поодинокi лiмфоiднi фолiкули,
стввщношення клнинних елементГв не вщ-рiзнялося вiд групи контролю. Гемодинамiчнi порушення були представлен у виглядi роз-ширення судин мжроциркуляторного русла власне СО i3 спустошенням ïx просвiтiв. У пс-тологiчниx препаратах на поверxнi СОШ часто зустрГчався слиз та злущений епiтелiй.
При корекцГï вшбороном в антральному вщ-дiлi СОШ були виявлеш ознаки, що характеризуют процес репаративноï регенерацГï. У просвт ямок, у глибоких вГддГлах залоз спо-cтерiгалоcя збiльшення маси парieтальниx екзокриноцитiв, деякi з них були з великими ядрами, мали високий ядерно-плазматичний показник, що свщчило про тдвищену функ-цiональну актившсть. Поряд з клиинами, що мали значну юльюсть слизових гранул, зу-cтрiчалиcя клГтини, цитоплазма яких перепо-внена слизом. Деякi з них втрачали зв'язок з базальною мембраною i злущувалися у про-свп\ 1нколи було помпно нерiвномiрне заба-рвлення цитоплазми головних та парГеталь-них клнин сумГжних залоз, внаcлiдок чого одш залози в цГлому виглядали темшше, а шшГ cвiтлiше. ЙмовГрно це залежало вщ не-однакового функщонального стану секрето-рних елементГв. ФГгури мГтозу в епiтелГï СОШ зустрГчалися подекуди в дГлянщ шийки залоз. Проте у 20% щурГв, яким був призначений вшборон, мгготичш фГгури з'являлися не тГльки в област шийки залоз, а й в еттелп ямочок. Головш залози ставали бГльш короткими, але розташовувалися в бГльшосп полГв зору компактно, просвГти 1х вузькГ на р1вш шийок були виповненi мукощним секретом. Будова шших вщдшв головних та тлоричних залоз в грут тварин, як отримувала Гбу-профен в комбшацп з вшбороном будь якими особливостями на свГтлооптичному р1вш при забарвленнi рутинними методами не вщрГз-нялася. Головш i парieтальнi екзокриноцити зберiгали свою будову та пстох1м1чш характеристики. Вiдмiчалоcя розповсюдження шийкових мукоцитГв, як мали аткальну ву-зьку ШИК-позитивну зону до рГвня середньо1 третини залоз. СлГд також вщмГтити велику товщину шару ШИК-позитивних муцишв в поверхневому еттелп антрального вщдГлу шлунка та замшу в рядГ випадюв в фундаль-них залозах головних i парГетальних клГтинах тими, що продукують слиз. Шлоричш залози були збГльшеш в об'емГ багато з них набули трубчастого характеру, причому довжина трубок у 5-6 разГв перевищувала дГаметр. Ет-
телiй залоз дуже високий, надядерна частини клiтин багата на муко'щний секрет, просвiт залоз мкцями розширений. Залози примика-ли щыьно одна до одно!, утворюючи товстий шар слизово! оболонки. Мiж великими гру-пами пiлоричних залоз зуст^чалися тонкi сполучнотканиннi прошарки та пучки з глад-ком'язових волокон.
Отже, в грут iбупрофену без корекцп вшбо-роном виявлено виражене зменшення секре-торно! активностi епiтелiю. В окремих дыян-ках, прилеглих до мжроерозш навiть повне зникнення секрецп. В таких дыянках пстохь мiчно визначалися лише залишки слизових речовин (переважно кислих глжопроте'1'шв). В зонах де секрещя була збережена, вмiст нейтральних муцишв був невеликий у ви-глядi дрiбних гранул, а також смужок на ат-кальнiй поверхш епiтелiоцитiв. Кислi глжоп-ротеши складали основну масу слизового секрету у виглядi великих крапель в цитоплаз-мi клiтин, особливо шийкових вщдШв залоз. В групi вшборону залози в оточуючiй ерозiю СОШ в свош бiльшостi зберiгали нормальну структуру та гiстохiмiчнi властивостi. Сутте-во! рiзницi в характерi розподыу слизових гранул в цитоплазмi поверхневих еттелюци-тiв вiдмiчено не було як в контрольны так i в групi комбшацп iбупрофену з вшбороном.
