CC BY
46
УДК 616.211-002-056.3-08
б. сангидорж, н.с. татаурщикова, а.н. ронжина
Российский университет дружбы народов, 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6
Локальная иммунотерапия у пациентов с вирус-ассоциированным аллергическим ринитом
| Сангидорж Байгалмаа — аспирант кафедры аллергологии и иммунологии, e-mail: [email protected]
В статье представлены результаты обследования 36 пациентов c вирус-ассоциированным ринитом. Проведено изучение клинической эффективности линимента меглюмина акридонацетата у 19 больных с сезонным вирус-ас-социированным аллергическим ринитом (с аллергией к пыльце полыни) в стадии обострения и ремиссии. Контрольная группа состояла из 17 пациентов с вирус-ассоциированным сезонным аллергическим ринитом (с аллергией к пыльце полыни). У всех пациентов, включенных в исследование, был АР, сопровождающийся клиникой инфекционного синдрома, наличием оппортунистической инфекции (цитомегаловирус, вирус герпеса I-II типа). Курсовое лечение линиментом проводилось в два этапа: в осенне-зимний период и в период паллинации вместе с базовой противовоспалительной терапией. В основной группе мазь линимента наносилась тонким слоем на слизистую оболочку предверия носовой полости 2 раза в сутки на протяжении 15-ти дней. Пациенты контрольной группы мазь линимента не получали. В период паллинации все пациенты получали базисную терапию антигистаминными препаратами и деконгестантами по потребности. Эффективность интраназальной иммунотерапии линиментом у лиц с вирус-ассоциированным аллергическим ринитом оценивалась на основании анализа клинической картины, клинических опросников, анализа шкалы T5SS, опросника RQLQ.
Ключевые слова: локальная иммунотерапия, герпес-вирусная инфекция, вирус-ассоциированный аллергический ринит, циклоферон.
b. sangidorzh, n.s. tataurshchikova, a.n. ronzhina
The Peoples' Friendship University of Russia, 6 Miklukho-Maklay Str., Moscow, Russian Federation, 117198
Local immunotherapy in patients with virus-associated allergic rhinitis
| Sangidorzh B. — postgraduate student of the Department of Allergology and Immunology, e-mail: [email protected]
The article presents the results of a survey of 36 patients with virus-associated allergic rhinitis. We conducted a study of the clinical efficacy of meglumine acridon acetate (cycloferon) liniment in 19 patients with seasonal virus-associated allergic rhinitis (allergic to Artemisia pollen) at the stage of exacerbation and remission. The control group consisted of 17 patients with virus-associated seasonal allergic rhinitis (allergic to Artemisia pollen). All patients who took part in the study had AR, accompanied by the infectious syndrome clinic, the presence of an opportunistic infection (cytomegalovirus, herpes virus type I-II). The course treatment with cyclicferon liniment was carried out in two stages: in the autumn-winter period and in the period of palliation together with the basic anti-inflammatory therapy. In the main group, a thin layer of Cycloferon liniment ointment was applied on the mucosa of the nasal cavity aperture 2 times a day for 15 days. Patients of the control group were not treated by Cycloferon liniment ointment. During the period of palliation, all patients received baseline therapy with antihistamines and decongestants as needed. The efficiency of intranasal immunotherapy with cycloferon liniment in individuals with virus-associated allergic rhinitis was estimated by the analysis of the clinical pictture, clinical questionnaires, T5SS scale analysis, and the RQLQ questionnaire.
Key words: local immunotherapy, herpetic-viral infection, virus-associated allergic rhinitis, Cycloferon.
Последние несколько десятилетий отмечается рост числа иммунокомпрометированных пациентов с аллергией. Как правило, данная ситуация является результатом сочетания вирусной патологии и
аллергии у одного пациента и характеризуется достаточно сложными патофизиологическими изменениями, усиливающими негативное влияние каждой из сторон. Наличие коморбидной вирусной инфек-
100 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'10 (111) декабрь 2017 г.
