Loading and Skeletal Development and Maintenance. Review Article Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Новгтж досягнення

БОЛ к с;у( тлвы. исмвОпоч] m к

Loading and Skeletal Development and Maintenance Review Article

Роль навантаження у формуванш кктковоУтканини та попередженш ïï втрати Огляд л\тератури

Bergmann P., Department of Nuclear Medicine, Laboratory of Clinical Chemistry and Experimental Medicine, CHU Brugmann, Universite Libre de Bruxelles, Belgium

Body J.J., Department of Medicine, CHU Brugmann, Université Libre de Bruxelles, Brussels, Belgium Boonen S., Division of Gerontology and Geriatrics, Center for Musculoskeletal Research, Department of Experimental Medicine, Catholic Leuven University, Belgium

Boutsen Y., Department of Rheumatology, Mont-Godinne University Hospital, Université Catholique de Louvain, Belgium

Devogelaer J.P., Rheumatology Unit, Saint-Luc University Hospital, Université Catholique de Louvain, Brussels, Belgium

Goemaere S., Kaufman J., Unit for Osteoporosis and Metabolic Bone Diseases, Ghent University Hospital, Ghent, Belgium

Reginster J.Y., Department of Public Health Sciences, University of Liège, Liège, Belgium Rozenberg S., Department of Gynaecology-Obstetrics, Free University of Brussels, Brussels, Belgium

1. Introduction

The relations between mechanical usage and bone metabolism are well known since more than one century, when Wolff described in 1892 how bone modeling during growth was determined by local strains, to evolute towards the most adapted structure to resist mechanical stress [1]. Low gravity or disuse causes bone loss. Regional increase of solicitation leads to an increased bone mass. To take these observations into account, Frost proposed the concept of mechanostat [2, 3]: bone mass and geometry are regulated cybernetically by mechanical inputs. According to this concept, one condition to develop and maintain healthy bones is that the skeleton is submitted to mechanical strain and that sensing of these strains is efficient and correctly transmitted to competent effector cells, osteo-clasts and osteoblasts. Mechanical loading and its sensing are important at all ages to build strong bones during childhood and adolescence, to maintain peak bone mass during early adulthood, and to minimize bone loss at the menopause and with ageing. In this paper, we shall summarize the present knowledge concerning the signals and effectors involved in the mechanoregulation of modeling and remodeling of bone. We shall examine how mechanical regulation is integrated with other regulators of bone metabolism: nutrition, hormones, and drugs; Eventually, we shall examine to which extent mechanical forces can help to improve bone mass at different ages of life.

This report is based on an extensive literature search through Pubmed and Medline, using as keywords mechanical loading, osteoporosis, bone formation, bone resorption, disuse osteoporosis, physical activity, sport. Several recent reviews were also consulted.

1. Вступ

Першi дат про зв'язок Mix мехашчним навантаженням та метаболiзмом юстково! тканини були отримат понад стс^ччя тому, коли у 1892 рощ Wolff описав, як моделювання кютки пщ час росту залежить вщ локального натягу та еволюцюнуе в на-прямку найбшьш пристосовано! структури, яка чинить ошр ме-хатчному тиску [1]. Низька гравгтащя або шмобшзащя викли-кае втрату маси кютково! тканини (BMC). Збшьшення мюцевого навантаження веде до приросту кютково! тканини. Frost, узявши ц спостереження за основу, запропонував теорш механостату, згщно з якою маса юстки та и геометрiя регулюються мехашчни-ми навантаженнями [2, 3]. Вщповщно до ще! концепцй, одшею з умов розвитку та щдтримки здорово! юстки е мехашчний натяг, сприйняття якого безпосередньо передаеться на ефекторт кттини, остеокласти та остеобласти. Механiчне навантаження та його сприйняття е важливим у будь-якому вiцi, зокрема, для формування мiцно! юстки протягом дитинства та юностi, для пiдтримки тку кютково! маси протягом молодого вжу, для мшь мiзацi! втрат кютково'! тканини в кшмактеричному перiодi та при старшш. У данiй статл пiдсумовано сучаснi данi про тригери та ефектори, що беруть участь у мехатчнш регуляцi!' моделювання та ремоделювання кiстки. Автори статтi розглядають, як меха-нiчне регулювання взаемодiе з iншими регуляторами кстково-го метаболiзму: харчовим, гормональним та медикаментозним. Окрiм цього, автори дослiджують, яка мехашчна сила може до-помогти покращити кiсткову масу в рiзнi перiоди життя.

Дана стаття базуеться на лггературних джерелах, отриманих через систему Pubmed та Medline, використовуючи ключовi слова: механiчне навантаження, остеопороз, формування та резорбщя кiстково! тканини, фiзична активнiсть, спорт. Також були використаш деклька нещодавно опублiкованих оглвдв лiтератури.

2. Experimental Models Demonstrating the Effects of Loading on Bone Remodeling

Different experimental models have been used to study in vivo how bone remodeling is affected by mechanical forces, for a large spectrum of mechanical deformation (< 50—4000 ^strains). Loading of the sectioned bird ulna prevents the increase of cortical porosity and endosteal resorption induced by disuse, and induces new periosteal apposition which is maximal on the tension surface [4]. The effect of mechanical loading on periosteal bone formation is dependent of the strains generated [5] and is related to circumferential strain gradient [6]; it depends on the frequency (when the strain is lower, the frequency to obtain a significant effect must be higher) [7, 8]. Loading of the immobilized tibia by four point bending decreases bone loss caused by immobilization and increases periosteal formation [9]. When rat ulna is submitted to axial loading, resorption surfaces convert to periosteal apposition [10]. An increased periosteal formation has also been observed in a model of bended mice tibias, with a dependency on frequency for strain rates between 10 and 400 Hz [11]. Axial compression induces an increase of cancellous bone volume which is maximal in the proximal metaphysis of mice tibias [12] and in the distal metaphysis of the rabbit femur [13]. Axial compression also increases bone formation in the rat tail vertebrae loading model [14]. Low strain (< 50 ^strain) at very high frequency (90 Hz), comparable to the signals generated by postural muscle dynamics [15], can increase trabecular bone formation rate in normal weight bearing rats, and restore it to normal in tail suspended rats, a model for weightlessness [16]. As with hormonal signaling, there is a desensitization to prolonged mechanical stimulation; sensitivity is restored if loading is intermittent [17, 18], and brief periods of loading are sufficient to enhance formation [19].

3. Sensing and Transducing

Many experimental data in vitro and in vivo point to the osteocytes network as the main sensor detecting strain in the bone tissue [20]. These cells, embedded in their lacunocanalicular system and largely distributed in bone, interconnected by gap junctions between their cell processes, connected with cells of the bone surface and of the bone marrow [21] are ideally placed to sense bone loading and to direct remodeling according to strains. Osteocytes are sensitive to biomechanical stress [22], particularly to fluid flow and shear stress induced by loading in the lacunocanalicular system [23, 24]. The sensitivity of osteocytes to shear stress is higher than that of osteoblasts [25]. Osteocytes die by apop-tosis in the absence of loading [26] and their death is associated with local activation of resorption, because of the removal of inhibitory signals [27]. Conversely,

2. Експериментальш модели

яК демонструють вплив навантаження на ремоделювання кктки

Використовували pi3Hi експериментальш модел^ щоб ви-вчити in vivo, як впливае на ремоделювання юстки мехашч-не навантаження при pi3HHX видах мехашчно'! деформаци (< 50—4000 ^strains). Мехашчне навантаження подшено'! на частини лжтьово'! юстки птаха запобтае збшьшенню порис-тосл кортикального шару, резорбци ендосту та шдукуе форму-вання нового шару перюсту, що сягае максимуму на поверхш натягу [4]. Ефект мехашчного навантаження на формування оюстя залежить вщ сили навантаження [5] та периферичного градiенту натягу [6], який визначаеться частотою (коли натяг е низьким, то для отримання ютотного ефекту частота повинна бути високою) [7, 8]. Навантаження iммобшзовано'! вели-когомшково'! юстки силою в чотири бали попереджуе втрату юстково'! маси внаслщок iммобшзащ! та збшьшуе формування перюсту [9]. Осьове навантаження лжтьово'! юстки щура пере-творюе поверхню резорбци на зону формування нового шару перюсту [10]. Зростання темшв формування перюсту також спостерпилося в моделi навантаження великогомшкових юс-ток мишей та залежало вщ його частоти (у межах 10—400 Гц) [11]. Осьова компре^ шдукуе збшьшення об'ему губчасто! юстки, який е максимальним у проксимальному метафiзi великогомшкових юсток мишей [12] i в дистальному метафiзi стег-ново! юстки кролика [13]. Акаальна компре^ також збшьшуе формування юстки у випадку моделi навантаження хвостових хребщв щура [14]. Низьке навантаження (< 50 ^strain) при дуже високш частот! (90 Гц), подiбнiй до сигналiв, яю генерують м'язи при динамщ змiни положення тiла [15], може збшьши-ти швидюсть формування трабекулярно! кiстково'i тканини в щурiв за рахунок навантаження масою власного тша, вщнови-ти формування трабекулярно! юстки до нормального рiвня в пщвшених за хвiст щурiв та у випадку моделi невагомостi [16]. Подiбно до гормонально! передачi сигналiв, юнуе десенсибш-зацiя до тривалого мехашчного стимулювання; чутливiсть вщ-новлюеться при переривчастому навантаженш [17, 18], коротю перiоди навантаження е достатнiми для посиленого формування кiстки [19].

