CC BY
9О.А. Розенберг // Общая реаниматология. 2014. Т. X. № 5. С. 69-86.
379(3):217-24.
52. Розенберг О.А. Препараты легочного сурфактанта при острых и хронических заболеваниях легких (часть II) /
ЛОКАЛЬНЫЕ ОСНОВЫ РАЗВИТИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ. СООБЩЕНИЕ 2. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ.
Калматов Р.К., Г.В. Белов, Джумаева Л.С., Мамбетова Ч.А.
Медицинский университет Ошского государственного университета, Кыргызско-Российский Славянский университет
Резюме. Обзор научной литературы, посвященной роли иммунологических и молекулярных механизмов в патогенезе бронхиальной астмы.
Ключевые слова: бронхиальная астма, полютанты, Т-хелперы, цитокины, интерлейкины, биомаркеры, таргетная терапия.
Local basis of development and progression of bronchial asthma 2 NOW. Immunological and molecular mechanisms.
R.K. Kalmatov, G.V. Belov, L.S. Dzhumaeva, Ch.A.Mambetova Medical University of Osh State University, Kyrgyz-Russian Slavic University Abstract. Review of the scientific literature on the role of immunological and molecular mechanisms in the pathogenesis of asthma.
Key words: bronchial asthma, pollutants, helper T cells, cytokines, interleukins, biomarkers, targeted therapy
Бронхиалдык астманын есуусунун жана кучеесунун чектелген негиздери. 2 Билдируу. Иммунологиялык жана молекулярдык механизмдер.
РК. Калматов, Г.В. Белов, Л.С. Джумаева, Ч.А.Мамбетова Корутунду: Бронхиалдык астманын патогенезиндеги иммунологиялык жана молекулярдык меха-низмдердин ролуна арналган илимий адабияттардын обзору.
Негизги сездер: бронхиалдык астма, полютанттар, Т-хелперы, цитокиндер, интерлейкиндер, биомар-керлер, таргеттик терапия.
Как известно, в развитии воспаления участвуют различные клетки иммунной системы: Т- и В-лим-фоциты, тучные клетки, эозинофилы, базофилы, нейтрофилы и дендритные клетки - вместе со структурными клетками дыхательных путей, как эпителиальными, так и мезенхимальными [4; 24]. Патофизиологические изменения в организме больного БА обусловлены локальной аккумуляцией клеток воспаления, в первую очередь эозинофи-лов, а также гиперплазией бокаловидных клеток с преобладанием фенотипа, продуцирующего вязкий секрет [2; 4; 38].
Признаки обострения аллергической бронхиальной астмы (эозинофильная инфильтрация, разрастание соединительной ткани, повышенная секреция и нарушение эвакуации слизи), являются неспецифичными и часто встречаются при другой патологии легких, например, при неаллергической астме или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [48; 49; 54; 55].
Ключевым звеном патологического процесса при бронхиальной астме является хроническое
воспаление, которое нередко связано со структурными изменениями в стенке дыхательных путей, которые объединяются термином «ремоделирова-ние» [26; 35]. Многие специалисты сходятся во мнении, что триггером бронхиальной астмы является иммунновоспалительный ответ, опосредованный T-хелперными лимфоцитами второго типа (Th2). ^2-опосредованная форма бронхиальной астмы является результатом сложных взаимодействий между врожденным и приобретенным компонентами иммунитета [44; 52].
К воздушным аллергенам, вызывающим бронхиальную астму относятся пыльца растений, домашняя пыль, шерсть животных. Они зачастую обладают протеолитическими свойствами, а также содержат в следовых количествах бактериальные компоненты, например, липополисахарид (ЛПС) [39]. Проникнув в эпителий дыхательных путей, воздушные поллютанты могут активировать Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors - TLR), которые участвуют в распознавании антигенов в рамках врожденного иммунитета [20; 47].