ВИСНОВКИ
1. Використання iбупрофену в дозi 218 мг/кг на ™ змодельованого ад'ювантного артриту призводило до ерозивного-виразкового ура-ження СОШ - гострих ерозш у 60,0 % та виразок у 43,0 % експериментальних тварин. Встановлено, що утворення поверхневих еро-зш супроводжувалось порушення секрецп нейтральних муцишв. Основною паморфоло-гiчною ознакою гостро! виразки СОШ при застосуванш iбупрофену е руйнування базаль-но! мембрани та вiдсутнiсть зони гншно! ек-судацп.
2. Комбшоване застосування iбупрофену та вiнборону призвело до послаблення ознак гастротоксичносп вказаного антифлопстика. На це вказував значно нижчий стутнь важ-костi ураження слизово! оболонки шлунка -виразковий шдекс був майже в 10 разiв мен-шим, нiж на ™ монотерапп та становив вщ-повiдно 0,10 та 0,97. Приркт маси тiла у щурiв з експериментальним ревматощним артри-
том на 28 добу експеримнту на комбшо-ваного застосування iбупрофену та вшборону вдвiчi перевищував аналогiчнi показники тварин групи монотерапп i становив вщповь дно 16,3±3,19 % (95 % Д1: 10,0-22,5 %) вщно-сно 1 дня експерименту.
3. Застосування вшборону на фош iбупрофе-ну сприяло попередженню некротичного
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ / REFERENCES
ураження СОШ у 86,0 % щурГв за рахунок тд-силення захисних властивостей слизу, що може свГдчити про цитопротекторш власти-востГ даного препарату. КрГм того вГнборон здатен швелювати порушення моторно-евакуатрно'' функцГ' шлунка, викликанГ за-стосуванням Гбупрофену у щурГв з ад'ювантним атритом.
1. Akarachkova, E. S., & Zajceva, I. A. (2012). Osnovnye principy terapii NPVP: jeffektivnost',
bezopasnost', individual'nyj podhod [Basic principles of therapy of NSAIDs: effectiveness, safety, individual approach]. Consilium medicum, 14(2), 116-119 (in Russian) [Акарачкова, Е. С., & Зайцева, И. А. (2012). Основные принципы терапии НПВП: эффективность, безопасность, индивидуальный подход. Consilium medicum, 14(2), 116119].
2. Avtandilov, G. G. (2007). Osnovy patologoanatomicheskojpraktiki. Rukovodstvo [Fundamentals of
pathoanatomical practice. Guide] (3d ed.). Moscow: Rossijskaja medicinskaja akademija poslediplomnogo obrazovanija (in Russian)
[Автандилов, Г. Г. (2007). Основы патологоанатомической практики. Руководство (3-е изд.). Москва: Российская медицинская академия последипломного образования].
3. Blackler, R. W., Gemici, B., Manko, A., & Wallace, J. L. (2014). NSAID-gastroenteropathy: new aspects
of pathogenesis and prevention. Current Opinion in Pharmacology, 19, 11-16. doi: 10.1016/j.coph.2014.05.008
4. Chekman, I. S., Viktorov, O. P., Horchakova, N. O., Svintsitskyi, A. S., Bukhtiarova, T. A., Nahorna, O. O.,
Matvieieva, O. V., Yaichenia, V. P., Lohvina, I. O., & Zahorodnyi, M. I. (2011). Nesteroidni protyzapalnipreparaty: efektyvnist, dostupnist i pryiniatnist dlia patsiienta. Farmakodohliad za bezpekoiu zastosuvannia [Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: efficacy, availability and acceptability for the patient. Pharmacodynamics for application safety]. Kyiv: Polihraf plius (in Ukrainian)
[Чекман, I. С., Вжторов, О. П., Горчакова, Н. О., Свшцщький, А. С., Бух^арова, Т. А., Нагорна, О. О., Матвеева, О. В., Яйченя, В. П., Логвша, I. О., & Загородний, М. I. (2011). Нестерогдт протизапальт препарати: ефективтсть, доступшсть i прийнятшсть для пащента. Фармакодогляд за безпекою застосування. Кшв: Пол^раф плюс].
