CC BY
153
Люпус-нефрит. Что нового в морфологической диагностике?
С. Г. Раденска-Лоповок ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Почечный синдром при системной красной волчанке (СКВ) является одним из тяжелых проявлений болезни и характеризуется различными вариантами гломерулонефрита (ГН). Клинические признаки ГН выявляются у 50-70% больных СКВ, а морфологически — еще чаще [1, 2, 3, 4, 5]. При этом нередко морфологические изменения трактуются патологоанатомами и клиницистами по-разному. В связи с этим возникла необходимость унификации терминологии почечной патологии и создания единой классификации. С этой целью весной 1980 г. в Париже, совместно с Международным комитетом по болезням почек у детей (ISKDC), была создана рабочая группа, состоящая из патологоанатомов и клиницистов [6, 7, 8]. Новая классификация ГН (вне зависимости от нозологической принадлежности) должна была дать конкретные определения терминов и заключений, выявить клиническую значимость морфологических изменений и, что немаловажно, унифицировать данные, полученные разными научными центрами и обеспечить возможность их сопоставления. В результате проведенной работы в 1995 г. была опубликована классификация, где эксперты четко выделили морфологические различия между сегментарным поражением при очаговом ГН и тотальными изменениями при диффузном ГН (табл. 1). Таким образом, очаговый ГН с сегментарными некрозами и тромбозами четко дифференцируется от тотального поражения почек при диффузном ГН [9, 3, 10].
Важность диагностики типа ГН для выбора тактики лечения не вызывает сомнения. Однако за время существования указанной классификации обозначился ряд проблем. Например, некоторые исследователи не согласны с выделением нормальной гистологической ткани почек как типа I ГН. По классификации двусмысленно определение острого сегментарного ГН (тип III с >50% вовлечением клубочков) и мембранозного ГН, осложненного острыми сегментарными или диффузными изменениями (тип V с >50% вовлечением клубочков). Наряду с этим хорошо известны неиммунные патогенетические механизмы развития ГН, интерстициальный нефрит и васкулиты при СКВ, которые не отражены в классификации. В ней не нашли место как активный сегментарный ГН (при III типе),
Адрес: 115522 Москва, Каширское шоссе, 34а, ГУ Институт ревматологии РАМН Тел/факс: 8-499-614-44-89
Таблица 1.
КЛАССИФИКАЦИЯ ВОЗ ТИПОВ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА 1995 г.
I. Клубочки
а) без гистологических изменений;
б) отложения иммунных комплексов при иммунофлюо-ресцентном или электронно-микроскопическом исследовании.
II. Мезангиопатия
а) расширение мезангия;
б) пролиферация мезангиальных клеток.
III. Фокально-сегментарный гломерулонефрит (<50% клубочков)
а) некроз клубочков;
б) некроз и склероз клубочков;
в) склероз клубочков.
ГУ. Диффузный пролиферативный гломерулонефрит
а) сегментарные изменения клубочков;
б) некроз клубочков;
в) сегментарные изменения и некроз клубочков;
г) склероз клубочков.
V. Диффузный мембранозный гломерулонефрит
а) самостоятельный;
б) в сочетании с II классом.
VI. Выраженные склеротические изменения.
так и сегментарный и тотальный мембранозный ГН (при V типе). Электронно-микроскопический и иммунофлюоресцентный методы способствуют устранению неопределенности. Появилась необходимость выделения подтипов ГН, основанных на возможности раскрытия патогенетических механизмов ГН, и, наконец, включение специфических для СКВ признаков почечной патологии, таких как тубулоинтерстициальное воспаление и васкулиты, которые необходимо учитывать при определении характера патологии почек [11, 12].
Эти недостатки устранены в разработанной и принятой ВОЗ классификации 2003 г. (табл. 2). Так, эксперты ВОЗ исключили категорию нормальной почечной ткани и подклассы мембранозного ГН (класс V) [7, 13], выделили четкие подклассы диффузного ГН (класс IV), а именно, сегментарный и тотальный ГН (класс IV С и класс IV Т). В результате специалисты отметили рост частоты класса IV при СКВ. Кроме этого, была определена граница объема пораженных клубочков для диагностики нефросклероза >90% [4, 5].
В генезе люпус-нефрита участвует множество факторов, связанных с различными структурными компонентами почек, что обусловливает разнообразие морфологических изменений и вовлечение в патологический процесс практически всех отделов экскреторной системы. Иммунные комплексы являются основным повреждающим агентом и всегда выявляются при люпус-нефрите. В состав
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 4, 2008
Таблица 2.
КЛАССИФИКАЦИЯ ВОЗ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА 2003 Г.
I. Минимальные изменения (отложения иммунных комплексов при иммунофлюоресцентном или электронно-микроскопическом исследовании).
II. Мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит
(расширение мезангия, пролиферация мезангиальных клеток, субэпителальное или субэндотелиальное отложение небольшого количества иммунных комплексов).
III. Фокальный гломерулонефрит. Активное или неактивное сегментарное или тотальное эндо- или экстракапиллярное поражение <50% клубочков:
А) активные изменения (фокальная пролиферация мезан-гиальных клеток;
А/Х) активные и хронические изменения (фокальная пролиферация и склероз);
Х) хронические неактивные изменения с рубцеванием (фокальный склероз).
IV. Диффузный люпус-нефрит (поражение >50% клубочков):
— ^С (А) Активные диффузные сегментарные изменения;
— !УТ (А) Активные диффузные тотальные изменения;
— ^С (А/Х) Активные и хронические сегментарные пролиферативные и склеротические изменения;
— !УТ (А/Х) Активные и хронические тотальные пролиферативные и склеротические изменени;
— ^С (Х) Диффузный сегментарный склероз;
— !УТ (Х) Диффузный тотальный склероз.
V. Мембранозный люпус-нефрит.
Сегментарные или тотальные субэпителиальные иммунные депозиты, могут сочетаться с III, IV или VI классами гломерулонефрита.
VI. Выраженные склеротические изменения (нефросклероз) (поражение >90% клубочков).
иммунных комплексов входят антитела к различным компонентам ДНК — нуклеосомам, гистону и др. На клеточных мембранах почечных структур выявляются рецепторы к этим антителам, так например, эндотелиальные клетки капилляров — к рибосомальному Р-протеину, мезангиальные клетки — к а-актину, Т-клетки обладают Fc-рецепторами, лейкоциты имеют рецепторы к нуклеосомам. На поверхности эпителиальных клеток канальцев выявляются рецепторы к Нр8, а базальные мембраны клубочков обладают рецепторами к гепарин-сульфату, коллагену ГУ-типа, фибронектину, ламинину. Наряду с этим активируется система комплемента.
Люпус-нефрит расценивается как классический пример иммунокомплексного повреждения сосудистого русла циркулирующими комплексами антиген/антитело-ДНК комплексами (рис. 1). Циркулирующие в крови иммунные комплексы фильтруются через базальную мембрану клубочкового аппарата. Количество и локализация иммунных комплексов определяют активность и характер повреждений при СКВ. Количество иммунных комплексов и их распределение в мезангии определяют пролиферативную активность эндотелиальных, мезангиальных и эпителиальных клеток. Увеличивается вещество мезангия (рис. 2). Мезангиальные изменения проявляются в клинике
синдромом микрогематурии, микропротеинурией и снижением клубочковой фильтрации. Локализация иммунных комплексов также играет важную роль в генезе ГН при СКВ. Субэндотелиальное расположение обусловливает экссудативный компонент повреждения, выражающийся в появлении лейкоцитов и лейкоцитоклазии, альтерации эндотелиальных клеток, а также пролиферации последних (рис. 3).
В клубочках появляются так называемые гиалиновые тромбы, представляющие субэндотелиаль-ные депозиты. Таким образом, замыкается порочный круг, при котором развившиеся изменения приводят к дальнейшему отложению иммунных комплексов.
В настоящее время определение уровня аутоантител, в частности анти-ДНК и ее компонентов, не раскрывает причины полиорганного поражения при СКВ. Внимание исследователей направлено на изучение В-лимфоцитов и их места в патологическом процессе. В-лимфоциты обладают многоплановым действием (рис. 4). Они не только синтезируют аутоантитела, но выступают и как антиген-презен-тирующие клетки. Следовательно, они диктуют направление иммунного ответа организма и клеточный состав органов иммуногенеза, что доказывается положительным эффектом лекарственного воздействия на В-клетки при различных заболеваниях (ревматоидном артрите, не-Ходжкинской лимфоме и др.), сопровождающимся выраженным снижением уровня аутоантител в сыворотке.
Класс В-клеток не является однородным. Большая их часть экспрессирует CD20 на поверхности клеточной мембраны. Это прежде всего пре-В-клет-ки, незрелые, переходные и зрелые В-лимфоциты. Известно, что при СКВ в патологическом процессе участвуют и субклассы CD27+ и CD95+ клеток, которые являются клетками памяти. Уровень клеток этих субклассов коррелирует с активностью заболевания. Они резистентны к иммуносупрессорам и являются предикторами недостаточного ответа на проводимую традиционную терапию. Эти данные указывают на важное место В-клеток в патогенезе СКВ и, в частности, на их роль в вовлечении почек в патологический процесс.