Активация TLR индуцирует секрецию ряда цитокинов, например, тимусного стромального лимфопоэтина (tymic stromal lymphopoetin - TSLP), интерлейкин-25 (ИЛ-25) и -33 (ИЛ-33), которые способны вызывать ^2-опосредованный ответ (приобретенный иммунитет). Кроме того, стимуляция TLR влечет за собой секрецию эпителием СС хемокиновых лигандов 2 и 20 (CC chemokine ligand 2 - CCL2 и CC chemokine ligand 20 - CCL20), которые способствуют вовлечению в процесс дендритных клеток и их созреванию [3; 46]. Последние направляют в просвет дыхательных путей свои интраэпителиальные отростки и захватывают ими воздушные поллютанты. Этот процесс стимулируется иммуноглобулином E (IgE) через высокоаффинные рецепторы (FceRI), расположенные на поверхности дендритной клетки [33; 40].
Взаимодействие IgE с FccRI-рецепторами, которые экспрессируются дендритной клеткой, способствует транспорту антигена в цитоплазму [34; 45], где происходит их процессинг под воздействием катепсина S, в результате чего появляются пептидные фрагменты аллергена, которые затем в связи с HLA главного комплекса гистосовмес-тимости II (major histocompatibility complex - MHC class II) экспрессируются на поверхности дендритной клетки, которая мигрирует в T-зону местных грудных лимфатических узлов, где происходит представление антигена T-клеткам [23].
Специфическое узнавание антигенных фрагментов рецепторами T-клеток запускает реакцию сенсибилизации с последующим иммунным ответом. Антиген-опосредованная активация на-тивных T-лимфоцитов требует взаимодействия их сингальных молекул (CD28, ICOS, и 0X40) с соответствующими молекулами, экспрессируемы-ми дендритными клетками (CD80/B7.1, CD86/B7.2, ICOS-лиганд и 0Х40-лиганд) [32].
Хроническое воспаление при БА зачастую ассоциировано с динамическими структурными изменениями, которые затрагивают все слои стенки дыхательных путей и распространяются от крупных проксимальных до более мелких дистальных бронхов. Ремоделирование, наблюдающееся как при атопической, так и при неатопической форме заболевания [53], включает: слущивание эпителия, гиперплазию слизистых желез и бокаловидных клеток, отложение белков внеклеточного матрикса, ведущее к субэпителиальному фиброзу, разрастание сосудов и гипертрофию/гиперплазию гладкомы-шечных клеток с повышенной способностью к пролиферации, секреции и констрикции [15]. Главным с клинической точки зрения последствием ремоде-лирования дыхательных путей является утолщение стенок бронхов и бронхиол, что приводит к уменьшению их просвета и снижению проходимости, степень выраженности которых коррелируют с нарушениями дыхательной функции [3; 22].
На сегодняшний день существует представление, что ремоделирование происходит из-за ряда
сложных взаимодействий между эпителием бронхов и подлежащим слоем мезенхимы, что обозначают как механизм активации EMTU (developmental epithelial-mesenchymal trophic unit), ответственный за развитие легких во внутриутробном периоде [25]. В рамках EMTU ключевую роль играет TGF-Я [22], фиброгенный фактор роста, уровень которого возрастает в дыхательных путях при БА за счет более активной его секреции клетками воспаления, а также поврежденными клетками эпителия и активированными мезенхимальными клетками.
Другими факторами роста, участвующими в процессе ремоделирования при бронхиальной астме, являются: эндотелин-1 (ET-1), эпидермаль-ный фактор роста (EGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [17; 33]. В настоящее время установлено, что тип дифференцировки T-лимфоцитов, опосредованной представлением антигена дифференцировки T-лимфоцитов, в значительной степени зависит от цитокинового профиля. В частности, ИЛ-12, продуцируемый дендритными клетками, стимулирует созревание Т-клеток в Th1, в то время как ИЛ-4, вероятно секретируемый тучными клетками, базофилами, эозинофилами и Т-клет-ками, - в Th2 [31]. В то же время, у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, TSPL секре-тируется в значительных количествах клетками бронхиального эпителия и тучными клетками, что приводит к выбросу дендроцитами CCL17 и CCL22, которые стимулируют Th2 связываясь с их CCR4-рецептором [36]. После этого активированные Th2 покидают лимфоузлы и направляются в дыхательные пути, где продолжаются депозиция аллергенов и представление антигена местными дендритными клетками. Вследствие этого Th2 клетка, экспрессирующая CCR4-рецептор, продуцирует большие количества хемокинов, синтез которых запрограммирован в кластере большого плеча пятой хромосомы (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-13) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) [27].