5. Efimov, A. L., Sigua, B. V., & Filaretova, L. P. (2017). Ostrye jazvy i jerozii zheludochno-kishechnogo
trakta, inducirovannye nesteroidnymi protivovospalitel'nymi preparatami: jetiologija, patogenez, lechebnaja taktika [АсШ:е ulcer and erosion of the gastrointestinal tract induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: etiology, pathogenesis, treatment tactics]. Vestnik Rossijskoj Voenno-Medicinskoj Akademii, 1, 198-204 (in Russian)
[Ефимов, А. Л., Сигуа, Б. В., & Филаретова, Л. П. (2017). Острые язвы и эрозии желудочно-кишечного тракта, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами: этиология, патогенез, лечебная тактика. Вестник Российской Военно-Медицинской Академии, 1, 198-204].
6. Freund, J. (1947). Some Aspects of Active Immunization. Annual Review of Microbiology, 1 (1), 291-
308. doi: 10.1146/annurev.mi.01.100147.001451
7. Golofeevskij, V. Ju., & Shherbak, S. G. (1987). Sochetannaja okraska gistologicheskih srezov
osnovnym korichnevym i prochnym zelenym [The combined color of the histological sections of the main brown and durable green]. Arhivanatomii,gistologii ijembriologii, 4, 101 (in Russian) [Голофеевский, В. Ю., & Щербак, С. Г. (1987). Сочетанная окраска гистологических срезов
основным коричневым и прочным зеленым. Архив анатомии, гистологии и эмбриологии, 4, 101].
8. Golovanova, E. V. (2017). Zashhita slizistoj obolochki ZhKT ot povrezhdajushhego dejstvija
nesteroidnyh protivovospalitel'nyh preparatov [Protection of gastrointestinal mucosa from the damaging effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs]. Klinicheskajagerontologija, 1-2, 4751 (in Russian)
[Голованова, Е. В. (2017). Защита слизистой оболочки ЖКТ от повреждающего действия нестероидных противовоспалительных препаратов. Клиническая геронтология, 1-2, 4751].
9. Habriev, R. U. (Ed.). (2005). Rukovodstvo po jeksperimental'nomu (doklinicheskomu) izucheniju
novyh farmakologicheskih veshhestv [Manual on experimental (preclinical) study of new pharmacological substances] (2nd ed.). Moscow: Medicina (in Russian) [Хабриев, Р. У. (Ред.). (2005). Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (2-е изд.). Москва: Медицина].
10. Hladkykh, F. V., & Stepaniuk, N. H. (2016). Doslidzhennia shlunkovoi sekretsii u shchuriv z
adiuvantnym artrytom na tli zastosuvannia ibuprofenu ta yoho kombinatsii z vinboronom [The study of the gastric secretion in rats with adjuvant arthritis against the application of ibuprofen and its combination with vinboron].Pharmacology and drug toxicology, 3, 34-40 (in Ukrainian) [Гладких, Ф. В., & Степанюк, Н. Г. (2016). Дослщження шлунково'' секрецп у шурiв з ад'ювантним артритом на ™ застосування iбупрофену та його комбшацп з вшбороном. Фармакологiя та лкарська токсикологiя, 3, 34-40].
11. Hladkykh, F. V., & Stepaniuk, N. H. (2016). Vinboron: pershyi ukrainskyi hastroprotektor - ahonist
vaniloidnykh retseptoriv (TRPV1) [Vinboron: first Ukrainian gastroprotector - agonist vanilloid receptor (TRPV1)]. Pharmacology and drug toxicology, 4-5, 20-29 (in Ukrainian) [Гладких, Ф. В., & Степанюк, Н. Г. (2016). Вшборон: перший укра'нський гастропротектор -агошст вашло'дних рецепторiв (TRPV1). Фармакологiя та лкарська токсикологiя, 4-5, 2029].
12. Hladkykh, F. V., & Stepanjuk, N. G. (2014). Suchasni pidkhody do poslablennia ultserohennosti nesteroidnykh protyzapalnykh zasobiv: dosiahnennia, nevyrisheni pytannia ta shliakhy optymizatsii [New approaches to reduce ulcerogenity of nonsteroidal anti-infl ammatory drugs: achievements, unsolved issues and ways to optimize]. Zaporozhskij medicinskijzhurnal, 2, 82-86 (in Ukrainian)
[Гладких Ф. В., & Степанюк, Н. Г. (2014). Сучасш пщходи до послаблення ульцерогенност нестеро'дних протизапальних засобiв: досягнення, невиршеш питання та шляхи оптимiзащi. Запорожский медицинский журнал, 2, 82-86].
