CC BY
77
УДК 616.72 - 018.36 - 002
ЛОКАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
ХРОНИЧЕСКОГО СИНОВИТА КОЛЕННЫХ СУСТАВОВ У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ С ДЕПОЗИЦИЕЙ КРИСТАЛЛОВ ПИРОФОСФАТА КАЛЬЦИЯ
Т.С. Носкова, С.Д. Дыбин1, Т.И. Бахтиарова, М.Ю. Гульнева, А.С. Башкина, С.М. Носков
Ярославская государственная медицинская академия
Резистентный к противовоспалительной терапии синовит коленных суставов у больных остеоартрозом с отложением кристаллов пиро-фосфата кальция не поддается локальной терапии перфузией суставов и внутрисуставным введением глюкокортикостероидов в отличие от синовита у больных остеоартрозом. Локальная терапия метотрексатом может быть средством выбора для купирования резистентного синовита у этих больных.
Ключевые слова: остеоартроз с отложением кристаллов пирофос-фата кальция, локальное лечение, метотрексат Key words: osteoarthritis with calcium pyrophosphate deposition, methotrexate, local therapy
Причина эволюции классического остеоарт-роза (ОА) с дефицитом синовиального обеспечения в хронический, торпидный к противовоспалительной, в том числе глюкокортикостероид-ной, терапии, неясны, но многие исследователи ассоциируют наличие этих клинических форм с отложением кристаллов пирофосфата кальция (ОА + ПФК).
Хронический синовит коленных суставов при остеоартрозе представляет серьезную проблему для ревмоортопедической практики. Радиоак-
1 Дыбин Сергей Дмитриевич, канд. мед. наук, заведующий ревматологическим отделением МКУЗ МСЧ ЯЗДА. Тел.: (4852) 24-23-32. E-mail: Lira@Yaroslavl.ru.
2 Носков Сергей Михайлович, д-р мед. наук, Заведующий кафедрой госпитальной терапии ЯГМА. Тел.: 8-962-972-29-62. E-mail: Noskov03@gmail.com.
тивная синовэктомия не вошла в стандарты лечения и не получила широкого распространения из-за сложности технических условий и негативного воздействия осмиевой кислоты на хрящ.
В настоящей работе обобщен опыт локальной терапии хронического резистентного синовита у больных остеартрозом и ОА + ПФК.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Для локальной терапии отобраны 27 женщин с остеоартрозом и торпидным к внутрисуставной терапии кортикостероидами синовитом коленных суставов. У 12 пациенток при фазово-контрастной микроскопии в синовиальной жидкости были кристаллы пирофосфата кальция. Эти пациентки составили группу ОА-ПФК, средний возраст больных остеартрозом был 55,14 ± 3,3 года, больных ОА-ПФК — 62,8 ± 5,1 года. Рентгенологические изменения у
пациентов с ОА-ПФК были более выражены (X = 5,92, р < 0,005), у них отмечалась и большая масса тела ( + 11,6%, г = 3,16, р = 0,002).
В течение последнего года больные ОП-ПФК и ОА получали курсы лечения средними дозами нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП),
1—4 внутрисуставные инъекции ГКС с клиническим эффектом 3—14 дней.
Методика локальной терапии с метотрексатом у пациентов ОА-ПФК предусматривала ряд последовательных манипуляций. Во-первых, инициирующая терапия: тщательная аспирация синовиальной жидкости, закрытая игольчатая ирригация полости коленного сустава 400 или 800 мл физиологического раствора, внутрисуставное введение 40—80 мг три-амцинолона. Во-вторых, 15—20 мг метотрексата вводили подкожно в точку на 2 см ниже середины медиального края надколенника в зависимости от клинической ситуации и туго бинтовали нижнюю треть бедра и коленный сустав эластичным медицинским бинтом средней растяжимости на 6—12 ч. Больные после локальной терапии метотрексатом сохраняли
2-часовой полный покой и ограничивали физическую нагрузку на пораженную конечность как минимум в последующие сутки.
Методика локальной терапии больных остеоарт-розом без отложения ПФК включала только инициирующую терапию.
Мониторинг клинической эффективности осуществляли с использованием классических ревматологических инструментов (ВАШ, WOMAC), синовиальных характеристик (объем синовиальной жидкости, цитоз, лимфоциты в синовиоцитограмме, толщина синовиальной оболочки при УЗ-исследовании).
Статистическая обработка проведена с использованием параметрического (парный критерий Стъю-дента) и непараметрического (критерий Вилкоксо-на, критерий X2) анализа с 95% уровнем достоверности различий.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
На первом этапе исследования оценивали эффективность локальной терапии у больных осте-оартрозом и ОА-ПФК через месяц после начала лечения (табл. 1).