Вышеперечисленные цитокины и факторы роста стимулируют созревание и включение в патологический процесс других клеток иммунной системы, участвующих в аллергическом каскаде, например, эозинофилов и тучных клеток [37]. В частности, дифференцировка эозинофилов в костном мозге стимулируется ИЛ-5, эффект которого суммируется с хемокинами, активирующими эфозинофилы (например, эотаксин), которые выделяются как клетками воспаления, так и клетками, в норме присутствующими в дыхательных путях [6; 15].
Основными клетками, участвующими в развитии эозинофильной формы воспалительного ответа (эозинофильная астма), являются Th2. Другие подтипы Т-лимфоцитов вызывают нейтрофильное воспаление дыхательных путей, которое, как правило, связано с самыми тяжелыми клиническими формами заболевания. В частности, специфи-
ческая линия CD4+ эффекторных Т-лимфоцитов, экспрессирующих ИЛ-17, (Th17) вероятно играет решающую роль в нейтрофильном воспалении дыхательных путей [12; 15]. Это подтверждает тот факт, что в препаратах легочной ткани больных БА наблюдаются признаки чрезмерной экспрессии ИЛ-17А и ИЛ-17^ уровни которых коррелируют с тяжестью течения заболевания, особенно у пациентов с нейтрофильной стероидорезистентной формой [8].
ИЛ-17А и/или ИЛ 17F стимулируют клеточные структурные элементы дыхательных путей (эпителий бронхов и субэпителиальные фибробласты) к секреции мощных хемоаттрактантов для нейтро-филов: ИЛ-8 и GXCL1/GRO-a [8; 19].
Th17 могут участвовать в патогенезе аллергической астмы, отягощая ее течение. Таким образом, есть основания предполагать, что преимущественно ^2-опосредованное эозинофильное воспаление дыхательных путей обусловливает, вероятно, легкое и умеренное течение атопической астмы, в то время как одновременная активация Th2 и Th17 чаще всего ассоциированы с более тяжелым течением заболевания [54].
Другой цитокин, участвующий в патогенезе тяжелых форм нейтрофильной астмы - фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-a), который продуцируется CD4+ Т-лимфоцитами, моноцитами и/или макрофагами, а также рядом других клеток, и оказывает плейотропное действие на воспалительные и структурные клетки дыхательных путей [9].
Сочетание эозинофильной и нейтрофильной инфильтрации тканей дыхательных путей может способствовать развитию тяжелых обострений БА, которые характерны для персистирующей формы заболевания. Обострения могут быть спровоцированы контактом с аллергеном и, в особенности, с респираторной вирусной инфекцией, патогенность которой для дыхательных путей обусловлена снижением секреции противовирусных цитокинов, в частности, интерферона-Я (ИФН-Я) и интерферо-на-Y (ИФН-y) [16; 51].
К настоящему времени накоплен большой объем данных о потенциальных биомаркерах БА. К настоящему времени определены 15 биомаркеров, которые включены в «Базу данных биомаркеров аллергии и бронхиальной астмы» (Data base of Allergy and Asthma Biomarkers - DAAB). Исследования показали, что среди биомолекул, гены которых подвергаются значительной индукции при бронхиальной астме, в качестве такого рода факторов обращают на себя внимание и CC-хемокины (CCL8, CCL5, CCL11, CCL24), серпины (B2, B4, A1), карбоксипептидаза A3. Эти группы молекул также рассматриваются как потенциальные биомаркеры бронхиальной астмы. CCL - мощные аттрактанты Th2, в значительной мере отвечающие за миграцию Th2 в воспалительный очаг при атопической бронхиальной астме [41]. Серпины, принадлежащие к группе ингибиторов сериновых протеаз, блокируют
катепсин G и химазу тучных клеток, защищают нижние отделы дыхательных путей от повреждения протеолитическими ферментами, следовательно, серпины могут рассматриваться как маркеры приступа бронхиальной астмы [57; 58].