3. Сприйняття навантаження та передача сигналу

Багато експериментальних дослщжень in vitro та in vivo вка-зують на те, що сгтка остеоцитiв е головним сенсором, який виявляе навантаження на кiсткову тканину [20]. Остеоцити знаходяться в лакунарно-канальцевш системi та широко пред-ставлеш в кiстковiй тканинi, взаемопов'язанi сво!ми вiдростка-ми та сполучаються з клп"инами перiосту та з юстковим моз-ком [21], iдеально розташоваш для сприйняття навантаження на юстку та змiнюють iнтенсивнiсть ремоделювання залежно вiд його сили. Остеоцити чутливi до бiомеханiчного тиску [22], особливо до рщкого потоку, що шдукуеться при занурюваннi в лакунарно-канальцеву систему [23, 24]. Чугливють остеоци-тгв до навантаження е вищою, нiж у остеобластiв [25]. Остеоцити вмирають шляхом апоптозу внаслщок вщсутносп навантаження [26], !х смерть запускае мiсцеву резорбцiю внаслiдок

when shear stress is sensed by osteocytes, it prevents their apoptosis [28] and induces signals which repress osteoclasts [29, 30] and increase osteoblast differentiation [31]. Mathematical models using finite elements analysis can describe cortical and trabecular remodeling, and the orientation of osteons, on the base of os-teocytic control [32].

Different calcium channels [33] trigger intracellular signaling, through increased intracellular calcium and protein kinase C activation. Sensing is improved by cell-cell communication through gap junctions, which are increased by loading and by membrane structure and interaction of integrins with the cell cytoskeleton [20, 34]. The signals generated by shear stress are amplified by ATP secretion, acting on G-proteins linked puriner-gic receptors [35]. Intra-cellular transduction implies several kinases, with a particular role of the extracellular signal regulated kinase ERK, the inhibition of which hampers mechanical signaling [36]. Strain, as PTH and other stimulators of bone formation, also increases osteoblast c-fos transcription by interaction with several regions of the promoter [37]. Sensing of strain may interact with PTH signaling. For instance, Miyauchi et al. have documented a volume-sensitive Ca2+ influx in osteocytes, particularly along the osteocytes processes, which is potentiated by parathyroid hormone through adenylate cyclase activation [38]. Cooperation in sensing and in c-fos transcription may contribute to the synergistic effects of mechanical strains and PTH on bone metabolism [39—42].

Another key molecule for transducing mechanical loading in bone is the estrogen receptor a (ERa). In rat cortical bone, more than 90 % of the osteocytes have been shown to express ERa; when the rat tibia is submitted to strain, ERa is phosphorylated [43], probably through MAP kinase [44], and translocated to the nucleus and to the membrane [45]. The deletion of ERa decreases the potential of osteoblast-like cells to respond to mechanical stimulation [46]. The effect of mechanical loading on explanted rat ulnae is enhanced by estrogens [47—49], as the response to loading of os-teoblast-like cells from postmenopausal women [50].

As ERa content is upregulated by estrogens, Lan-yon suggested that decreased load sensing because of a decreased number of receptors could be a key factor in postmenopausal bone loss (resetting of the mechano-stat) [51]. It is notable that both estrogen deficiency and the absence of mechanical loading induce osteocytes apoptosis and bone loss [26, 52, 53].

At the other end of the loading spectrum, excessive loading and damage increase osteocytes apoptosis, resulting in the initiation of damaged bone removal [54]. In vivo experiments in sheep have shown a significant interaction between the estradiol levels and strain on the cross-sectional properties at the midshaft of hind limb bones: cortical bone growth was 6 to 27 % greater in ex-

зменшення ïx шпбуючого впливу [27]. З шшого боку, коли остеоцити зазнають навантаження, пригшчуеться ïx апоптоз [28], з'являються сигнали, яю пригшчують актившсть остеокласта [29, 30] та активують диференщащю остеобласта [31]. Математичне моделювання з використанням анашзу юнцевих елемента може описати ремоделювання в кортикальнш та тра-бекулярнш юстщ з дослщженням орiентацi'l остеошв, спираю-чись на контроль остеоцита [32].

Рiзнi кальцieвi канали [33] викликають внутршньокштин-ну передачу сигналу через збшьшення рiвня внутршньокт-тинного кальщю та проте'шюнази C. Реакщя на навантаження передаеться вщ кттини до кштини через кттинш вщростки, юльюсть яких збшьшуеться при навантаженш [20, 34], зале-жить вщ структури мембрани та взаемодй' елеменпв цитоске-лета. Сигнали, яю генеруються пщ впливом дотичного навантаження, посилюють секрещю АТФ, впливають на G-бiлковi пуриноцептори [35]. Внутршньокштинна трансдукщя вклю-чае деюлька кiназ, зокрема, позакштинного сигнального регулятора — ERK-кшазу, пригнiчення яко'1 погiршуе мехашчну передачу сигналiв [36]. Вплив навантаження, подiбно до дй' па-ратгормону та шших стимуляторiв формування юстково'1 тканини, збiльшуе остеобласт-c-fos-транскрипцiю, взаемодшчи з деюлькома дiлянками промотора [37].

Сприйняття навантаження також можливе через взаемодш з паратгормоном. Наприклад, Miyauchi та спiвавтори описали об'ем-залежний потж Ca2+ в остеоцити, особливо в ri, як! ак-тивуються паратгормоном через аденшатциклазу [38]. Взаемо-д!я сприйняття навантаження та c-fos-транскрипцiï, можливо, сприяе синергiчному впливу меxанiчного навантаження та па-ратгормону на метаболiзм юстково'1 тканини [39—42].

1нша ключова молекула для сприйняття меxанiчного навантаження у юстщ—рецептор до естрогетв a (ERa). Понад 90 % остео-дипв кортикально'1 юстки щур!в мютятъ ERa. При навантаженш на великогомшкову юстку щура виникае фосфорилювання ERa [43], ймов1рно, через МАР-юназу [44], та вщбуваеться змiщення ERa у бж ядра та мембрани [45]. Зменшення ERa знижуе потенцiал ос-теобластiв для вщповщ на меxанiчне навантаження [46]. Вплив останнього на експлантовану лжтьову юстку щура пiдвищуеться естрогенами [47—49] та пощбне до вщповщ на навантаження остеобласта у постменопаузальних жшок [50].

Зважаючи на те, що вмют ERa регулюеться естрогенами, то Lanyon вважае, що зменшення чутливоси до навантаження зу-мовлене зменшенням юлькоси рецепторiв, що може бути клю-човим чинником у втрап юстково'1 маси в постменопаузально-му перiодi [51]. Доведено, що дефщит естрогенiв та вщсутшсть мехашчного навантаження шдукують апоптоз остеоцитiв та втрату юстково'1 маси [26, 52, 53].

З шшого боку, надшрне навантаження та пошкодження юстки збшьшують апоптоз остеоцитiв [54]. In vivo експеримен-ти на в!вцях показали ютотний взаемозв'язок мгж рiвнем естра-дюлу i навантаженням на поперечний зр1з середнього сегмента юсток задньо'1 юнщвки: прирют кортикально'1 юстки становив вщ 6 до 27 % у тварин, яю мали ф!зичж навантаження та пщви-щений рiвень естрадiолу пор!вняно з групою з низьким рiвнем естрадiолу, та тваринами, яю майже не рухалися [55]. Навпаки, лжування самцiв щур!в естрогенами може зменшити товщину

ercised animals with elevated estradiol levels than in those with lower E2, and than in the sedentary group [55]. Con-trarily, treatment of male rats with estrogens can decrease periosteal apposition induced by mechanical loading [56]. This could result from the fact that estrogens induce by themselves an increased mechanical resistance of bone, reducing the strain induced by mechanical solicitation [57]. ERa polymorphism also seems to influence the effect of exercise on bone accrual in girls [58].

4. Transmission to Effector Cells (Figure 1)

Conditioned media from osteocytes can increase osteoblasts proliferation and differentiation [59]. Several chemical mediators have been identified, which can circulate in the lacunocanalicular network to reach

перюсту, що шдукуеться мехашчним навантаженням [56]. Це може бути зумовлено тим, що естрогени безпосередньо шду-кують збшьшений мехашчний ошр юстки, зменшуючи натяг, викликаний мехашчною дieю [57]. Полiморфiзм ERa також посилюе вплив фiзичноi активностi на формування кiстковоi тканини у дiвчат [58].