У больных остеоартрозом без ПФК наблюдалось снижение выраженности боли по ВАШ на 58,8% (р < 0,000) и уменьшение продолжительности утренней скованности на 70,7% (р < 0,000). Объем полученного при артроцентезе пунктата ПФК снизился на 77,5% (р < 0,000).
У больных ОА-ПФК достоверных изменений интенсивности боли и длительности утренней скованности, объема синовиальной жидкости после инициирующей терапии и 4 еженедельных инъекций метотрексата не отмечалось (р > 0,05).
Цитоз синовиальной жидкости у больных ос-теоартрозом как был, так и остался на низком уровне (-9,7%, р > 0,05). У пациентов ОА-ПФК количество лейкоцитов в синовиальной жидкости снизилось на 66,7% (р < 0,05) и практически достигло исходного уровня больных остеоартро-зом (г = 0,68, р > 0,05).
Полученные результаты позволили констатировать: у больных ОА-ПФК локальная терапия перфузией полости коленных суставов и введением 40 мг триамцинолона, вопреки ожиданию, оказалась малоэффективной. Возможно, это связано с модифицированием физико-химических свойств синовиальной жидкости с провокацией кристаллообразования или с увеличением активности трансглутаминазы, инициирующей кристаллообразование, вследствие ГКС-терапии [2].
Таблица 1
Эффективность локальной терапии в первый месяц лечения
ОА (п=15) ОА-ПФК (п = 12)
Показатели
инициирующая терапия инициирующая терапия + метотрексат
Оценка боли по ВАШ 51,0 ± 14,7 50 (40; 60) 21,0 ± 13,2 20 (15; 25) 65,8 ± 13,4 65 (60; 70) 56,7 ± 9,8 55(50; 65)
(мм) -58,8 %, г = 5,65, р < 0,000 -13,8 %, г = 1,9, р = 0,07
Утренняя скованность 26,3 ± 10,1 7,7 ± 6,3 38,6 ± 14,5 27,3 ± 12,7
(мм) -70,7 %, г = 6,03, р = 0,000 -29,2 %, г = 2,03, р = 0,055
Объем синовиальной 16,5 ± 6,8 19 (9; 20) 3,7 ± 3,8 4 (1; 6) 17,2 ± 9,0 13,5 (12; 24) 10,9 ± 10,4 8,5 (3,5; 13)
жидкости (мл) -77,5 %, г = 6,36, р = 0,000 -36,6 %, г = 1,56, р = 0,13
Цитоз синовиальной 620 ± 190 560 ± 250 2164 ± 1687 722 ± 540
жидкости (в 1 мкл) -9,7 %, г = 0,74, р = 0,46 -66,7 %, г = 2,62, р = 0,01
Далее представлены результаты 3-месячного наблюдения больных группы ОА-ПФК, которым продолжалась локальная терапия метотрексатом.
Интенсивность суставной боли по ВАШ снизилась с 65 (60;70) мм до 30 (20-40) - 53,8% ^ = 3,78, р = 0,0001). Рельеф оценки боли по ВАШ (число больных, снизивших оценку боли более чем на 50%) после 1-го месяца лечения — 0%, после 3 мес — 67% (х2 = 9,18, р = 0,002).
В табл. 2 представлены величины подшкал опросника WOMAC у больных в ходе локальной терапии метотрексатом.
Из приведенных данных следует, что после 3 мес лечения снижение величины боли составило 51% ^ = 2,94, р = 0,003), функциональной недостаточности — 38,8% ^ = 3,05, р = 0,02). Суммарная величина индекса WOMAC уменьшилась на 39,7% ^ = 3,06, р = 0,002).
В табл. 3 представлена характеристика синовиальной жидкости у больных ОА-ПФК.
Объем синовиальной жидкости достоверно уменьшался к концу 3-го месяца лечения ^ = 3,35, р = 0,0007). Рельеф снижения объема синовиальной жидкости (снижение более чем на 50%) после 1-го месяца составил 58,3%, после 3-го — 66,7%. Следует, однако, отметить, что нормального объема синовиальной жидкости (менее 3 мл) после 1-го месяца лечения удалось достичь у 3 пациентов, после 3 мес — у одной больной, то есть снижение объема жидкости, несмотря на его достоверный характер, можно расценить как недостаточное.
Цитоз синовиальной жидкости снижался на 83,6% ^ = 3,06, р = 0,002). В нормальной жидкости число клеток не превышает 500 в 1 мкл. Исходно нормальный цитоз был у 2 больных (16,7%), через 1 мес терапии — у 6 (50%), через 3 мес — у 9 (75%) пациенток (х = 6,04, р = 0,014).