13. Hladkykh, F. V., & Stepanjuk, N. G. (2015). Harakteristika terapevtichnogo efektu ibuprofenu ta jogo kombinacii z vinboronom za gematologichnimi pokaznikami na modeli ad'juvantnogo artritu u shhuriv [Description of the therapeutic effect of ibuprofen and its combinations with vinboron according to hematological parameters of adjuvant arthritis in rats]. L'vivs'kij medichnij chasopis, 4, 64-70 (in Russian)
[Гладких Ф. В., & Степанюк, Н. Г. (2015). Характеристика терапевтичного ефекту iбупрофену та його комбшацп з вшбороном за гематолопчними показниками на моделi ад'ювантного артриту у шурiв. Львiвськиймедичний часопис, 4, 64-70].
14. Hladkykh, F. V., Stepaniuk, N. H., & Vernihorodskyi, S. V. (2016). Izuchenie sostojanija kletochnogo
gomeostaza slizistoj obolochki zheludka krys na modeli revmatoidnogo artrita, lechennogo ibuprofenom i ego kombinaciej s vinboronom [The study of cell homeostasis state of the gastric mucosa of rats on model of rheumatoid arthritis, treatment with ibuprofen and its combination with vinboron]. Pharmacy & Pharmacology, 4(3), 68-83. doi: 10.19163/2307-9266-2016-4-368-83 (in Russian)
[Гладких, Ф. В., Степанюк, Н. Г., & Вернигородский, С. В. (2016). Изучение состояния клеточного гомеостаза слизистой оболочки желудка крыс на модели ревматоидного
артрита, леченного ибупрофеном и его комбинацией с винбороном. Фармация и фармакология, 4(3), 68-83. doi: 10.19163/2307-9266-2016-4-3-68-83].
15. Hladkykh, F. V., Stepaniuk, N. H., Student, V. O., Pohrebennyk, Ya. Ya., & Yurkevych, B. Ye. (2017).
Otsinka efektyvnosti likuvannia eksperymentalnoho revmatoidnoho artrytu ibuprofenom ta yoho kombinatsiieiu z vinboronom za danymy konusno-promenevoi kompiuternoi tomohrafii ta tsyfrovoi renthenohrafii zadnikh kintsivok shchuriv [Evaluation of the efficacy of treatment of experimental rheumatoid arthritis with ibuprofen and its combination with vinboron according to Cone-beam computed tomography and digital radiography of the hind limbs of rats]. Pharmacology and drug toxicology, 1, 12-24 (in Ukrainian)
[Гладких, Ф. В., Степанюк, Н. Г., Студент, В. О., Погребенник, Я. Я., & Юркевич, Б. 6. (2017). Ощнка ефективносп лжування експериментального ревмато'дного артриту iбупрофеном та його комбшащею з вшбороном за даними конусно-променево! комп'ютерно! томографп та цифрово!' рентгенографп задшх юнщвок щурiв. Фармакологiя та лкарська токсикологiя, 1, 12-24].
16. Kadamov, I. M. (2016). Tsilespriamovanyi syntez rechovyn protyvyrazkovoi dii v riadu 5-
zamishchenykh pokhidnykh 3-merkapto-4-aryl(benzyl-, alil-) -1,2,4- triazolu (4H) [The purposeful synthesis of antiulcer substances in the series of 3-mercapto-4-aryl (benzyl-, allyl-) -1,2,4-triazole (4H) derivatives] (Doctoral dissertation). Lviv: LNMU imeni Danyla Halytskoho (in Ukrainian)
[Кадамов, I. М. (2016). Щлеспрямований синтез речовин противиразковоi dii в ряду 5-замщених mxidrnx 3-меркапто-4-арил(бензил-, алл-) -1,2,4- трiазолу (4Н) (Кандидатська дисертащя). Львiв: ЛНМУ iменi Данила Галицького].