4. Передача сигналу до ефекторних клггин (рис. 1)

Остеоцити можуть впливати на пролiферацiю i диферен-цiацiю остеобластiв [59]. На сьогодш iдентифiковано декшька хiмiчних медiаторiв, як! можуть циркулювати в лакунарно-ка-нальцевiй системi та досягати ефекторних кштин. До цих по-середниюв зараховують оксид азоту (NO), простагландини Е та I, склеростин, IGF's, TGFP, RANKL i OPG.

Figure 1. Mechanotransduction in bone. OC: osteocyte; OB: osteoblast; OCL: osteoclast; Pre-OB: preosteoblast; Pre-OCL: preosteoclast; PG's: prostaglandin (E2 and I); RANK-L: receptor activating NFKB-Ligand; OPG: osteoprotegerin; IGF: insulin-like growth factor; TGF: transforming growth factor; Scl: sclerostin; PTHrP: parathyroid hormone related peptide. Osteocytes sense the fluid flow induced by loading in the lacunocanalicular system; this signal modulates the secretion in the bone microenvironment of factors which can increase bone remodeling while stimulating osteoblast differentiation and activity and decreasing osteoclast

activity, resulting locally in a positive bone balance

Рисунок 1. Механотрансдукця в к'1стков'1й тканин'г. OC — остеоцит; OB — остеобласт; OCL — остеокласт; Pre-OB — попередники остеобластiв; Pre-OCL — попередники остеокласт'в; PG's — простагландини (E2 та I); RANK-L — л'>ганд рецептора-активатора NF-kB; OPG — остеопротегерин; IGF — шсул'шпод'бний фактор росту; TGF — трансфор-муючий фактор росту; Scl — склеростин; PTHrP — паратгормонопод'бний пептид. Остеоцити, чутлив'1 до шдуко-ваного навантаження р'дкого потоку в лакунарно-канальцев'ш систем!. Цей сигнал моделюе секрецю в к'ктковому мкросередовищi фактор 'ш, як можуть прискорити к'кткове ремоделювання через стимуляцю диференц/'ацп остеобластiв i ix активаци iзниження активност'1 остеокласт'>в, що призводить до локального позитивного балансу в к'ктковШ тканинi

the effector cells. Among putative mediators are nitric oxide (NO), prostaglandins E and I, sclerostin, IGF's, TGFP, RANK-L, and OPG.

First, shear stress induces the production of nitric oxide (NO) [60, 61]; nitric oxide synthase expression is increased in vivo in osteocytes after reloading in tail suspended rats [62]. NO suppresses osteoclasts activity [63] and promotes osteoblast activity [64]. The inhibition of nitric oxide synthase by L-NAME prevents the increase of periosteal formation induced by mechanical loading [65], suggesting a central role for NO in transduction. This idea is further supported by the fact that the reconstruction of bone after reloading tail suspended mice is impaired in mice knocked out for the inducible NO synthase [66].

Second, shear stress induces prostaglandin synthesis [67] by increasing the activity of the inducible cy-clooxygenase (COX2), an increase which is dependent on the phosphory-lation of the extracellular regulated kinase (ERK) [68, 69]. Prostaglandins stimulate osteoblastic activity through IGF's [70], and IGF's are increased early after a mechanical stimulation [71—73]. PGE and PGI inhibit directly osteoclasts activity [74], while they activate bone remodeling through cells of the osteoblast lineage [75].

Third, sclerostin (SOST), an osteocytic protein belonging to the TGF/BMP family which inhibits Wnt signaling, is decreased by mechanical stimulation [76]; as Wnt has an essential role in osteoblast proliferation and differentiation, the decrease of SOST could be a major signal to increase bone formation in response to loading [77, 78].

As far as resorption is concerned, besides a possible direct effect of prostaglandins E and I to inhibit osteoclast activity, the ratio of RANKL and OPG in osteocytes and marrow stem cells culture medium is decreased by strain [30, 79]. When mechanically stimulated, osteocytes also produce TGF which could also mediate osteoclastogenesis inhibition [80].

Besides the control of their activities by osteocytes, osteoblasts, and osteoclasts attach to bone matrix and the deformations of the bone surfaces (trabecular, end-osteal, and periosteal) cause shortening and elongation of these cells. In vitro experiments show that these mechanical deformations can also lead to the generation of signals which increase osteoblast proliferation at certain stages of differentiation [81]. Cyclic tensile strain also regulates the expression of RANKL and OPG by osteoblast-like cells [82]. The proliferation and differentiation of osteoclasts in murine marrow cultures have also been shown to be inhibited by mechanical deformation [83].

Local production of parathyroid hormonerelated peptide (PTHrP) by cells of the osteoblast lineage could also be an important local mediator of strain. Mice with deletion of the PTHrP gene in cells of the osteoblast

По-перше, дотичне навантаження на юстку шдукуе продук-щю оксиду азоту (NO) [60, 61]; експрес!я синтази NO зростае in vivo в остеоцитах тсля навантаження попередньо пщвшених за хвют щурiв [62]. NO пригшчуе актившсть остеокласта [63] та пщвищуе актившсть остеобласта [64]. Пригшчення синтезу NO через L-NAME запобтае формуванню перюсту, що шдукуеться мехашчним навантаженням [65], таким чином при-пускають, що саме NO належить центральна роль у механiзмi трансдукци. Ця щея пщтримуеться тим, що ремоделювання юстки неможливе при навантаженш у мишей, яю рашше були пщвшеш за хшст та яю не здатш шдукувати синтез NO [66].

По-друге, навантаження викликае синтез простагландишв [67] за рахунок збшьшення активносп щдукованих циклоокси-геназ (COX2), зростання яких залежить вщ фосфорилювання позаклп"инно'1 регульовано! кшази (ERK) [68, 69]. Простагландини стимулюють актившсть остеобласта через збшьшення синтезу IGF's [70], тому к рiвень збшьшуеться одразу тсля ме-хатчно! стимуляцй' [71—73]. PGE i PGI безпосередньо гальму-ють дiяльнiсть остеокласта [74] та одночасно активують юст-кове ремоделювання через клггани остеобластично! лши [75].

По-трете, концентращя склеростину (SOST) — бшка, що синтезуеться остеоцитами та належить до сш'1 TGF/BMP, який гальмуе Wnt-сигнал, знижуеться у вщповщь на мехашчну стимулящю [76]; оскшьки Wnt вiдiграе iстотну роль у прол!фе-рацй' i диференцiюваннi остеобласта, зниження SOST могло б стати важливим сигналом до збiльшення юстково! маси у вщ-повiдь на навантаження [77, 78].

Оскшьки при навантаженш вщбуваються змни в штенсив-ностi процесiв резорбцй', то, кр!м можливо! прямо! дц простагландишв E та I на пригшчення активност остеокластiв, також здiйснюеться вплив на спiввiдношення RANKL i OPG в остеоцитах та стовбурових кштинах, зменшуючи !х залежно вщ сили навантаження [30, 79]. При мехашчнш стимуляцй' остеоцити синтезують TGF, який може бути посередником у пригшченш процеав остеокластогенезу [80].

Крiм контролю за дiяльнiстю остеоцитiв, остеобласта та остеокласта, вщзначено вплив на юстковий матрикс та стан юстки (трабекулярного шару, ендоосту та перюсту), деформа-ци — скорочення або подовження цих клiтин. В експерименп in vitro доведено, що мехашчш деформацй' можуть привести до ге-нерацй' сигналiв, як! збiльшують пролiферацiю остеобластiв на певних стадiях диференцшвання [81]. цикл!чн! навантаження також регулюють експресiю RANKL та OPG остеобластоподiб-ними клiтинами [82]. Також вщзначено, що при мехашчному навантаженнi пригшчуються пролiферацiя та диференцiюван-ня остеокласта у юстковому мозку [83].

Локальна секрещя паратгормоноподiбних пептидiв (PTHrP) клгганами остеобластично! л!н11 також може бути важливим мюцевим медiатором навантаження. миш!, у яких ви-далено гени, що в!дпов!дають за синтез PTHrP у остеобластах, мають остеопенш та сповшьнене формування к!стково'1 тка-нини [84]. К!льк!сть PTHrP щдукована натягом в остеобластах [85]. PTHrP знаходиться в перюсп, особливо в мюцях кр!плен-ня сухожилля [86]. Автори помнили, що через три дш п!сля ф!ксацй' щура за хвют р!вень PTHrP був зниженим в пер!ост! стегново! та великогомшково! к!сток [87]. Через те, що PTHrP

lineage have osteopenia and decreased bone formation [84]. The expression of PTHrP is induced by stretch in osteoblasts [85]. PTHrP is expressed in the periosteum, particularly at the sites of tendon insertion [86]. We observed that PTHrP expression was decreased in the femur and tibia periosteum after 3 days of tail suspension in the rat [87]. As PTHrP has actions similar to PTH on osteoblasts and osteoblasts precursors, cyclical local PTHrP production with periodic mechanical stimuli could be one of the stimulators of bone formation at the periosteal level in response to loading. Because of the cooperation of strain and PTH receptor in cell signaling, a periodic increased PTHrP secretion by strain could amplify the response to strain itself.