Кабоксипептидаза A3 - ассоциированная с развитием астмы протеаза, обнаруженная в легочном эпителии, уровень которой повышен у некурящих пациентов с бронхиальной астмой [54]. Белок Retnla (resistin like а), также известный как Fizz (found in inflammatory zone) - продукт эпителия бронхов - считается маркером альтернативной активации макрофагов и ^2-опосредованного воспалительного ответа [47]. У мышей с недостаточностью Rentla развивается гораздо более тяжелая атопия. В то же время, Rentla подавляет обусловленные ИЛ-13 процессы при гиперреактивности дыхательных путей [42].
В качестве других факторов, играющих роль в патогенезе заболевания, и являющимся биомаркерами развития БА, рассматриваются, в частности, кислая хитиназа млекопитающих (Chia, Chi3l3, Chi3l4, Chi3l1 и ChiTI), кальций-связывающий белок (S100A8 и S100A9), аргиназа (Arg1 и Arg2) - вместе с кодирующими их генами требуют дальнейшего исследования [59].
Кислая хитиназа млекопитающих - фермент, присутствующий в организме человека, способный расщеплять хитин и индуцируемый ^2-специ-фичным каскадом, запускаемым ИЛ-13 в качестве защитного механизма в ответ на контакт эпителия легкого и макрофагов со вдыхаемым аллергеном. ^2-опосредованное воспаление при БА может быть купировано таргетной нейтрализацией этих ферментов [57]. Показано, что с развитием БА тесно связаны и Chi3l3 и Chi3l4 - хитинсвязывающие, но не обладающие хитинолитической активностью белки. Некоторые глюкокортикостероиды и антагонисты лейкотриеновых рецепторов демонстрируют способность подавлять повышенную секрецию этих ферментов в легких [29].
При бронхиальной астме в ткани легкого повышается экспрессия аргиназы через ^2-опосредо-ванный механизм. Эти процессы оказывают влияние на обмен аргинина и участвуют в патогенезе астмы через ингибирование синтеза NO и нарушение роста клеток и структуры коллагена [28].
Белок BPIFA1 (short palate, lung, and nasal epithelial clone-1 - SPLUNC) активно экспрессиру-ется в верхних дыхательных путях и в области носоглотки. Предполагается, что этот белок участвует в воспалительном ответе верхних дыхательных путей [7; 21]. Одна из форм BPIFA1 является посттрансляционной модификацией и преобладает в промывной жидкости из носа у страдающих аллергическим ринитом пациентов [21].
Внешние раздражители, например, контакт с аллергеном, табачный дым, выхлопные газы, а также диета с высоким содержанием фолиевой кислоты, вызывают метилирование и, соответственно,
инактивацию генов интерферона-Y (ИФН-y), FoxP3, ИЛ-2, индуцируемой NO-синтазы и повышают уровень транскрипции генов ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8 и ацилкофермента A (ацил-КоА) за счет гипомети-лирования, что, в свою очередь, индуцирует Th2-опосредованный ответ [19].
Ключевую роль в инициировании развития бронхиальной астмы играют и сигнальные пути адипоцитов. В их реализации участвуют ACSL3 (КоА-лигаза длинноцепочечных жирных кислот), ИЛ-13, ИЛ-9, ИЛ-4, ИЛ-2, ИЛ-10, ИФН-а1, SOCS-1 (супрессор цитокинового сигналинга-1), PON1 (парооксоназа-1), аполипопротеин-B, SOCS3 (супрессор цитокинового сигналинга-3), SCD (сте-ароил-КоА десатураза) и NR1D1, которые также ассоциированы с развитием бронхиальной астмы [18; 40].
Адипокины - цитокины, секретируемые жировой тканью. К ним относятся ^2-цитокины и такие хемокины, как, например, MCP1 и RANTES, которые являются сильными аттрактантами для тучных клеток [13]. Результаты ряда клинических исследований позволили предположить, что ожирение является значимым предрасполагающим фактором, вероятно, за счет того, что цитокины жировой ткани опосредованно снижают толерантность к раздражителю [51].