ции у больных с аллергией определяет более тяжелое течение основного заболевания, торпидность к традиционным схемам лечения и неблагоприятный прогноз. Поэтому вирус-ассоциированный аллергический ринит (ВААР) является одним их наиболее проблемных фенотипов аллергического ринита (АР), требующих включения топической целенаправленной терапии в лечебный алгоритм ведения этих больных [1, 2].
В большинстве случаев сама по себе гиперчувствительность — тяжелое и прогрессирующее состояние. Наличие коморбидной герпес-вирусной инфекции у такого пациента приводит к ухудшению течения основного заболевания, вызывая формирование тяжелого воспалительного процесса на слизистых. Очевидно, что у иммунокомпрометиро-ванных пациентов с АР имеются более выраженные воспалительные изменения на слизистых, нежели у пациентов с АР без коморбидной герпетической инфекции. Герпес-вирусы, особенно вирус простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловирус (ЦМВ), тропные к слизистым верхних дыхательных путей, демонстрируют высокую ассоциацию с измененным атопиче-ским статусом и составляют серьезную угрозу му-козальному иммунитету пациента с аллергическим ринитом [3-7].
Крайне важными являются данные о механизмах иммуносупрессии, формирующейся при инфицировании вирусами герпетической группы [4, 5, 24] за счет внутриклеточной гиперпродукции вирусного ИЛ-10 и TGF-p. Эти иммуносупрессорные механизмы защищают герпес-вирусы от апоптоза со стороны системы иммунитета человека, с другой стороны
— модулируют активность аллергических процессов [25]. Так, одним из обсуждаемых вариантов развития аллергической сенсибилизации у пациентов с рецидивирующим течением герпетической инфекции является поддержка хронического воспаления Т||2 типом иммунного ответа, с развивающейся в динамике отменой толерантности к различным аллергенам. Анализ, проводимый рядом исследователей, свидетельствует о чрезвычайно тесной связи этих двух патологий. Так, даже при латентном течении герпесвирусной инфекции, высокие титры специфических антител к ГВ сочетаются с наличием аллергии [6, 16].
Одной из наиболее эффективных и безопасных методик применения иммунотропных препаратов является топическое нанесение на слизистую носа, т.н. интраназальная терапия. Многолетние исследования по использованию отечественного низкомолекулярного индуктора интерферона (меглумина акридонацетата, метилглукамина акридонацетата)
— (НТФФ «Полисан») — при аллергопатологии показали высокую эффективность его использования у иммунокомпрометированных пациентов с аллергией, особенно при локальном использовании [16, 17]. Имеется позитивный опыт топического использования препарата у больных с хроническими ри-носинуситами и другими заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей и ротоглотки [13-15, 19, 21, 22].
Механизмы действия препарата являются определяющим звеном в выборе иммуномодулирующей терапии в лечении герпес-вирусной инфекции. Противовирусное действие препарата связано с выработкой эндогенного интерферона, прямым воздействием на репликацию вируса, блокировкой инкорпорации вирусных ДНК или рНк в капсиды, увеличением количества дефектных вирусных ча-
I ПЕДИАТРИЯ_
стиц, снижением вирус-индуцированного синтеза белков в клетках.
Чрезвычайно важными в рациональной терапии герпес-вирусной инфекции являются и данные о том, что препарат подавляет размножение вирусов герпеса простого 1 и 2 типов (ВПГ-1 и ВПГ-2), цитомегаловируса (ЦМВ) в клеточных культурах и увеличивает «выживаемость» и среднюю продолжительность жизни экспериментальных животных при летальной вирусной инфекции.