5. Disuse

Reduced weight bearing in a microgravity environment induces bone loss in weight bearing bones [88]. Vico et al. [89] reported BMD results obtained by pQCT at the distal radius and tibial sites in 11 cosmonauts who completed a 6-month space mission. No significant changes were observed in the radius, while there was a variable but significant decrease in the tibia both for cortical (-0.4 to -4.3 %) and trabecular (-0.4 to -24.0 %) bone. Recovery was only incomplete 6 months after flight. Bone loss during flight results from uncoupling of bone remodeling, as shown by biomark-ers [90, 91]. Mature rats of both sexes submitted to simulated weightlessness (hind limb suspension) also have a decreased periosteal apposition and trabecular bone formation, with increased bone resorption [92]. A decreased bone formation in microgravity could result from a shift of pluripotential mesenchymal stem cells differentiation from osteoblastogenesis to adipogenesis [93].

Prolonged bed rest leads to losses approaching those observed in microgravity, for instance 1.2 % in the pelvis and 0.4 %/month in the legs in the study of Leblanc et al. [94], and 1.2 %/month for the trochanter in the study of Zerwekh et al. [95]. Zerwekh also observed an increase of resorption surfaces and a decreased bone formation at bone histomorphometry, and a significant increase of biological markers of resorption. Interestingly, there was also a significant increase of BMD in the head. This gradient in BMD changes probably results from fluid shifts in supine position or in microgra-vity [96]. Recovery was only partial after six months of remobilization [94].

For those remaining on earth, the most dramatic and constant bone loss is that observed in the lower part of the body after a spinal cord section (0.5-1 %/week in sub-lesional areas rich in trabecular bone, [97, 98]) (Figure 2). This loss is greater than that observed during simple immobilization, so that it could be caused in part by a modification of the neural control of bone mass which superimposes on disuse [99]. The loss is exponential and bone mass tends to stabilize after 1 year

мае аналопчну дю з паратгормоном на остеобласти та попере-дники остеобласта, цикл!чний локальний синтез PTHrP з пе-рюдичними мехашчними навантаженнями може бути одним з! стимулятор!в формування юстково! тканини на р!вш перюсту у вщповщь на навантаження. Зважаючи на взаемодто навантаження та активаци клгтинних рецептор!в до паратгормону перюдичне пщвищення секрецй' PTHrP може посилювати вщповщь на навантаження.

5. Нерухомкть ОммобЫзащя)

Зменшення впливу маси тша на юсткову тканину в умовах мжрогравггаци викликае втрату юстково! маси [88]. Vito i ст-вавт. [89] повщомили результати дослщження стану мшерально! щшьноси юстково! тканини (BMD), отримаш за допомогою pQCT дистального вщдшу променево! юстки та великогомшко-во'1 юстки в 11 космонавта, яю провели 6-мюячний косм!чний полп\ Не спостерпилося в!рогщних змш на р!вш дистального вщдшу променево'1 юстки, проте вщбувалося суттеве зменшення мшерально! щшьносл у великогомшковш юстщ як у кортикальному (з —0,4 до —4,3 %), так i трабекулярному (з —0,4 до —24,0 %) шарах. Шсля 6 мюящв реабштаци вщновлення було неповним. Втрата юстково! маси пщ час польоту виникла в результат порушеного юсткового ремоделювання, як показали дослщження бюмаркер!в [90, 91]. Проведений експеримент на зрших щурах обох статей, яких пометили в умови штучно!' не-вагомосл (пщвшеш за задш юнщвки), також засвщчив зниже-не формування перюсту та трабекулярно! юстки, а також пщвищення юстково! резорбцй [92]. Зниження формування юстки в умовах мжрогравгтацй' може виникнути в результат! змщення диференщаци мультипотентних мезенх1мальних стовбурових клгтин остеобластогенезу в 6îk лшогенезу [93].

Тривалий л!жковий режим призводить до втрати юстково! маси та наближаеться до показниюв, як! спостерпилися в умовах мжрогравгтаци, наприклад, 1,2 % в тазових юстках та 0,4 % на мюяць у нижн!х юнщвках (Leblanc i ствавт.) [94], i 1,2 % на мюяць на р!вш трохантера (Zerwekh i ствавт.) [95]. Zerwekh спостерц-ав зростання поверхш резорбцй' та зниження формування юстки при пстоморфометри, а також в!рогщне зростання бюмаркер!в резорбцй'. Цжаво, що було в!рогщне зростання BMD у юстках черепа. Цей град!ент змш у BMD, !мов!рно, е результатом змш потоку рщини в лежачому положенш або в умовах мжрогравгтаци [96]. Шсля шести мюящв ремобшзаци вщновлення було лише частковим [94].

У пащента, яю перенесли травму спинного мозку, спо-стерц-аеться суттева та постшна втрата юстково! маси в ниж-нш частит тша (0,5—1,0 % трабекулярно! тканини на тиждень нижче р!вня пошкодження [97, 98]) (рис. 2). Ця втрата е бшьш значною, шж та, що спостертаеться при простш !ммобшзаци, та, можливо, частково викликана змшою нервово! регуляци юстково! тканини, яка накладаеться на нерухомють [99]. Втрата юстково'1 маси е швидко прогресуючою та мае тенденщю до стабшзування шсля першого року для трабекулярно! юстки та через 2—3 роки для кортикально'1 юстки [100]. Пасивне меха-шчне навантаження може частково зберц-ати юсткову масу в парал!зованих дшянках, особливо в дшянщ н!жки ендопротезу стегново! юстки [101]. В одному дослщжент, проведеному у

for trabecular bone, after 2—3 years for cortical bone [100]. Passive mechanical loading (assisted standing) seems to partially preserve bone mass in the paralyzed areas, particularly in the femur shaft [101]. In one study performed in patients with a spinal cord section 0.1 to 29.5 years duration, a treatment with alendronate 10 mg daily stabilized metaphyseal tibia BMD [102]. There was no increase of BMD in the paralyzed area, although an increase was observed in the spine. In a blinded placebo controlled study in acute spinal cord section, alendronate 70 mg/week mitigated bone loss in the sublesional areas, but the inhibition of bone loss was only partial [103]. We also observed only a partial response to weekly alendronate in an observational study in acute paraplegic patients [104].

The loss associated with hemiplegia is more important in the upper limbs. In a longitudinal study of 32 patients, followed up for a mean of 3 months, there was a 12% decrease of BMD in the paretic arm and a 5% decrease of BMD in the paretic leg [105]. The nonpa-retic arm lost 3.5 % and the nonparetic leg 2 %. Similar results have also been reported by Sato et al. [106]. These patients have an increased risk of hip fracture [107], due to bone loss, locomotor problems, and vitamin D insufficiency.

A more frequent situation is that therapeutic bed rest is associated with bone loss [108, 109]. In Heaney's retrospective analysis of trials with risedronate, the annualized loss in patients who had to be hospitalized for a severe event was maximal at the trochanter, —2.7 %/year versus —0.7 %/year in nonhospitalized placebo controls [109]. Bone loss in osteopenic bedridden older patients probably contributes to the weakening of their skeleton. In Heaney's study, the loss was abolished in risedronate-treated patients.

6. Exercise and Bone Health

So, the deleterious effect of disuse is evident. Conversely, though experimental work shows that loading bones triggers bone formation and induces bone apposition, demonstrating a positive effect of exercising on the skeleton is much less evident, particularly in adults. Long-term exercise is associated with a higher skeletal

пащенлв з хребтово-спинномозковою травмою тривалютю вщ 0,1 до 29,5 року, призначення алендроново! кислоти в дозi 10 мг щодня стабшзувало BMD у метафiзi великогомшково! юстки [102]. Не спостерпилося збшьшення BMD у паралiзованих дь лянках, хоча вщзначалося зростання BMD у хребта. У слшому плацебо-контрольованому дослщженш при гострш хребтово-спинномозковш травмi призначення алендроново! кислоти в дозi 70 мг/тиждень сповшьнювало втрату юстково! маси в па-ралiзованих дшянках, але зниження втрати юстково! маси було частковим [103]. Автори спостерпили лише часткову вщповщь на щотижневий прийом алендроново! кислоти в обсервацшно-му дослщженш при гострому паралiчi нижшх юнщвок [104].