Важный вклад в патогенез бронхиальной астмы вносят также активные формы кислорода. Как известно, свободные радикалы образуются из молекулярного кислорода в вовлеченных в патологический процесс клетках, участвующих в развитии воспаления. Процесс образования свободных радикалов ассоциирован с нарушением функции митохондрий и приводит к повышению реактивности дыхательных путей, повреждению тканей, гиперпродукции вязкого слизистого секрета и ряду других изменений [43; 56]. В настоящее время уровни малонового диальдегида, 8-изопростана, NO, тиобарбитуровой кислоты и ряда других метаболитов, определяемых в слизи и выдыхаемом воздухе, позволяют оценивать тяжесть течения бронхиальной астмы [54].
Заключение. Анализ литературных данных показал, что к настоящему времени обнаружен целый новых молекул, играющих роль в развитии локальных проявлений БА. Фундаментальные и клинические исследования выявили ряд факторов, потенциально пригодных в качестве мишеней для таргетной терапии. Эти данные свидетельствуют о значительном потенциале так называемой биологической терапии, направленной, например, против провоспалительных цитокинов, включая применение моноклональных антител и ингибиторов ряда молекул. Безусловно, последние научные достижения в изучении патофизиологии заболевания, в особенности клеточных и молекулярных механизмов, которые лежат в основе патогенеза резистентной формы заболевания, в перспективе могут быть использованы для обоснования новых
направлений терапии БА. Таким образом, изучение такого социально значимого заболевания, как БА с точки зрения системной биологии позволяет по-новому взглянуть на патогенез заболевания за счет более детального подхода к анализу каждого компонента в динамике, а также предоставляет широкие возможности для разработки и совершенствования эффективных способов диагностики и терапии.
список ЛИТЕРАТУРЫ
1. Гусев Е.Ю., Черешнев В.А., Юрченко Л.Н. Системное воспаление с позиции теории типового патологического процесса //Цитокины и воспаление. - 2007. - Т.6, № 4.
- С.9-21.
2. Караулов А.В. Клиническая иммунология. - М.: Медицинское информационное агентство, 1999. - 604 с.
3. Мамонтова Т.В., Кайдашев Т.В. Новые аспекты апоптоза мононуклеарных клеток в патогенезе атоптотической бронхиальной астмы //Аллергология. - 2005. - № 4. - С.15-23.
4. Хаитов Р. М. Клиническая аллергология. -М.: МЕДпресс-информ, 2002. - 623 с.
5. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма: новые перспективы в терапии //Казанский медицинский журнал. - 2011. - Т.92 (5). - С.676-684.
6. Alevizos M., Karagkouni A., Vasiadi M. et al. Rupatadine inhibits inflammatory mediator release from human laboratory ofallergic diseases 2 cultured mast cells stimulated by platelet-activating factor // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2013.
- Vol.111 (6). -P.542-547.
7. Alexis N.E. Biomarker sampling of the airways in asthma // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2014. - Vol.20 (1). -P.46-52.
8. Al-Ramli W., Prtefontaine D., Chouiali F. et al. TH17-associated cytokines (IL-17A and IL-17F) in severe asthma // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2009. - Vol. 123 (5). -P.1185-1187.
9. Amrani Y., Panettieri R., Frossard N., Bronner C. Activation of the TNFa-p55 receptor induces myocyte proliferation and modulates agonist-evoked calcium transients in cultured human tracheal smooth muscle cells //American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 1996. - Vol. 15.
- P. 55-63.
10. Anderson G.P. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease // The Lancet. - 2008. - Vol. 372 (9643). - P.1107-1119.
11. Aoki H., Mogi C., Hisada T. et al. Proton-sensing ovarian cancer G protein-coupled receptor 1 on dendritic cells is required for airway responses in a murine asthma model // PLoS One. - 2013. - Vol.8(11). -P.79985.
12. Aujla S.J., Alcorn J.A. TH17 cells in asthma and inflammation // Biochimica et Biophysica Acta. - 2011. - Vol. 1810 (11).
- P.1066- 1079.
13. Bannelykke K., Sleiman P., Nielsen K. et al. A genome-wide association study identifies CDHR3 as a susceptibility locus for early childhood asthma with severe exacerbations // Nat. Genet. - 2014. - Vol.46 (1). -P.51-55.
14. Bergeron C., Al-Ramli W., Hamid Q. Remodeling in asthma // Proceedings of the American Thoracic Society. - 2009. - Vol. 6 (3). - P.301-305.