Содержание лимфоцитов в синовиоцитограм-ме снижалось на 35,5% ^ = 2,35, Р = 0,018). В нормальной жидкости количество лимфоцитов ниже 30%. До начала локальной терапии и после 1-го месяца лечения нормального уровня лимфоцитов в синовиоцитограмме не наблюдалось, после 3 мес лечения нормальные значения были достигнуты лишь у 2 (16,7%) пациенток. После 1-го месяца локальной терапии нормальные значения абсолютного количества лимфоцитов (ме-
нее 150 в 1 мкл) были у 2 (16,7%), после 3-го — у 8 (66,7%) больных (х2 = 9,2, р = 0,002).
Таким образом, локальная терапия метотрек-сатом приводила к благоприятным изменениям синовиальной жидкости:
• умеренное уменьшение ее объема;
• снижение цитоза с достижением нормы у 75% больных;
• улучшение синовиоцитограммы с нормализацией содержания лимфоцитов у 67% больных. Средняя толщина синовиальной оболочки
изначально и через 3 мес. локальной терапии
Таблица 2
Динамика функционального индекса WOMAC в ходе 3-месячной локальной терапии
Подшкалы Контрольные точки
WOMAC исходно (0) 1 мес 3 мес
Боль 15,5 14 7
(5—25 (13;16,5) (12;16) (5,5;8,5)*#
балов)
Скованность 5 5 4
(2—10 (4;6) (4;5,5) (3,5;4,5)
баллов)
Функция 52,5 47,5 32
(17—85 (48;60,5) (45;51,5) (28,5;35,5)*#
баллов)
Суммарно 75 66 45
(24—120 (64;81,5) (64,5;69,5) (38,5;47,5)*#
баллов)
Примечание. В табл. 2 и 3: * — достоверные различия по критерию Z парного теста Вилкоксона (р < 0,05) по отношению к исходным данным; # — достоверные различия по критерию Z парного теста Вилкоксона (р < 0,05) по отношению с данными 1 месяца наблюдения.
Таблица 3
Характеристика синовиальной жидкости у больных ОА-ПФК в ходе 3-месячной локальной терапии метотрексатом
Показатели Контрольные точки исследования
исходно (0) 1 мес 3 мес
Объем сино- 13,5 8,5 6*#
виальной (11,7; 24) (3,5; 13) (5;8)
жидкости (мл)
Цитоз синови- 1825 537* 250*#
альной жид- (500; (312;1100) (230;490)
кости (в 1 мкл) 3937)
Содержание 73,5 62 49,5*#
лимфоцитов (70;94) (58; 87) (38,5; 56,5)
(%)
у больных составила 2,45 (2,35; 2,60) и 2,1 (1,9; 2,4) мм. Снижение было достоверным (Z = 2,58, p = 0,009) и составило 14,3%.
Толщина хряща медиального мыщелка составляла до начала терапии 1,25 (1,1; 1,9) мм. После 3 мес локальной терапии медиана была 1,25 (1,15; 1,8) мм, то есть оставалась на неизменном уровне.
В целом 3-месячная локальная терапия мето-трексатом приводила к небольшому, но статистически значимому снижению толщины синовиальной оболочки, отражая противовоспалительное действие препарата. Негативного воздействия на хрящ в ходе локальной терапии не было.
Следует отметить хорошую субъективную переносимость терапии. Ни у одной больной не отмечалось каких-либо жалоб и клинических проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта, отсутствовали повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ) и гематологические осложнения.
Клиническая эффективность локальной терапии представлена клиническим примером.
Больная К., 65 лет, находилась на учете у ревматолога с диагнозом: олигоостеоартроз: двухсторонний гонартроз, рентгенологическая стадия 2, хронический рецидивирующий синовит правого коленного сустава, функциональная недостаточность сустава 1. Двухсторонний коксартроз, рентгенологическая стадия 2. Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь II ст., З риск. Струмэктомия. Послеоперационный гипотиреоз.
Боль механического характера в области коленных и тазобедренных суставов стала беспокоить с 58 лет. В последние два года болевой синдром усилился, особенно в правом коленном суставе. В это же время стала отмечать припухлость и гиперемию этого сустава. Проводилось лечение мовалисом — 15 мг. Затем, при неэффективности лечения, назначались курсы внутримышечных инъекций вольтарена (5) и алфлутопа (20). В марте 2008 г. выполнен диагностический артроцентез правого коленного сустава (получено около 30 мл жидкости) и введено 7 мг ди-проспана. В течение последующего года было выполнено 4 артроцентеза с эвакуацией 15—30 мл жидкости с параллельным введением дипроспана. На протяжении 4 мес принимала артру (500 мг ежедневно). Выполнялись внутрисуставные инъекции ксефокама (по 4 мг), трижды — гиалуроновой кислоты (синвиск по 20 мг). Несмотря на проводимое лечение, снижения боли и припухлости в суставе не отмечалось.