Втрата юстково! маси пов'язана з гемшлепею, е суттевою у верхшх юнщвках. У лонптудинальному спостереженш за 32 пащентами, що тривало в середньому 3 мюящ, зниження BMD становило 12 % у паретичнш верхнш юнщвщ та 5 % у паретичнш нижнiй кiнцiвцi [105]. Втрата BMD у непаретичнш верхнш юнщвщ становила 3,5 % та у непаретичнш нижнш кiнцiвцi — 2 %. Про аналопчш результати повщомили Sаtо та спiвавт. [106]. Ц пацiенти мають пiдвищений ризик переломiв шийки стегново! юстки [107] у зв'язку iз втратою юстково'! маси, за-

хворюваннями опорно-ру-хового апарату та вггамш D-недостатшстю.

Частiше зустрiчаеться втрата юстково! маси у ви-падку призначення терапевтом лгжкового режиму [108, 109]. У ретроспективному аналiзi клшчних дослщжень, проведених Heaney щодо ефективнос-li ризендроново! кислоти, встановлено, що у пащен-тiв, госпiталiзованих через тяжю клiнiчнi випадки, рiч-на втрата BMD була максимальною на рiвнi трохантера стегново! кiстки та становила —2,7 % на рж порiвняно з —0,7 % на рж у негосшталь зованих пацiентiв групи плацебо-контролю [109]. Втрата юстково! маси в лггнгх пащенлв з остеопешею, як! пе-ребували на лгжковому режиму ймовiрно, сприяе зменшенню мiцностi !х скелета. Результати дослщження Heaney показали ефекгившсть ризендроново! кислоти у швелюванш втрати к!стково! маси в лежачих пащенлв.

6. OÍ3U4HÍ вправи i здоров'я кктковоТ тканини

Таким чином, шкщливий вплив нерухомостi (iммобiлiзацi!) на юсткову тканину доведено. Данi експериментальних робiт демонструють, що навантаження запускае процеси формуван-ня кiстки i викликае !! потовщення, проте фiзичнi вправи ма-

Figure 2. Disuse produces a dramatic bone loss in paraplegic patients, more so in trabecular rich bone areas (pelvis) than in areas containing relatively more cortical bone (femurs and tibias) (redrawn from Wilmet et al. [97])

Рисунок 2. ШмобМзац'я викликае значну втрату к'ктково! маси у парал 'зованих пац 'кнт 'ш, особливо виражен зм 'ши в трабекулярн'ш (к'ктки таза) пор'вняноз кортикальною к'ктковою тканиною (стегнова та великогомлкова к'ктки) (адаптовано за Wilmet i спвавт. [97])

mass in the young [110] and in the older [111]. However, as underlined by Forwood «exercise is not synonymous with mechanical loading» [112]. «Exercise» covers a large spectrum of varied activities, from wandering to highly demanding competition, and the level or the kind of exercise which best simulates specific loads applied directly to bone in the laboratory is not precisely known; thus, a great variability of effect is expected according to the type of exercise performed. For instance, even among athletes, while runners had an increased whole body and legs BMD than the general population, road cyclers had a lower bone density of the spine [113, 114] and hip BMD decreases in competition male cyclists followed for 1 year [115]; the expected effect is site specific; there are systemic effects which can interfere with the simple action of loading: alteration of calcium metabolism, with increased PTH secretion and an increased serum phosphate concentration [116, 117]; energy balance [118]; endocrine problems in super athletes, who have a decreased hypophyseal function [119]. On the other hand, exercise programs giving to bones the kind of signal which has been proven to stimulate bone formation (sufficient load applied at a sufficient rate and frequency) would be difficult to follow by the majority of the population, and particularly the elderly, most concerned by osteoporosis and fractures. Most of the evidence about exercising and fractures comes from epidemiological case finding studies and nonrando-mized, thus biased, longitudinal series. The few randomized prospective longitudinal studies are by essence not blinded, of short duration and most often not powered to study the effect on fractures. The subject has been reviewed by Karlsson in two papers summarizing the available evidence for an antifracture efficacy of exercise [120, 121].

6.1. Exercise during Growth_

Several studies have shown a higher BMD in athletes compared to the general population. In male weight lifters, bone mineral density is increased in the arms and legs, while it tended to be lower in the skull [122]. Female gymnasts have an increased bone mineral density in the arms, legs, and spine, and the increase is related with the length of training [123]. Soccer players were found to have a higher femoral bone mineral density [124].

As these population studies are subject to different bias, the most convincing effect of exercise on bone resistance come from studies of a site-specific effect. Life long tennis players of both sexes have a greater cortical thickness of the dominant versus contralateral arm [125, 126]. The effect on BMC is related to bone enlargement, and not to an increased volume bone mineral density. The differences are greater if exercising has started before puberty [127], and the enlargement

ють менш виражений позитивний ефект, особливо у дорослих. Довготривал! вправи пщвищують юсткову масу в молодих [110] i в лигах людей [111]. Однак, як пщкреслюе Forwood, «ф!зич-ш вправи не е синошмом мехашчного навантаження» [112]. «Вправи» охоплюють широкий спектр р!зномаштних заход!в, починаючи з прогулянки до спорту великих досягнень. Окр!м того, р!вень або вид ф!зичного навантаження, який найкра-щим чином !мпуе навантаження в лабораторй' безпосередньо на юстку, дой невщомий, тому ефект змшюватиметься залеж-но вщ типу вправи, що виконуеться. Наприклад, серед атлета у бпушв BMD е вищою у дшянщ «все тшо» та нижш юнщвки пор!вняно з середньопопулящйними показниками; а в чоло-вшв-велосипедиста, яю брали участь у змаганнях протягом 1 року, щшьшсть юстково'1 тканини на р!вш хребта [113, 114] та шийки стегново'1 юстки зменшуеться [115]; очжуваний ефект е специф!чним для конкретно! дшянки. 6 певш системш чинни-ки, що накладаються на дю навантаження: змша кальщевого обмшу, яка супроводжуеться пщвищеною секрещею паратгор-мону i пщвищенням р!вня сироваткового фосфору [116, 117]; енергетичний баланс [118]; ендокринш порушення (у про-фесшних спортсмешв спостерц-аеться зниження гшоф!зарно'1 функци) [119]. З шшого боку, пщ час виконання ф!зично'1 вправи виникають сигнали, що спрямоваш на юстку та стимулюють формування юстково! тканини (достатне навантаження, при-кладене з достатньою швидюстю i частотою). Звичайно, дуже важко прослщкувати за бшьшютю людей, i особливо за особами литого вжу, та пащентами, яю мають остеопороз i переломи. Бшьшють дослщжень про взаемозв'язок м!ж переломами та ф!зичними вправами мають епщемюлопчний характер, е анал!зом конкретних випадюв та не мають рандом!зованого характеру, водночас вони е упередженими. На сюгодн маемо деюлька проспективних рандом!зованих лонптудинальних дослщжень, проте за своею суттю вони не е слшими, тривалими й частше за все не мають достатн!х даних для вивчення впливу ф!зичних вправ на переломи. Знайдено лише дв! оглядов! статт за авторством Karlsson, в яких узагальнюються дан! про ефек-тившсть вправ у попередженш перелом!в [120, 121].

6.1. Вправи в пер'юд росту_

Деюлька дослщжень показали, що BMD е вищою в атлета пор!вняно з середньопопулящйними показниками. У чоловь юв-штанпста мшеральна щшьшсть юстково! тканини вища на р!вш верхнх та нижшх юнщвок, проте знижена в юстках черепа [122]. У жшок-пмнасток вщм!чаеться пщвищення щшьнос-li юстково! тканини в юнщвках та хребта, показник корелюе з тривалютю тренування [123]. У футболюта виявлено вищу мь неральну щшьшсть на р!вш стегново! юстки [124].

Осюльки щ популяц^н дослщження можуть бути необ'ективними, найбшьш переконлив! докази ефективноси ф!зичних вправ для стану юстково! тканини можна почерпнути з дослщжень, що вивчали вплив ф!зичних навантажень на р!зн дшянки тша. У тешсиста протягом усього життя вщзначаеться потовщення кортикального шару в домшуючш рущ пор!вняно з контралатеральною [125, 126]. Зростання BMC пов'язано з розширенням юстки, а не з! збшьшенням ïï мшерально'1 щшь-

of the periosteal envelope is greater in males than in females [128], an observation which concords with experimental data showing an inhibitory effect of estrogens on periosteal apposition [55, 56]. The increase in bone mass is associated with that of muscle mass [129]. The same conclusions were reached by Ducher et al., but in their study, tennis playing had also a positive effect on bone mineral density of the distal dominant radius, in children and adults [130].