17. Karateev, A. E. (2014). Kolichestvennaja i kachestvennaja ocenka riska oslozhnenij pri ispol'zovanii
nesteroidnyh protivovospalitel'nyh preparatov kak osnova formirovanija rekomendacij po ih kontrolju i profilaktike [Quantification and qualification of complication risks at use of nonsteroid anti-inflammatory drugs as a basis for recommendations on their use and prophylaxis]. Sovremennaja revmatologija, 1, 64-72 (in Russian)
[Каратеев, А. Е. (2014). Количественная и качественная оценка риска осложнений при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов как основа формирования рекомендаций по их контролю и профилактике. Современная ревматология, 1, 64-72].
18. Karateev, A. E., Nasonov, E. L., Yakhno, N. N., Ivashkin, V. T., Chichasova, N. V., Alekseeva, L. I., ...
Abuzarova, G. R. (2015). Clinical guidelines "Rational use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in clinical practice". Modern Rheumatology Journal, 1, 4-23. doi: 10.14412/19967012-2015-1-4-23
19. Kozhemiakin, Yu. M., Khromov, O. S., & Filonenko, M. A. (2002). Naukovo-metodychni rekomendatsii
z utrymannia laboratornykh tvaryn ta roboty z nymy [Scientific and methodological recommendations for the maintenance of laboratory animals and work with them]. Kyiv: Avitsena (in Ukrainian)
[Кожемяюн, Ю. М., Хромов, О. С., & Фыоненко, М. А. (2002). Науково-методичш рекомендащ зутримання лабораторних тварин та роботи з ними. Ки'в: Авщена].
20. Maev, I. V., Andreev, D. N., & Dicheva, D. T. (2016). Gastropatii, inducirovannye nesteroidnymi
protivovospalitel'nymi preparatami: patogeneticheski obosnovannye podhody k profilaktike i terapii [Gastropathies, induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs: clinical significance, treatment, prevention]. Farmateka, 2, 49-54 (in Russian)
[Маев, И. В., Андреев, Д. Н., & Дичева, Д. Т. (2016). Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами: патогенетически обоснованные подходы к профилактике и терапии. Фарматека, 2, 49-54].
21. Makarova, M. N., Rybakova, A. V., Gushhin, Ja. A., Shed'ko, V. V., Muzhikjan, A. A., & Makarov, V. G.
(2016). Anatomo-fiziologicheskaja harakteristika pishhevaritel'nogo trakta u cheloveka i laboratornyh zhivotnyh [Anatomical and physiological characteristics of digestive tract in
humans and laboratory animals]. Mezhdunarodnyj vestnik veterinarii, 1, 82-104 (in Russian) [Макарова, М. Н., Рыбакова, А. В., Гущин, Я. А., Шедько, В. В., Мужикян, А. А., & Макаров, В. Г. (2016). Анатомо-физиологическая характеристика пищеварительного тракта у человека и лабораторных животных. Международный вестник ветеринарии, 1, 82-104].
22. Massó González, E. L., Patrignani, P., Tacconelli, S., & Rodríguez, L. A. G. (2010). Variability among
nonsteroidal antiinflammatory drugs in risk of upper gastrointestinal bleeding. Arthritis & Rheumatism, 62(6), 1592-1601. doi: 10.1002/art.27412
23. Mokhort, M. A., Seredynska, N. M., Kyrychok, L. M., Prytula, T. P., Myslyvets, S. O., Pavliuk, H. V., &
Herashchenko, I. V. (2012). Dynamika intehralnykh pokaznykiv zhyttiediialnosti bilykh shchuriv z eksperymentalnym revmatoidnym artrytom za umov mono- ta kompleksnoho zastosuvannia nesteroidnykh protyzapalnykh likarskykh zasobiv i antahonista kaltsiiu. Pharmacology and drug toxicology, 4, 32-39 (in Ukrainian)
[Мохорт, М. А., Серединська, Н. М., Киричок, Л. М., Притула, Т. П., Мисливець, С. О., Павлюк, Г. В., & Геращенко, I. В. (2012). Динамша штегральних показниюв життед1яльносп быих шур1в з експериментальним ревмато'дним артритом за умов моно- та комплексного застосування нестеро'дних протизапальних лжарських засобiв i антагошста кальцiю. Фармакологiя та лкарсъка токсикологiя, 4, 32-39].
24. Nasonov, E. L., & Nasonova, V. A. (Eds.). (2008). Revmatologija. Nacional'noe rukovodstvo
[Rheumatology. National Guide]. Moscow: GJeOTAR-Media (in Russian)
[Насонов, Е. Л., & Насонова, В. А. (Ред.). (2008). Ревматология. Национальное руководство.