15. Busse W.W., Katial R., Gossage D. et al. Safety profile, pharmacokinetics, and biologic activity of MEDI-563, an anti--IL-5 receptor antibody, in a phase I study of subjects with mild asthma // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 125. -P.1237-1244.
16. Contoli M., Message S., Laza-Stanca V. et al. Role ofdeficient type III interferon-y production in asthma exacerbations // Nature Medicine. - 2006. - Vol. 12 (9). - P.1023-1026.
17. D'Agostino B., Advenier C., Falciani M. et al. Endothelin- 1 increases cholinergic nerve-mediated contraction of human bronchi via tachykinin synthesis induction // British Journal of Pharmacology. - 2001. - Vol. 134 (7). -P.1447-1454.
18. Diego D., Goto S., Fahy J.V. et al. Network analysis identifies aputative role for the PPA Randtype1 interferon pathways in glucocorticoid actions in asthmatics //BMCMed.Genomics.
- 2012. - Vol. 5. - P.27.
19. Durrant D.M., Metzger D. W. Emerging roles of T helper subsets in the pathogenesis of asthma // Immunological Investigations. -2010. - Vol. 39 (4-5). - P.526-549.
20. Gascon M., Sunyer J., Martinez D. et al. Persistent organic pollutants and children's respiratory health: The role of cytokines and inflammatory biomarkers // Environ. Int.
- 2014. - Vol.69 . -P.133-140.
21. Ghafouri B., Cristina I., John L. et al. Comparative proteomics of nasal fluid in seasonal allergic rhinitis // J. Proteome Res.
- 2006. - Vol. 5. - P. 330-338.
22. Hackett T.L., Warner S.M., Stefanowicz D. et al. Induction of epithelial-mesenchymal transition in primary airway epithelial cells from patients with asthma by transforming growth factor-ß1 // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2009. - Vol. 180 (2). -P.122-133.
23. Hawkshaw C., Scott J.A., Chow C.W., Fish E.N. LAPCs contribute to the pathogenesis of allergen-induced allergic airway inflammation in mice // Allergy. - 2014. - May 17. [Epub ahead of print]
24. He X., Wu W., Lu Y. et al. Effect of interleukin-33 on Th1/ Th2 cytokine ratio in peripheral lymphocytes in asthmatic mice //Chin. Med. J. (Engl). - 2014. - Vol.127 (8). -P.1517-1522.
25. Holgate S.T., Holloway J., Wilson S. et al. Epithelial-mesenchymal communication in the pathogenesis of chronic asthma //Proc. Am. Thorac. Soc. - 2004. - Vol. 1 (2). -P.93-98.
26. Holt P.G., Sly D. Interaction between adaptive and innate immune pathways in the pathogenesis of atopic asthma: operation of a lung/bonemarrow axis // Chest. - 2011. - Vol. 139 (5). -P.1165-1171.
27. Huang F.Y., Wang C.C., Huang Y.H. et al. Ag43/Fc3 chimeric protein expressed by a novel bacterial surface expression system as an effective asthma vaccine //Immunology. - 2014.
- Apr 21. [Epub ahead of print]
28. Huiling L., Romieu I., Sienra-Monge J. et al.Genetic polymorphisms in Arginase I and II and childhood asthma and atopy // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 117.
- P.119-126.
29. Jalali S., Boskabady M.H., Haeri Rohani A., Eidi A. The effect of carvacrol on serum cytokines and endothelin levels of ovalbumin sensitized Guinea-pigs // Iran. J. Basic. Med. Sci. - 2013. - Vol.16 (4). - P.615-619.
30. Ji N.F., Xie Y.C., Zhang M.S. et al. Ligustrazine corrects
Th1/Th2 and Treg/Th17 imbalance in a mouse asthma model //Int. Immunopharmacol. - 2014. - Vol.21 (1). -P.76-81.
31. Kaiko G.E., Horvat J.C., Beagley K.W., Hansbro P.M. Immunological decision-making: how does the immune system decide to mount a helper T-cell response? // Immunology.
- 2008. - Vol. 123. - P. 326-338.
32. Kallinich T., Beler K., Wahn U. et al. T-cell co-stimulatory molecules: their role in allergic immune reactions //European Respiratory Journal. - 2007. - Vol.29 (6). - P.1246- 1255.