Independently of high level sport training, several cross-sectional and observational longitudinal studies establish a relation between the level of physical activity and bone mass and geometry. An observational longitudinal study in boys and girls aged 5 to 11 years showed that the duration spent per day in moderate to vigorous physical activity, registered using an accelerometer, is an independent determinant of femur neck cross-sectional area measured by DXA and of the section modulus Z, an index of bending strength calculated from DXA measurements, even after taking into account lean mass, at least in boys [131]. Tobias has also observed that bone geometry was related to physical activity in a cross-sectional study of 4457 11-year-old children [132]. An observational longitudinal study conducted in 154 adolescent subjects (8 to 15 years of age at entry) at the University of Saskatchewan has shown a positive relationship between the estimated amount of physical activity during adolescence and total body, lumbar spine, and total hip BMC measured at the end of the adolescence growth spurt. The gain (8 to 10 %) was maintained in young adulthood, perhaps because the physical activity profile remained unchanged across the groups [133]. At the end of growth, the GOOD study has shown that, in young adult men (18.9 year old), there was a positive relation between the amount of physical activity, cortical bone size, a BMD of the spine, femoral neck, radius and total body, and trabecular but not cortical vBMD [134]. Threshold amount of physical activity was 4 h/week, and the effect was larger if training was started before 13.

Longitudinal controlled studies lead to more mitigated results. Recently, a study comparing 53 girls aged 7—9 years who volunteered for a 1 year exercise intervention program of 200 minutes per week did not have an increased BMD or better geometric hip parameters than their controls [135], contradicting previous results from the same group studying the lumbar spine [136] and from other groups [137—139]. A school-based 16-month randomized, controlled physical activity intervention program was also found to increase the distal tibia bone strength in prepubertal boys, but not in girls [140]. The most evident positive effect of physical exercise was observed in prepubertal children submitted to high impact exercise (jumping), even for only a few months [141]. The mean gain was 3.5 % higher in the jumpers than in the controls at the end of the program.

носи в об'ем!. Вщмшноста в мшеральнш щшьноста юстково! тканини бшьш!, якщо людина почала займатися спортом до початку статевого дозрiвання [127], а також дослщжено, що товщина оюстя е ширшою у чоловшв, н1ж у ж!нок [128], дат цього спостереження зб!гаються з результатами експеримен-тального дослщження про гальмiвний вплив естрогешв на формування оюстя [55, 56]. Збшьшення юстково! маси супро-воджуеться збшьшенням м'язово! маси [129]. Так! ж висновки були зроблеш Ducher i ствавт., але в !х дослщженш ще доведено, що тешсисти мають бшьшу щшьшсть юстково'! тканини у дистальному вщдш променево! юстки домшуючо! руки [130].

Декшька одномоментних дослщжень та лонптудинальних спостережень встановили зв'язок м!ж рiвнем фiзично'! актив-носта, мшеральною щшьшстю та геометр!ею юстки. Так, в одномоментному дослщженш хлопчиюв i дiвчаток вжом вщ 5 до 11 роюв показано зв'язок м!ж ступенем фiзичного наван-таження (реестрували за допомогою акселерометра), площею поперечного ачення (DXA) i показником Z, щдексом мщноста при вигинанш юстки (розраховувався за допомогою вим!рю-вань, проведених DXA), навггь iз урахуванням знежирено! маси [131]. Tobias довiв зв'язок м!ж геометрiею юстки та фiзичною актившстю в одномоментному дослщженш 4457 11-р!чних дь тей [132]. У лонптудинальному спостереженш, здшсненому вченими Саскачеванського ушверситету, що охоплювало 154 пщлггюв (вщ 8 до 15 роюв на момент початку дослщження), отримано позитивний зв'язок м!ж рiвнем фiзично! активност в пщлггковому вщ та показниками BMC усього тша, попере-кового вiддiлу хребта, стегново! юстки, яке вимiрювали напри-кiнцi пубертатного перiоду. Прирiст (вщ 8 до 10 %) пщтриму-вався i в молодому вщ, можливо, тому що рiвень фiзичного навантаження залишався незмiнним у всш групi [133]. У перiод припинення росту дослiдження GOOD показало, що у молодих чоловiкiв (18,9 року) спостерц-аеться позитивний зв'язок м!ж рiвнем фiзично!' активностi, товщиною кортикального шару юстки, BMD усього тша, хребта, шийки стегна, передпл!ччям, а також iз трабекулярною vBMD [134]. ММмальний обсяг фь зично! активностi становив 4 години на тиждень, i ефект був кращим у дней, як! розпочинали заняття у вщ до 13 рокiв.

Лонгiтудинальнi контрольоваш дослiдження демонструють нижч! результати. Нещодавне дослщження 53 д!вчаток-добро-вольц!в вжом 7—9 рок!в, як! протягом року займалися ф!зични-ми вправами 200 хвилин на тиждень, не вщзначило п!двищен-ня BMD та покращення геометричних параметр!в стегново! к!стки пор!вняно з групою контролю [135]. Отримаш результати суперечать попередн!м даним тае! ж групи досл!дник!в щодо поперекового вщдшу хребта [136] та шшим досл!дникам [137—139]. 16-м!сячна рандом!зована контрольована програ-ма з вивчення ф!зично! активност! в школяр!в також виявила зб!льшення сили дистальних юсток гом1лки в хлопчик!в пре-пубертатного в!ку та не виявила таких змш у д!вчаток [140]. Найкращий вплив ф!зичних вправ на юсткову тканину спосте-р!гаеться у д!гей препубертатного в!ку та у тих, як! виконували вправи (так! як стрибки), нав!ть упродовж дек!лькох мюящв [141]. Наприк!нц! програми показники були вищими на 3,5 % пор!вняно з контрольною групою. За цими д!тьми потам спо-стер!гали щор!чно. Незважаючи на швидку втрату отриманих

These children were then followed annually. Though there was a rapid loss of the gain during the 3 months following the end of the program, a small gain persisted after 7 years in the exercised group [142] (Figure 3).

The heterogeneity of the results could result from many confounding factors, such as compliance, the sites studied, the type of exercise, age and sexual maturity at the beginning of the program, length of intervention, the basal level of physical activity, or the variation of lean and fat mass.

Several nutritional factors might also interact with physical activity to change bone acquisition. One of these is calcium nutrition [143, 144]. However, in a randomized controlled study of 1-year duration, a calcium supplement of 500 mg per day did not change mineral volumetric BMD increases in 10-year-old female gymnasts [145]. Another important factor is protein nutrition. A recent epidemiologi-cal study by Chevalley et al. [146] showed a strong interaction between protein intake and physical activity in prepubertal children: boys having both a protein intake and a level of physical activity above the median had the highest BMD at several skeletal sites. In this study, no interaction was found with calcium intake, probably because all participants had a calcium intake above the desirable level.

6.2. Adult Life

4 3.5 3 2.5 2 1.5

" 1

0.5

Control / Контроль = 0

2 У

щ m

показниюв протягом 3 мюящв тсля закшчення програми, невеликий приргст зберкався у дослщжуванш rpyni тсля 7 роюв [142] (рис. 3).

Неоднорщшсть результата може бути пов'язана з впливом багатьох шших чинниюв, таких як дотримання умов досль дження, типу фiзичних вправ, вжу та ступеня статевого дозрь вання до початку програми, тривалоеп вправ, вихщного piвня фiзично'i активноси, жирово! та знежирено! маси тша.

Деякi хаpчовi фактори також можуть взаемод1яти з фiзич-ною актившстю та змiнювати пpиpiст кiстково'i маси. Одним iз таких чинниюв е piвень кальцiю в хаpчyваннi [143, 144]. Однак pандомiзоване контрольоване дослщження не виявило змiн з боку BMD в 10^чних гiмнасток при призначенш кальцiю в кiлькостi 500 мг на день протягом року [145]. 1ншим важли-вим фактором е юльюсть бiлка в харчуванш. Останнi епщемю-логiчнi дослщження Chevalley i спiвавт. [146] показали тюний зв'язок м1ж piвнем вживання бшка та фiзичною активнiстю в дней препубертатного вiкy: хлопчики, в яких piвень фiзично'i активностi та показники вживання б1лка були вище середньо-го, мали найвищi показники BMD у деюлькох д1лянках скелета.

У цьому дослщженш не було виявлено зв'язку м1ж piвнем кальцiю та BMD, мабуть, через те, що вони вживали кальцiй вище рекомендованого piвня.

19 43 55 67 79 91 Months from baseline \ Час л^ування (Mic.)