Индуктор интерферона начинает индуцировать ранний через 4-8 часов, пик достигается на 8 часах, постепенно снижаясь к 24 часам (от момента введения препарата) и полностью исчезает после 48 ч. В тканях и органах, содержащих лимфоидные элементы, интерферон, индуцирующий под влиянием препарата, сохраняется в течение 72 часов, активность интерферона в плазме или сыворотке крови человека тесно связана с концентрацией препарата. Препарат способствует восстановлению Т-клеточного звена иммунитета: нормализует уровни субпопуляций СDЗ+, СD4+, а также количество СD16+ (естественных киллеров), СDВ+, СD72+ (Т-лимфоцитов) [18-20].
Имеющиеся литературные данные демонстрируют высокую клиническую эфективность линимента циклоферона при герпес-вирусных инфекциях [23, 29].
Цель исследования — оценить клиническую эффективность локального использования иммуно-модулирующей терапии линимента циклоферона у пациентов с сезонным вирус-ассоциированным аллергическим ринитом.
Материал и методы
Для достижения поставленных целей проведено изучение клинической эффективности линимента Меглюмина акридонацетата у 19 больных с сезонным вирус-ассоциированным аллергическим ринитом (с аллергией к пыльце полыни). Контрольную группу составили 17 пациентов с вирус-ассоциирован-ным сезонным аллергическим ринитом (с аллергией к пыльце полыни). У всех пациентов, включенных в исследование, был АР, сопровождающийся клиникой инфекционного синдрома, наличием оппортунистической инфекции (цитомегаловирус, вирус герпеса 1-11 типа). В исследование были включены мужчины и женщины в возрасте от 18 до 55 лет, длительность заболевания от 3 до 10 лет. Курсовое лечение линиментом проводилось в два этапа: в осенне-зимний период и в период паллинации вместе с базовой противовоспалительной терапией. В основной группе мазь линимента наносилась тонким слоем на слизистую оболочку преддверия носовой полости 2 раза в сутки на протяжении 15-ти дней. Пациенты контрольной группы мазь линимента не получали. В период паллинации все пациенты получали базисную терапию антигистаминными препаратами и деконгестантами по потребности. Интраназальные глюкокортикоидные препараты (ИГКС) назначались только при наличии показаний.
Эффективность интраназальной иммунотерапии линиментом у лиц с вирус-ассоциированным аллергическим ринитом оценивалась на основании анализа клинической картины, клинических опросников, анализа шкалы T5SS, опросника RQLQ. Оценку клинической эффективности проведенного лечения осуществляли путем учета комплекса вышеперечисленных показателей через 1 год после
лечения, сравнивая их с показателями контрольной группы. В течение всего периода наблюдения пациенты вели дневники самонаблюдения, заполняли опросники, фиксировали частоту эпизодов ОРЗ, регистрировали клинические симптомы САР в период паллинации, потребность в использовании лекарственных средств в период паллинации (ЛС). Симптомы риноконъюнктивита оценивали по шкале T5SS (Total 5 Symptom Score) [26]. Он включал следующие симптомы: ринорея, чихание, заложенность носа, зуд в области носа и глаз. Выраженность каждого из симптомов оценивали в баллах — от 0 до 15 и вычисляли среднее значение. При анализе шкалы T5SS принималось, что 0 баллов — симптомы не беспокоят, 1 балл — незначительно беспокоят, 2 балла — умеренно беспокоят, 3 балла — значительно беспокоят. Максимальная суммарная оценка в баллах составила 15 баллов. Оценка эффективности терапии проводилась до и после лечения, учитывалась динамика суммарного индекса и динамика каждого из симптомов. Изменение качества жизни (Кж) пациентов оценивали по опроснику RQLQ (rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire) [27]. Общий индекс рассчитывался как среднее значение показателей по всем сферам. При этом принималось, что наименьшее значение индекса соответствует лучшему состоянию пациента и наоборот. Максимальное количество баллов — 84. Анализ потребности в ЛС в период паллинации проводился по дневникам самонаблюдения пациентов. При этом учитывалась потребность в антиги-стаминных, деконгестантах, ИнГКС, кромонах.