УЗИ коленных суставов (8.10.09): суставные поверхности неровные, суставные щели сужены, синовиальная оболочка утолщена 2,0-1,6 мм, суставной хрящ - 1,0-1,3 мм справа, 1,4-1,0 мм слева. Наличие суставной жидкости с обеих сторон. Справа киста Бейкера 21 х 3 мм. Выраженная кальцификация медиального мениска.
Госпитализация в ревматологическом отделении с 6.10.09 по 23.10.09 с выполнением артроскопии и перфузией полости сустава 2000 мл физиологического раствора и последующим введением 40 мг триамци-нолона, постоянным приемом мовалиса (15 мг/сут) не привела к положительному эффекту. Боль, ощущение тяжести и распирания в правом коленном суставе сохранялись.
При обращении на кафедру госпитальной терапии при фазовоконтрастной микроскопии синовиальной жидкости обнаружены кристаллы пирофос-фата кальция. Ввиду отсутствия позитивного эффекта практически от всего спектра классической антиартрозной терапии пациентке предложено локальное лечение метотрексатом. 12.12.09 больная подписала информированное согласие, начата инициирующая терапия с введением еженедельно 15 мг метотрексата. С 5-го введения доза метотрексата была снижена до 10 мг.
Величина боли по ВАШ до начала терапии достигала 70 мм на фоне приема НПВП. Характеристика синовиальной жидкости - в табл. 4.
Из таблицы видно, что локальная терапия ме-тотрексатом привела к снижению синовиальных объемов, увеличению вязкости синовиальной жидкости, значительному снижению цитоза, временному уменьшению количества лимфоцитов в синовиоцитограмме, повышенному содержанию глюкозы в синовиальной жидкости.
Таблица 4
Характеристика синовиальной жидкости
Синовиальная жидкость Кол- во (мл) Вязкость Цитоз (в 1 мкл) Лим-фоци-ты (%) Глюкоза (ммоль/л)
Ис- 30 Средняя 4875 77 3,24
ходно
1 мес 14,5 Средняя 3875 70 5,26
3 мес 17 Высокая 1625 53 5,69
6 мес 4 Высокая 500 62 3,96
9 мес 23 Средняя 375 60 3,62
С начала локальной терапии больная прекратила прием НПВП и не принимала никаких лекарственных средств в последующие 9 мес. Выраженность боли по ВАШ после лечения зафиксировалась на величине около 30 мм. Функциональность правого коленного сустава больная расценивала как удовлетворительную. Каких-либо нежелательных эффектов при 3-месячной локальной терапии не отмечалось.
Данный клинический случай, в принципе, является классическим вариантом ОА-ПФК. Заболевание развилось у пациентки с послеоперационным гипотиреозом. В суставном синдроме преобладал воспалительный компонент с хроническим синовитом, требовавший постоянного применения противовоспалительных средств. Представляется типичным минимальный клинический эффект артроскопического лаважа. Локальная терапия метотрексатом улучшила кли-нико-функциональное состояние, свойства синовиальной жидкости и позволила на протяжении 9 мес не принимать лекарственные средства и сохранять приемлемую функциональность коленного сустава.
До настоящего времени единственным базисным препаратом, рекомендуемым при ОА-ПФК (пирофосфатной артропатии), был колхицин [4], эффективный и при остеоартрозе [1]. Применение метотрексата при остеоартрозе коленных суставов характеризовалось минимальным улучшением [4]. Перспектива использования
метотрексата при ОА-ПФК нуждается в дальнейшем изучении.
ВЫВОДЫ
1. У больных ОА-ПФК, в отличие от пациентов с ОА без его отложения, отмечается низкий клинический ответ на локальную перфузионную терапию и внутрисуставное введение кортико-стероидов.
2. При торпидном к противовоспалительной терапии синовите коленного сустава у больных с пирофосфатной артропатией средством выбора может быть локальная терапия метотрексатом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Aran S., Malekzadeh S., Seifirad S. A double-blind randomized controlled trial appraising the symptom-modifying effects of colchicine on osteoarthritis of the knee // Clin. Exp. Rheumatol. 2011. Vol. 29. № 3. P. 513-8.
2. Fahey M., Mitton E., Muth E., Rosenthal A.K. Dexame-thasone promotes calcium pyrophosphate dihydrate crystal formation by articular chondrocytes // J. Rheumatol. 2009. Vol. 36. № 1. P. 163-169.
3. Holanda H.T., Pollak D.F., Pucinelli M.L. Low-dose methotrexate compared to placebo in the treatment of knee osteoarthritis // Rev. Bras. Reumatol. 2007. Vol. 47. № 5. P. 334-340.
4. Zhang W., Doherty M., Pascual E. et al. EULAR recommendations for calcium pyrophosphate deposition. Part II: management // Ann Rheum Dis. 2011. Vol. 70. № 4. P. 571-5.
Поступила 14.01.2012