6.2.1. Maintenance of Bone Gain Acquired during Growth and Effect on LifeLong Fracture Risk.

Theoretically, attaining a higher peak bone mass can protect against osteoporosis and fractures later in life. This is true only if the beneficial effect of high level physical activity in childhood is maintained throughout adult life. Animal studies show that it is the case only if «moderate» activity is continued [147-149]. Heterogeneity can result from differences in training program [150]. The 5-year follow up study of racket sports players has shown that some beneficial effect on bone mass can persist [151]. Former gymnasts retained an advantage in terms of BMD up to 12 years after retirement [152, 153]. Former male young athletes still had higher BMD 4 years after cessation of their career than controls [154]. Other reports are less optimistic. The sonographic parameters measured at the calcaneum decreased significantly in runners one year

Figure 3. BMC increases more in children submitted for 7 months to a program of impact exercise (jumps) than in their control peers who had nonimpact activities. Age at onset was 8 years. Seven years after the end of the program, a small benefit of the impact activities was still detectable. Reproduced from Gunter et al. [142], with kind permission of Wiley

6.2. Доросле життя_

6.2.1. Шдтримання кютковог маси, набутог nid час росту, та li вплив на ризик nереломiв протягом усього життя

Теоретично, досягнення бшьш високого тку юстково! маси може захистити вщ роз-витку остеопорозу та перело-мiв у подальшому житп. Ця гшотеза спрацьовуе тшьки в тому випадку, коли позитив-ний ефект високого piвня фь зично! активноси в дитячому вщ зберпжлъся протягом до-рослого життя. Дослщження на тваринах свщчать, що данне положення дшсне тшьки у ви-падку продовження «помipноi» фiзично'f активное!! [147—149], неоднорщносп можуть виникнути через вщмшносл у трену-вальнш пpогpамi [150]. П'ятиpiчне спостереження за тешсис-тами показало, що деякий позитивний вплив на юсткову масу може зберпагися [151]. Колишш пмнастки зберкають особли-восл BMD до 12 роюв тсля виходу на пенсш [152, 153]. Колишш атлети мають вищi показники BMD протягом 4 роюв тсля припинення !х кар'ери поpiвняно з контрольною групою [154]. Iншi результати е менш оптимiстичними. Ультразвуко-вi параметри, вимipянi в п'ятковiй кiстцi, значно знижуються в бiгyнiв через piк тсля припинення тренувань [155]. Тpивалi спостереження за фyгболiстами виявили, що «надвисою» по-

Рисунок 3. BMCзростае у dimeü, як протягом семи мкя^в виконували ф'!зичш вправи (стрибки), пор'шняноз однолт-ками контрольно/ групи. В/'к обстежених становив 8 рок'в. Через 7 рок'ш п'кля закнчення програми невеликий прир'кт збер'>гавсяу досл'джуванш групi (адаптованоза Gunter et al. [142] та з дозволу Wiley)

after stopping training [155]. Cross-sectional observations at longer time in soccer players show that the gains acquired during growth are lost after the termination of physical training, and that the fracture risk was not significantly lower after the age of 50 than in a control group without a history of high level sport activity [156].

The problem of how lifetime exercise influences BMD in women has been addressed in a study of mother-daughter pairs [157]. Lifetime exercise was estimated retrospectively from a questionnaire in 25 mother-daughter pairs and introduced in a multiple regression model as possible determinants of total, axial, and peripheral BMD. Weight-bearing exercise was significantly correlated with total and peripheral BMD in the daughters, but not in the mothers, suggesting that with age other variables become dominant as determinants of BMD, such as body weight, calcium nutrition, or estrogen use. However, in another cross-sectional study, Uusi-Rasi et al. using peripheral QCT observed that postmenopausal women (mean age 67) with a higher level of physical activity had increased vBMD and mechanical resistance of the tibia [158].

6.2.2. Effect of Physical Activity during Young Adult Life on Bone Mass

A 10-year observational study by Bakker et al. [159] has shown that the evolution of lumbar BMD was related to ground reaction forces resulting from physical activity in young men, but not in women. The effect was small. In a randomized controlled trial on premeno-pausal middle-aged women (35—40 year old), high impact exercise (running, walking, jumping) practiced for 60 minutes three times a week for 1 year correlated significantly with BMD of the femur hip and trochanter when acceleration generated by impact was higher than 3.9 g, which is the case for fast running and jumping [160]. The exercised group also increased more bone circumference of the mid-femur. The changes in the trained group were minimal, but significantly related to the number of impacts [161].

6.2.3. Prevention by Physical Activity and Exercise of Bone Loss Resulting from Menopause and Ageing

Can exercise prevent menopausal bone loss and loss associated with ageing? A clue indicating that loading could prevent bone loss caused by hypogonadism is the increase of bone density at weight-bearing sites in amenor-rheic athletes as opposed to a decrease at nonweight-bear-ing sites. In girls with anorexia nervosa, the loss of BMD is significant at all sites [162]. Also, exercise can prevent bone loss in ovariectomized rats [163]. However, a comparison of the effect of a standardized jumping exercise in pre- and postmenopausal women led to the conclusion, coherent with the physiological data, that the effect of exercise on BMD was blunted after menopause [164]. An unexpected finding in this study was that estrogen replacement for

казники ВМБ, отримаш в процес! росту, втрачаються тсля припинення тренувань, i ризик перелом!в вiрогiдно не в!др!з-няеться у людей, старших 50 роюв, порiвняно з контрольною групою, тобто людьми, яю не займалися спортом [156].

Проблема того, як щоденш вправи в жшок впливають на ВМБ, вивчена у дослщженш пар «мати — дочка» [157]. Ретроспективно оцшювали щоденну актившсть шляхом опитування 25 пар «мати — дочка», тсля чого будували модель множинно! регрес!!, де вщповщ виступали як можливi детермшанти за-гально!, акаально! i периферично! ВМБ. Вправи з обтяженням тюно корелювали з загальною i периферичною ВМБ лише в дочок. Припускають, що з вжом iншi фактори стають домь нуючими як ВМБ-детермшанта, таю як маса тша, кшьюсть кальщю в харчуванш або рiвень естрогешв. Однак в шшому одномоментному дослщженш (Uusi-Rasi i ствавт.) за допомогою периферично! QCT виявлено, що в жшок у постменопауз! (середнш вж 67 роюв) iз бшьш високим рiвнем фiзично! актив-ност! вищi показники vBMD i мехашчно! мщносп великого-мшково! кiстки [158].

6.2.2. Вплив ф1зично1 активностi на ксткову масу в молодому вщ

Ваккег i ствавт. [159] у своему 10-р!чному дослщженш

показали, що змши BMD у поперековому вiддiлi хребта були пов'язаш з реакцiею на силовi фiзичнi вправи у молодих чоло-вiкiв, але не в жшок. Ефект був невеликий. У контрольовано-му рандомiзованому дослiдженнi жшок у пременопаузальному перiодi середнього вку (35—40 рок!в) високоiнтенсивнi вправи (бщ ходьба, стрибки) тривалiстю близько 60 хвилин три рази на тиждень протягом 1 року вiрогiдно корелювали з BMD стегново! юстки та трохантера. Прирiст BMD був вищим у випадку швидкого бпу та стрибкiв [160]. Дана група мала бiльшi розмiри окружностi середньо! частини стегново! кiстки. Змiни в трено-ванiй групi були мшмальними, але вiрогiдно залежали вiд кшь-костi вправ [161].

6.2.3. Використання ф1зично1 активностi та вправ для проф> лактики втрати кстковог тканини, зумовленог менопаузою та старшням

Чи можуть фiзичнi вправи запобпти втрап юстково'! маси внаслщок менопаузи та старшня? Пiдказкою може стати той факт, що в атлеток iз аменореею та втратою юстково! маси, зу-мовленою гiпогонадизмом, навантаження викликае зростання BMD у тих дшянках скелета, на як! воно припадае, та зменшен-ня в дшянках, як! не навантажуються.

У д!вчаток з нервовою анорекйею зниження BMD е в!ро-г!дним у вс!х дшянках скелета [162]. Кр!м того, ф!зичш вправи можуть запоб!гти втрап юстково! маси в оварюектомованих щур!в [163]. Проте пор!вняння впливу стандартизованих вправ з! стрибками в жшок у пре- ! постменопаузальному перюд! дозволило зробити висновок, який узгоджуеться з ф!з!олог!чними особливостями: вплив ф!зичних вправ на BMD е повшьшшим у ж!нок постменопаузального вку [164]. Неспод!ваним результатом цього дослщження стало те, що естрогензамюна терап!я щонайменше 12 м!сяц!в не змшила в!дпов!д! ж!нок у постменопауз!. Таким чином, в!к, а не дефщит естроген!в може бути причиною сповшьнено! реакц!!, проте середнш в!к обстежених

at least 12 months did not change the response in post-menopausal women. Thus, age rather than estrogen deficiency could be the cause of the decreased response, but the median age of postmenopausal women was only 55. A meta-analysis realized in 2000 and including 21 controlled randomized studies in postmenopausal women (median mean age 59) showed that training decreased slightly bone loss of pre- and postmenopausal women without HRT at the spine and femoral neck, both for impact and nonimpact exercises [165]. The more recent meta-analysis of Martyn-St and Carroll [166] based on 15 randomized controlled trials in postmenopausal women showed a significant but small positive effect (+0.006 g/cm2) at the spine, and no significant effect for the hip and femoral neck. In a recent prospective study [167], early postmenopausal women (52 years old) were randomly assigned to two groups, one with high demanding exercises (weight-lifting), and a control group. Each group had two arms according to the self-selected treatment with HRT. At the end of the study, of one-year duration, spine BMD was significantly more decreased (-3.6 %) in the control group without HRT than in the three other groups. The exercising groups, with or without HRT, had a small bone gain at the spine (+0.7 %) that was significantly different of the small loss (-0.7 %) in the HRT group without training. There was no additive effect of training and HRT, as in previous studies performed in older women [168]. Recently, a randomized study in postmenopausal osteopenic and osteoporotic women 45 to 65 years old has shown a small but significant beneficial effect of fast walking (3 x 30 min/week) and physical training twice per week during 1 year on total hip BMD [169] (Figure 4). Another recent cross-sectional study of the relation between physical activity and bone density and strength has shown no association with areal BMD; the only positive association was between bone resistance and the amount of physical activity at the femoral diaphysis site [170].