При статистической обработке результатов обследования рассчитывали: среднее значение (M), ошибку средней (m), достигнутый уровень значимости (p). Межгрупповое сравнение показателей производилось с использованием параметрических и непараметрических методов. Критическое значение уровня значимости принималось равным 0,05. Анализ данных проводился при помощи пакета программ SPSS 14.0 («SPSS Lab.», США).
Результаты исследования
Исходно, до лечения пациенты обеих групп, находившиеся под наблюдением, отмечали наличие риноконъюнктивальных проявлений (чихание, слезотечение, ринорея, заложенность носа, зуд глаз и носа) в периоды паллинации. Эпизоды не связанных с аллергией «простудных заболеваний» в основной группе и группе сравнения составляли до 2-3 раз в 3 месяца (6-9 эпизодов в год). Выраженность клинических проявлений риноконъюнктивита не отличалась по своей активности между группами наблюдения и соответствовала тяжести проявлений САР и степени сенсибилизации у пациентов с ви-рус-ассоциированным аллергическим ринитом.
При сравнении данных пациентов, пролеченных линиментом Меглюмина акридонацетата, с их исходными данными, отмечено достоверное уменьшение количества эпизодов ОрЗ в течение года, в среднем, в 2 раза (от 6-8 эпизодов до 3-4 эпизодов в год). В контрольной группе частота эпизодов ОРЗ не менялась. Анализ опросников и анкет показал, что на фоне проведенной терапии количество ба-
Таблица 1.
Сравнительная эффективность курсового лечения линиментом меглюмина акридонацетата у иммунокомпрометированных пациентов с вирус-ассоциированным аллергическим ринитом
Показатель Основная группа Контрольная группа
Потребность в базисной терапии АР в сезон паллинации Снизилась Осталась без изменения
Тяжесть клинических проявлений АР в сезон паллинации Снизилась Осталась без изменения
Рецидивы ОРЗ в течение года Снизилась в среднем в 2 раза до 3-4 эпизодов в год Частота рецидивов осталась прежней
Рецидивы герпес-вирусной инфекции Снизилась Осталась прежней
Рисунок 1.
Основная и контрольная группа сравнение выраженности симптомов САР в период паллинации на фоне лечения линиментом меглюмина акридонацетата
основная контрольная иЛнЦИг Itfi in группа до группа на группа до группа без tone лгчени*
пилтрия I
102 р__ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА_'10 (111) декабрь 2017 г.
Рисунок 2.
Основная и контрольная группа сравнение потребности в ЛС в период паллинации на фоне лечения линиментом меглюмина акридонацетата
Рисунок 3.
Основная группа сравнение RQLQ качества жизни на фоне лечения линиментом меглюмина акридонацетата
Рисунок 4.
Контрольная группа сравнение RQLQ качества жизни на фоне лечения линиментом меглюмина акридонацетата
зовых ЛС, используемых пациентами для купирования обострения поллиноза, снизилось в основной группе. Незначительная тенденция к нарастанию объема базисных средств имелась в контрольной группе. Изменилась также выраженность клинических проявлений риноконъюнктивита и изменилась потребность в лекарственных средствах в период паллинации у пациентов из основной группы и от-
суствовала динамика по данным показателям в контрольной группе.
После курса локальной иммунотерапии выявлено статистически значимое (р<0,001) снижение общего балла RQLQ в основной группе и отсуствие динамики показателя в контрольной группе. Хорошо видно на диаграммах отсуствие существенной динамики по основной клинической симптоматике
1ЕД
САР в моменты паллинации. Тем не менее, прослеживается четкая позитивная динамика по общим показателям качества жизни, связанным с иммуно-тропным действием линимента Циклоферона в основной группе и отсуствие таковой в контрольной группе.