Из вышесказанного видно, что при СКВ различные патогенные факторы обладают многоплановым характером воздействия (клубочки, экскреторные канальцы, интерстиций, сосудистое русло), приводя к формированию различных морфологических типов ГН.
Проведение нефробиопсии у больных СКВ обусловлено клинической необходимостью выбора адекватного метода лечения, а также определения прогноза заболевания [10, 11, 14]. Патологоанатому необходимо выявить не только патологические изменения различных структур почек, но и проявления активности и хронизации процесса.
Почечная патология при люпус-нефрите харак-
теризуется сочетанием острых и хронических изменений. К острым повреждениям относят альтератив-ные проявления. Во-первых, это ядерная патология, включающая центральный хроматолиз, кариорек-сис, вплоть до формирования ядерной пыли и гема-токсилиновых телец (рис. 3), во-вторых — фибриноидный некроз мезангиального вещества и петель клубочка (рис. 2, 3, 5), в-третьих — пролиферация клеточных элементов капсулы (эпителия), капилляров (эндотелия) и мезангиальных клеток. Нельзя не отметить такого значимого морфологического симптома люпус-нефрита, как «проволочные петли» и гиалиновые тромбы (рис. 5 и 6). Они формируются в результате повышенного синтеза вещества базальных мембран капилляров вокруг иммунных депозитов и слущивания эпителия и эндотелия. Эти изменения легли в основу определения индекса активности ГН, который является определяющим при выборе терапевтической тактики.
Вследствие постоянно прогрессирующего течения ГН, наряду с острыми изменениями, в биоп-татах почки выявляются и признаки хронического патологического процесса. К ним относятся гиа-линоз клубочков, гломерулосклероз, интерстициальный фиброз, атрофия клубочкового эпителия и артериолосклероз. Эти изменения связываются с давностью патологического процесса, проводимой терапией и обусловливают определение индекса хронизации. Оба индекса — и активности, и хро-низации, должны учитываться при определении терапевтической тактики у больных СКВ, поскольку они могут расцениваться как предикторы прогноза заболевания [10, 14, 15]. Однако в настоящее время не выявлена абсолютная точка отсчета, при достижении которой указанные индексы становятся достоверно значимыми для определения исхода почечной патологии.
Индексы активности и хронизации имеют особое значение для больных СКВ, имеющих III и IV типы ГН, прогностически значимые для назначения адекватной терапии. Низкий индекс хрониза-ции не влияет на исход заболевания [4, 16].
Подсчет индекса активности осуществляется по 3-х балльной системе оценки выраженности пролиферации мезангиальных клеток, фиброзных полулуний, воспалительной инфильтрации, наличия гиалиновых тромбов, фибриноидного некроза и кариорексиса (табл. 3).
Таблица 3
ИНДЕКС АКТИВНОСТИ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА В БАЛЛАХ(0 - 24)
Пролиферация мезангиальных клеток (0-3+); Инфильтрация лейкоцитами (0-3+); Гиалиновые тромбы (депозиты) (0-3+); Фибриноидный некроз и кариорексис (0-3+)х2; Клеточные полулуния (0-3+)х2; Интерстициальные инфильтраты (0-3+).
их баллы удваиваются. Баллы определяются в соответствии с процентом поражения тканевых структур или наличием признака (табл. 4).
Таблица 4
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ИНДЕКСА АКТИВНОСТИ
■ 1 балл: минимальные изменения или поражение менее 25% клубочков;
■ 2 балла: умеренные изменения или поражение 25 — 50% клубочков;
■ 3 балла: выраженные изменения или поражение более 50% клубочков. ■ Интерстициальный фиброз и склероз (0-3+).
Определение индекса хронизации также проводится по 3х — балльной системе (табл. 5). При этом учитываются наличие фиброзных полулуний, степень гломерулосклероза, атрофии нефротелия и интерстиция.
Таблица 5
ИНДЕКС ХРОНИЗАЦИИ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА В БАЛЛАХ - (0 - 12)
Гломерулосклероз (0-3+);
Фиброзные полулуния (0-3+);
Атрофия канальцевого эпителия (0-3+); Интерстициальный фиброз и склероз (0-3+).
Шличие кариорексиса и/или клеточных полу-луний оценивается как выраженные изменения и
Анализ выраженности активности и хронизации люпус-нефрита и сопоставление их величин с выживаемостью больных СКВ показали, что 10-летняя выживаемость составляет 60% при индексе активности >12 баллов, а при <12 баллов она возрастает до 80% [10, 11, 16]. Более четкие различия устанавливлены при анализе индекса хронизации и 10-летней выживаемости больных — при >4 балла она составляет 32%, при 2-3 баллах — 68%, а при <1 балла- 100%.