33. Khandaker G.M., ZammitS., Lewis G., JonesP.B. A population-based study of atopic disorders and inflammatory markers in childhood before psychotic experiences in adolescence // Schizophr. Res. - 2014. - Vol.152 (1). - P.139-145.
34. Kitamura K., Takeda K., Koya T. et al. Critical role of the Fc receptor y-chain on APCs in the development of allergeninduced airway hyperresponsiveness and inflammation // Journal of Immunology. - 2007. - Vol. 178. -P.480-488.
35. Klingbeil E.C., Hew K.M., Nygaard U.C., Nadeau K.C. Polycyclic aromatic hydrocarbons, tobacco smoke, and epigenetic remodeling in asthma // Immunol. Res. - 2014.
- Vol.58 (2-3). -P.369-373.
36. Lajoie S., Lewkowich I., Herman N.S. et al. IL-21 Receptor Signaling Partially Mediates Th2-Mediated Allergic Airway Responses // Clin. Exp. Allergy. - 2014. - May 8. [Epub ahead ofprint]
37. Larchre M., Robinson D., Kay A. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2003. - Vol. 111 (3). -P.450-463.
38. Li S., Aliyeva M., Daphtary N. et al. Antigen-induced mast cell expansion and bronchoconstriction in a mouse model of asthma // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2014.
- Vol.306 (2). -P.196-206.
39. Lloyd C.M. Dust mites' dirty dealings in the lung // Nature Medicine. - 2009. - Vol.15 (4). -P.366-367.
40. Magrone T., SimoneM., AltamuraM., MunnoI. Characterization of the Immune Inflammatory Profile in Obese Asthmatic Children // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug. Targets.
- 2014. - May 25. [Epub ahead of print]
41. Mahmutovic-Persson I., Akbarshahi H., Bartlett N. et al. InnhaleddsRNA andrhinovirus evoke neutrophilic exacerbation and lung expression of thymic stromal lymphopoietin in allergic mice with established experimental asthma //Allergy.
- 2014. - Vol.69 (3). -P.348-358.
42. Martinez-Nunez R.T., Louafi F., Sanchez-Elsner T. The interleukin 13 (IL-13) pathway in human macrophages is modulated by microRNA-155 via direct targeting of interleukin 13 receptor a1 (IL13Ra1) // J. Biol.Chem. - 2011. - Vol. 3.
- P. 1786-1794.
43. Mathias L.J., Khong S.M., Spyroglou L. et al. Alveolar macrophages are critical for the inhibition of allergic asthma by mesenchymal stromal cells // J. Immunol. - 2013. - Vol.191 (12). -P.5914-5924.
44. Murdoch J.R., Lloyd C.M. Chronic inflammation and asthma //Mutation Research. - 2010. - Vol. 690 (1-2). - P.24-39.
45. Murugan A., Prys-Picard C., Calhoun W.J. Biomarkers in asthma // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2009. - Vol.1. - P. 12-18.
46. Pelaia G., Cuda G., Vatrella A. et al. Mitogen-activated protein kinases and asthma //Journal of Cellular Physiology. - 2005.
- Vol. 202 (3). -P.642-653.
47. Sagar S., Morgan M.E., Chen S. et al. Bifidobacterium breve and Lactobacillus rhamnosus treatment is as effective as budesonide at reducing inflammation in a murine model for chronic asthma // Respir. Res. - 2014. - Apr 16;15(1):46. [Epub ahead of print]
48. Sanchez-Vidaurre S., Cruz M.J., Gomez-Ollis S. et al. Sputum inflammatory profile before and after specific inhalation challenge in individuals with suspected occupational asthma //PLoS One. - 2013. - Vol.8 (11). - P. 78304.
49. Sanchez-Zauco N., Del Rio-Navarro B., Gallardo-Casas C. et al. High expression of Toll-like receptors 2 and 9 and Th1/Th2 cytokines profile in obese asthmatic children // Allergy Asthma Proc. - 2014. - Vol.35 (3). - P.34-41.