Обсуждение
Наряду с очевидными и ожидаемыми эффектами применения линимента меглюмина акридонацетата у пациентов с вирус-ассоциированным АР в виде снижения частоты эпизодов оРз, снижения частоты обострений герпетической инфекции, нами отмечена и положительная динамика в отношении течения основной патологии. Так, на фоне использования локальной иммунотерапии меняется тяжесть клинической картины АР в моменты обострения с незначительной, однако четкой положительной динамикой по снижению фармаконагрузки, уменьшению объема и количества базовых ЛС, используемых пациентами для контроля воспалительного процесса и купирования обострения поллиноза. В контрольной группе наоборот отмечена тенденция к нарастанию объема базисных средств по сране-нию с предыдущим периодом в период паллинации, что абсолютно коррелирует с реализацией феномена прайминга в ходе аллергического воспалительного каскада. Таким образом, отмечено позитивное влияние локальной иммунотерапии на характер и степень выраженности воспалительного процесса.
Коррелируют с клиническими показателями и показатели, характеризующие качество жизни пациентов с ВааР. В ходе проведения локальной иммунотерапии, прежде всего, нормализуются показатели, связанные с социальной адаптацией пациента — отдых, сон, возможность заниматься привычной деятельностью, снижается раздражительность. Абсолютно очевидным является отсутствие значимой положительной динамики проявлений, связанных с клиникой САР в моменты паллинаци.
Заключение
Патогенетическая терапия вирус-ассоцииро-ванного аллергического ринита включает в себя использование локальной иммуномодулирующей терапии. Одной из наиболее эффективных и безопасных методик применения иммунотропных препаратов является интраназальный метод или локальная иммунотерапия препаратами интерфе-роногенов.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что введение в лечебную схему пациентов с вирус-ассоциированным аллергическим ринитом препарата интерфероногенов в локальной форме (линимент меглютамина акридонацетата) позволяет активно участвовать в контроле проявлений воспалительного каскада при АР, нормализовать коморбидную патологию, снизить потребность в базовой терапии АР и улучшить качество жизни у пациентов.
Несомненно, применение локальной иммунотерапии [1, 2, 29] никак не заменяет использование в лечении таких пациентов единственного патогенетического метода в лечении аллергии — аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ), а лишь является успешной методикой, позволяющей адаптировать и подготовить данного пациента к эффективному проведению АСИТ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Татаурщикова Н.С., Сангидорж Б. Инновационные подходы в лечении вирус-ассоциированного аллергического ринита //
Вестник последипломного медицинского образования РУДН. — М., 2015. — №4. — С. 64-65.
2. Tataurshchikova N., Sangidorg B., Ronzhina A.N. Virus-associated allergic rhinitis as a phenotype and its' clinic-immunological specifics // World Allergy Organization Journal. — 2017.
3. Царев С.В. Инфекция и аллергия: взаимосвязь и взаимовлияние // РМЖ. — 2016. — №12. — С. 800-803.
4. Нестерова И.В., Ковалева С.В., Клещенко Е.И., и др. Модифицированная программа комбинированной интерфероно- и иммунотерапии при ассоциированных респираторных и герпетических вирусных инфекциях у иммунокомпрометированных детей // Эффективная фармакотерапия. Аллергология и иммунология. — 2013. — №1 (27). — С. 26-32.
5. Бокова Т.А. Герпесвирусные инфекции у детей современные возможности терапии // Лечащий врач. — 2015. — №6. — C. 37-40.
6. Татаурщикова Н.С., Дегтярева Е.А., Краснов В.В., Романцов М.Г. Иммунокомпрометированный больной. Практические рекомендации. — 2009. — C. 48.
7. Mahir Igde, Fusun Artiran Igde, and Zafer Yazici Herpes Simplex Type 1 Infection and Atopy Association in Turkish Children with Asthma and Allergic Rhinitis // Iran J. Allergy Asthma Immunol. — September 2009. — 8 (3). — P. 149-154.
8. Татаурщикова Н.С., Сепиашвили Р.И. Аллерген-специфическая иммунотерапия: Современные подходы. Новые достижения. Учебно-методическое пособие. — М., 2014. — 31 с.