Таким образом, патология клубочков при люпус-нефрите развивается в результате многообразного иммунного воздействия. Хотя ГН при СКВ рассматривается как классический пример иммуно-комплексного воздействия, прежде всего ds-ДНК и ее компонентов, его развитие может быть обусловлено и другими механизмами. К ним можно отнести реакцию in situ фиксированных антигенов с антителами, воздействие В-лимфоцитов и др. Такие изменения в биоптатах, как мезангиопатия, острое воспаление, клубочковая патология и патология подоцитов и нефротелия, могут комбинироваться с классическими вариантами ГН. Нельзя пренебрегать и оценкой сосудистых изменений в интерстиции, развитием тромбозов и васкулитов. Хотя при ГН могут поражаться лишь сегменты клубочков (сегментарные подтип ГН), эти проявления наряду с некрозами и тромбозами имеют большое значение при выборе терапии больного.
Корректная трактовка морфологических находок в биоптате почек может способствовать взаимопониманию врачей различных специальностей. Следует подчеркнуть, что результаты нефробио-
HAУЧHО-ПPAКТИЧЕСКAЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 4, 2008
псии не могут быть использованы для постановки диагноза СКВ. Клиницисты должны трактовать полученные морфологические данные в контексте симптоматики и лабораторных данных больного. Подробное описание морфологом выявленных светооптических, иммуногистохимических и электронно-микроскопических изменений должно
заканчиваться определением класса ГН (или сочетанием несколько классов) и степени повреждения клубочков (в процентах), индексами активности и хронизации. Распространенность, острота и тип тубулоинтерстициальных и сосудистых изменений должны быть выделены и оценены степенью выраженности — легкие, умеренные или выраженные.
ЛИТЕРАТУРА
1. Захарова Е. В., Муравьев О. В., Яковлева И. И., Игнатьева Е. И. Трудности дифференциальной диагностики и лечения случая системной красной волчанки с быстропрогрессирующим гломерулонефритом. Нефрол. и диализ, 2006, 3, 23-25
2. Нефрология (под ред. И. Е. Тареевой). М., Медицина, 2000.
3. Lewis E. J., Schwartz M. M. Pathology of lupus nephritis. Lupus, 2005, 14 (1), 31-38.
4. Zabaleta-Lanz M. E., Murioz L. E., Tapaner F. J. et al. Further description of early clinically silent lupus nephritis. Lupus, 2006, 15 (12), 845-851.
5. Weening J. J., Agati V. D. D., Schwartz M. M. et al The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J. Am. Soc. Nephrol., 2004, 15, 241-250.
6. Austin H. A., Muenz L. R., Joyce K. M. et al. Diffuse proliferative lupus nephritis. Identification and specific pathologicfeatures affecting renal outcome. Kidney Int., 1984, 25, 689-695.
7. Chan T. M. Histological reclassification of lupus nephritis. Diagnostic and techniques. Curr. Opin. Nephrol. Hypert., 2005, 14 (6), 561-566.
8. Churg J., Sobin L. H. Renal Disease: Classification and Atlas of Glomerular Disease. Igaku-Shoin, Tokio, New York. 1982.
9. Esdile J. M. Current role of renal biopsy in patients with
SLE. Bailler’s Clinic. Rheumatol., 1998, 433-447.
10. Makino H., Yamasaki Y., Shikata К. et al. Transition of morphologic features in Lupus Nephritis: does steroid therapy accelerate glomerulosclerosis? Inter. Medicine, 1995, 34, 982-987.
11. Schwartz M. M. The pathologic classification of lupus nephritis. In: Lewis E. J., Schwartz M. M., Korbet S. M., Eds. Lupus nephritis. Oxford: Oxford University Press. 1999.
12. Deji N., Sugimoto T., Kanasaki M. et al. Emerging minimal-change nephritic syndrome in a patient with chronic mesangial proliferate lupus nephritis. Inter. Medicine, 2007, 46 (13), 991-995.
13. Mittal. B., Hurwitz S., Rennke H., Sigh A. K. New subcategories of class IV lupus nephritis. Am. J. Kidney Dis., 2004, 44 (6), 1050-1059.
14. McLaughlin J., Bombardier C., Farewell V. T. et al. Kidney biopsy in systemic lupus erythematosus. III: Survival analysis controlling for clinical and laboratory variables. Arthr. Rheum., 1994, 37, 559-567.
15. Schwartz M. M., Lewis E. J. Rewriting the histological classification of lupus nephritis. J. Nephrol., 2002, 15 (suppl. 6), 11-19.
16. Lewis E. J., Schwartz M. M., Korbet S. M. Severe lupus nephritis: importance of re—evaluating the histologic classification and the approach to patient care. J. Nephrology, 2001, 14 (4), 223-227.
Поступила 12.12.07