Москва: ГЭОТАР-Медиа].
25. Newbould, B. B. (1963). Chemotherapy of arthritis induced in rats by mycobacterial adjuvant.
British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 21(1), 127-136. doi: 10.1111/j.1476-5381.1963.tb01508.x
26. Panchyshyn, Yu. M., & Osiik, I. M. (2014). Nesteroidni protyzapalni preparaty: vidomi ta novi
problemy [Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: known and new problems]. Racional'naja farmakoterapija, 4(33), 14-18 (in Ukrainian)
[Панчишин, Ю. М., & Оспк, I. М. (2014). Нестерощш протизапальш препарати: вщомГ та новГ проблеми. Рациональная фармакотерапия, 4(33), 14-18].
27. Rainsford, K. D. (2012). Ibuprofen: Pharmacology, Therapeutics and Side Effects. Heidelberg:
Springer Basel. doi: 10.1007/978-3-0348-0496-7
28. Rieznykov, O. H. (2003). Zahalni etychni pryntsypy eksperymentiv na tvarynakh [General ethical
principles of experiments on animals]. Endokrynolohiia, 8(1), 142-145 (in Ukrainian) [Резников, О. Г. (2003). Загальш етичш принципи експеримеш1в на тваринах. Ендокринологiя, 8(1), 142-145].
29. Rybolovlev, Ju. R., & Rybolovlev, R. S. (1979). Dozirovanie veshhestv dlja mlekopitajushhih po
konstantam biologicheskoj aktivnosti [Dosage of substances for mammals according to biological activity constants]. DokladyAS USSR, 247(6), 1513-1516 (in Russian) [Рыболовлев, Ю. Р., & Рыболовлев, Р. С. (1979). Дозирование веществ для млекопитающих по константам биологической активности. Доклады АН СССР, 247(6), 1513-1516].
30. Sapozhnikov, A. G., & Dorosevich, A. E. (2000). Gistologicheskaja i mikroskopicheskaja tehnika:
Rukovodstvo [Histological and microscopic technique: Manual]. Smolensk: SAU (in Russian) [Сапожников, А. Г., & Доросевич, А. Е. (2000). Гистологическая и микроскопическая техника: Руководство. Смоленск: САУ].
31. Snekhalatha, U., Anburajan, M., Venkatraman, B., & Menaka, M. (2012). Evaluation of complete
Freund's adjuvant-induced arthritis in a Wistar rat model. Zeitschrift Für Rheumatologie, 72(4), 375-382. doi: 10.1007/s00393-012-1083-8
32. Stefanov, O. V. (Ed.). (2001). Doklinichni doslidzhennia likarskykh zasobiv [Preclinical studies of
drugs]. Kyiv: Avitsena (in Ukrainian)
[Стефанов, О. В. (Ред.). (2001). Доклтчт до^дження лжарсъкихзасобiв. Ки'1'в: Авщена].
33. Stepaniuk, N. H. (2002). Efektyvnist vinboronu pry erazyvno-vyrazkovykh ushkodzhenniakh
hastroduodenalnoi zony [Effectiveness of vinoboron with erosive-ulcerative damage of the gastroduodenal zone] (Doctoral dissertation). Kyiv: VDMU im. M.I. Pyrohova (in Ukrainian) [Степанюк, Н. Г. (2002). Ефектившсть вшборону при еразивно-виразкових ушкодженнях гастродуоденально1' зони (Кандидатська дисертащя). Кшв: ВДМУ ím. М.1. Пирогова].
34. Uspenskij, Ju. P., Baryshnikova, N. V., Orlov, O. Ju., & Aleksandrova, Ju. A. (2014). NPVP-
associirovannaja patologija zheludochno-kishechnogo trakta: vybor preparata, taktika vedenija pacientov [NSAID-associated pathology of the gastrointestinal tract: drug selection, patient management tactics]. Spravochnikpoliklinicheskogo vracha, 8, 42-47 (in Russian) [Успенский, Ю. П., Барышникова, Н. В., Орлов, О. Ю., & Александрова, Ю. А. (2014). НПВП-ассоциированная патология желудочно-кишечного тракта: выбор препарата, тактика ведения пациентов. Справочник поликлинического врача, 8, 42-47].