9. Федоскова Т.Г., Ильина Н.И. Аллергические заболевания в клинической практике // Русский медицинский журнал. — 2005. — №15. — С. 1022.
10. Supplement to The Journal of Allergy and Clinical Immunology: Allergen immunotherapy: A Practice Parameter Third Update. — 2011. — Vol. 127, №1.
11. Acdis C.A. Therapies for allergic inflamation: refining strategies to induce tolerance // Nat. Med. — 2012. — 18. — P. 736-749.
12. Dissertation Elisabeth Hoflehner «Mucosal tolerance induction for treatment of type 1 allergy: Use of novel allergen constracts and adjuvants to improve treatment efficacy». — Wien, 2012. — 110 p.
13. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В.. Богомильский М.Р., и др. Топическая цитокинотерапия в оториноларингологии. Методические рекомендации для врачей. — М., 2007. — 39 с.
14. Аэрозольная терапия заболеваний дыхательных путей. Рекомендации для врачей / Под ред. проф. М.Г. Романцова. — СПб, 2007. — 28 с.
15. Арефьева Н.А. Применение раствора циклоферона 12,5% в профилактике обострений хронического тонзиллита и рецидивирующего синусита. — СПб: НТФФ «Полисан», 2007. — С. 242-244.
16. Татаурщикова Н.С. Циклоферон в клинической аллергологии. — СПб, 2010. — 46 с.
17. Татаурщикова Н.С., Сидорович И.Г. Интраназальная аэро-зольтерапия раствором циклоферона — новый метод локальной иммунотерапии в лечении аллергического риносинусита // Вестник оториноларингологии. — 2012. — №2. — C. 49-52.
18. Циклоферон в клинической практике. Методические рекомендации для врачей / Под ред. проф. В.А. Исаков. — СПб,
2002. — 48 с.
19. Татаурщикова Н.С., Сепиашвили Р.И. Современные подходы к использованию иммуномодуляторов в аллергологической практике. Учебно-методическое пособие. — М., 2012. — 40 с.
20. Романцов М.Г., Коваленко А.Л. Индуктор интерферона -циклоферон: Итоги и перспективы клинического применения // Рекомендации для врачей. — СПб: ООО «Семакс», 2007. — 24 с.
21. Линимент циклоферона в практической медицине. Методические рекомендации / Под ред. проф. В.А. Исакова. — СПб,
2003. — 40 с.
22. Кучерова Л.Р. Применение индуктора интерферона у больных с синуситами. — 2006. — №3 (7). — С. 183-184.
23. Семенова Т.Б., Рыбалкин С.Б., Спиридонов В.Е., и др. Линимент циклоферона в лечении герпетичсекой инфекции // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. — 2007. — №2. — С. 17-20.
24. Черевко Н.А. Эпидемиологические и клинико-иммуноло-гические особености течения герпес-инфекции у жителей города Томска // Вестник новых медицинских технологий. — 2011. — Т. XY111, 32. — С. 234-236.
25. Sergerie Y. Tumor necrosis factor A and interleukin1 play a critical role in the resistance against lethal herpes simplex virus encephalitis / Y. Sergerie, S. Rivest, G .Boivin // J. Infect. Dis. — 2007. — №196. — P. 853-860.
26. Simons F.E. Learning impairment and allergic rhinitis / F.E. Simons // Allergy Asthma Proc. — 1996. — Vol. 17. — P. 185-189.
27. Validation of the standardized version of the Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire / E.F. Juniper et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 1999. — Vol. 104, №2. — Р. 364-369.
28. Sublingual immunotherapy among problematic patients, suffering from allergic rhinitis. In Book: Allergy, Asthma and immunophysiology: from basic science to clinical management. — 2015, Bologna (Italy) Monduzzi editore. — P. 63-64.
ПИАТРИЯ I