50. Semic-Jusufagic A., Belgrave D., Pickles A. et al. Assessing the association of early life antibiotic prescription with asth ma exacerbations, impaired antiviral immunity, and genetic variants in 17q21: a population-based birth cohort study // Lancet Respir. Med. - 2014. - May 14. Epub ahead of print.
51. Theoharides T.C., Makris M., Kalogeromitros D. Allergic inflammation and adipocytokines // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. - 2008. - Vol.1. - P. 1-4.
52. Turato G., Barbato A., Baraldo S. et al. Nonatopic children with multitrigger wheezing have airway pathology comparable to atopic asthma // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2008. - Vol. 178 (5). - P.476-482.
53. Woodruff P.G., Boushey H.A., Dolganov G.M. et al. Genome-wide profil in g identifies epithelial cell genes associated with asthma and with treatment response to corticosteroids //Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2007. - Vol.40. -P.15858-15863.
54. Zhao Y., Yang J., Gao Y., Guo W. Th17 immunity in patients with allergic asthma // International Archives of Allergy and Immunology. - 2010. - Vol. 151 (4). - P. 297-307.
55. Zhao Y., Huang Y., He J. et al. Rosiglitazone, a peroxisome
proliferator-activated receptor agonist, attenuates airway inflammation by inhibiting the proliferation of effector T cells in a murine model of neutrophilic asthma // Immunol. Lett. - 2014. - Vol.157 (1-2). -P.9-15.
56. Zhou Y., Dong Q., Louahed J. et al. Characterization of a calcium-activated chloride channel as a shared target of Th2 cytokine pathways and its potential involvement in asthma // Am. J. Respir. CellMol. Biol. - 2002. - Vol.25. - P.486-491.
57. Zhu J., Paul W.E. Heterogeneity and plasticity ofT helper cells // Cell Res. - 2010. - Vol.20. - P.4-12.
58. Zoratti E., Havstad S., Wegienka G. et al. Differentiating ast hma phenotypes in young adults through polyclonal cytokin e profiles // Ann Allergy Asthma Immunol. - 2014. - May 3. [Epub ahead of print]
Сведения об авторах:
Романбек Калматович Калматов - канд. мед. наук, доцент, декан международного факультета Ошского государственного института, Ош, Кыргызстан, e-mail: krkmkmc@gmail.com
Георгий Васильевич Белов - доктор мед. наук, профессор, главный редактор журнала «Медицина Кыргызстана», Бишкек, Кыргызстан, e-mail: bagdan1954@mail.ru
Лазакат Мадаминовна Джумаева - старший преподаватель кафедры гистологии, патологической анатомии и судебной медицины Ошского государственного института, Ош, Кыргызстан, email: nazlaz@mail.ru
Чолпон Аваловна Мамбетова - канд. мед. наук, доцент, зав.отделом Научно-производствен-ногообъединения «Профилактическая медицина», Бишкек, Кыргызстан, npopm@mail.ru
К ВОПРОСУ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕМОРРОЯ III-IV СТАДИИ, ОСЛОЖНЕННОГО КРОВОТЕЧЕНИЕМ.
Мадаминов А.М., Бектенов Ы.А., Люхуров Р.Н., Осмонов Т.Ж.
КРСУ, нгмзкр.
Резюме. В статье приводятся анализ результатов хирургического лечения больных различными методиками геморроидэктомии.
Ключевые слова: геморрой, геморроидэктомия, хирургическое вмешательство, дивульсия.
To the question of surgical treatment of chronic hemorrhoids stage III-IV, complicated by bleeding
Madaminov AM, Bektenov Y.A., Lyuhurov RN, Osmonov TZ
Summary: In the article led analysis of results surgical treatment of patients different methodologies of hmorrhoidectomys.
Keywords: Hemorrhoid, hemorrhoidectomy, surgical interference, divulsion.
©некет геморрой III-IV даражадагы канап кабылдаган хирургиялык дарылоо
Мадаминов А.М., Бектенов Ы.А., Люхуров Р.Н., Осмонов Т.Ж.
Корутунду: Бул статьяда геморроидэктомиянын ар тYрлYY ынмалары менен хирургиялык дарыланган байтандардын мыйнтыгын анализдее.
МаанилYY сездер: геморрой, геморрой кесип алуу, хирургиялык дарыланган.