жшок у постменопауз! в даному дослщженш становив лише 55 роюв. Результати метаанал!зу, проведеного в 2000 рощ, який складався 21 контрольованого рандом!зованого дослщження жшок у постменопауз! (мед!ана середнього вку — 59 роюв) показав, що ф!зичш вправи, дещо знизили втрату юстково'1 маси на р!вш хребта та шийки стегново'1 юстки в жшок у пре- i по-стменопаузальному перюд! без гормонозамюно! терапй пор!в-няно з контролем. Шзшше проведений метаанал!з Martyn-St and Carroll [166], який Грунтувався на 15 рандом!зованих конт-рольованих дослщженнях жшок в постменопауз!, показав вь рогщний, проте невеликий позитивний ефект (0,006 г/см2) на р!вш хребта, вщсутшсть в!рогщних змш на р!вш кульшових суглоб!в та шийки стегна. У нещодавньому проспективному дослщженш [167] жтнки з ранньою менопаузою (52 роки) були рандом!зоваш в дв! групи: перша — виконувала вправи на-вантаженнями (важка атлетика), друга — контрольна. У кожнш груш були дв! пщгрупи залежно вщ прийому гормонозамюно! терапй'. Наприюнщ дослщження, яке тривало один рк, змши BMD на р!вн хребта були в!рогщно нижчими (—3,6 %) у конт-рольнш груш без гормонозамюно! терапй'. У групах, яю виконували вправи, спостеркався невеликий прирют юстково'1 маси на р!вш хребта (+0,7 %). У контрольнш груш гормонозамюною терашею спостеркали невелику втрату BMD (—0,7 %). Досль дження в лини жшок не виявили позитивного впливу ф!зич-ного навантаження та гормонозамюно! терапй' [168]. Нещодав-но, у рандом!зованому дослщженш, в якому брали участь жтнки у постменопаузальному перюд з остеопешею та остеопорозом вком вщ 45 до 65 роюв, доведено невеликий, але в!рогщний позитивний ефект вщ швидко! ходьби (3 х 30 хв/тиждень) та ви-конання ф!зичних вправ два рази на тиждень протягом 1 року на р!вш стегново'1 юстки [169] (рис. 4). Ще одне недавне одно-моментне дослщження взаемозв'язку м!ж ф!зичною актившс-тю та параметрами юстково'1 тканини (такими як щшьшсть та мщшсть) показало лише позитивний зв'язок м!ж показниками резистентност стегново'1 юстки в дшянщ д!аф!за та тривал!стю ф!зично'1 активносл та вщсутшсть такого зв'язку з BMD р!зних дщянок скелета [170].

6.2.4. Is Physical Exercise Useful in the Treatment of Post-menopausal or Senile Osteoporosis?

There is evidence from animal experiences that the adaptation of bone to mechanical loading decreases with age [171]. This decreased sensitivity to loading could indeed be one of the physiological bases of senile osteoporosis. Thus the stimuli required to obtain an increase in bone resistance could be higher in the old than in the young. On the other hand, vigorous exercising in the seniors can lead to injuries [172]. The results of a 12 months randomized controlled trial testing resistance and balance-jumping training in 70 to 79 years old women without osteoporosis did not show any significant beneficial effect on BMD or bone geometry at the level of the femur neck or tibial shaft [173]. However, there was an improvement of physical performances in the trained groups which could contribute to fracture prevention.

6.2.4. Чи корисш фiзичнi вправи при лщванш постменопаузально-го або сешльного остеопорозу?

Доведено на тваринах, що адаптащя юстки до мехашчного навантаження зменшуеться з вком [171]. Таке зниження чутли-восп до навантаження може бути одшею з фiзiолоriчних основ сеншьного остеопорозу. Таким чином, стимули, яю необхщш для пщвищення юстково! мщносп, повинш бути сильшшими в старших людей, нгж у молодих. З шшого боку, штенсивш вправи в людей литого вку можуть привести до 'к травматизаци [172]. Результати 12-мюячного рандомiзованого контрольованого дослщження показали, що виконання вправ iз стрибками у жшок 70—79 роюв без остеопорозу не виявили вiрогiдного позитивного впливу на ВМБ i геометрш шийки стегново!' юстки та дiафiза великогомшково! юстки [173]. Однак покращення фiзичного стану в тренованiй групi могло сприяти профшакти-цi переломiв.

Фiзичнi вправи нiколи не стануть методом лкування вста-новленого остеопорозу, проте важливо уточнити взаемозв'язок

Physical exercise alone will probably never be a treatment of established osteoporosis, but it is important to clarify the interaction between loading and the pharmacological interventions in osteoporosis. A recent experimental study in ovari-ectomized rats showed that rats treated with alen-dronate and exercised for 14 weeks on treadmill had a significantly higher BMC normalized for body weight at L4 and at the proximal and mid femur than animals treated with alendro-nate alone. Exercised animals also had a higher femur cortical area and cortical thickness, by simultaneous reduction of the medullary canal (alendronate) and expansion of the periosteal perimeter (exercise) [174]. In a 1-year randomized trial on 164 early postmeno-pausal women submitted to a progressive jumping exercise plus or minus alendronate, exercise alone had no significant effect on bone mineral density. There was no significant additive effect of alendronate and training on bone mineral content at different skeletal sites, but exercise increased bone strength of the distal tibia [175]. An additive effect seems clearer in patients at risk of glucocorticoid-induced osteoporosis. While alendronate alone only stopped bone loss in transplanted patients at risk of glucocorticoid-induced osteoporosis, the addition of resistance exercise increased total body, lumbar spine, and femur neck bone mineral density in these patients [176, 177].

However, more than an additive effect of physical training with bisphosphonates, the main question is if there is a decreased efficacy of bisphosphonate treatment in patients with a decreased level of physical activity. An experimental work in dogs with a 12-month forelimb immobilization suggests that the increased resorption of disuse is not completely abolished by rise-dronate [178]. The trials using bisphosphonates in patients with a spinal cord section show that they do not completely inhibit bone loss when the lesion is recent [103] and that they stop bone loss but do not increase it in the paralyzed areas when the lesion is older [102].

Taking into account the interaction of PTH signaling with mechanical loading on bone cells [36—38, 179—181], there could be an interaction between physi-

М1ж навантаженнями та Д1ею фармаколопчних посеред-ниюв при цш патологи. Останш експериментальш дослщження в оварiектомо-ваних щурiв показали, що тварини, яю отримували алендронову кислоту та за-ймалися на биовш доргжщ протягом 14 тижшв, мали ic-тотно вищi показники BMC, яю досягали нормальних величин у четвертому попере-ковому хребщ, проксимальному та середньому вщдш стегново! юстки порiвняно з тваринами, як! отримували лише алендронову кислоту. Треноваш щури також мали бшьшу площу та товщину кортикального шару в стег-новш юстщ за одночасного звуження юстково-мозко-вого каналу (група, яка при-ймала алендронову кислоту) та розширення перюсталь-ного периметра (група, яка виконувала фiзичнi вправи) [174]. В однорiчному рандо-мiзованому дослщженш 164 жшок постменопаузально-го вжу, яким поступово збшьшували частоту стрибюв та фонi прийому алендроново! кислоти та без не!, показано, що засто-сування тшьки фiзичних вправ не мало вiрогiдного впливу на мiнеральну щiльнicть юстково! тканини.

Терапiя алендроновою кислотою на фош виконання фь зичних вправ не збшьшила BMC в жодному вщдш скелета, але покращила мщшсть кicток дистального вiддiлу гомiлки [175]. Супутнш ефект був ще помтшший у пацieнтiв iз ризиком роз-витку глюкокортикощ-щдукованого остеопорозу. Призначен-ня тiльки алендроново! кислоти призупиняло втрату кicтково! маси пicля трансплантац!! в пащенпв, якi мали високий ризик розвитку глюкокортико'!д-iндукованого остеопорозу. Призна-чення ф!зичних вправ на витривалicть пщвищувала показники мiнерально!' щшьност! к!стково!' тканини всього скелета, по-перекового вщдшу хребта та шийки стегново! юстки [176, 177].

Проте на сьогодш залишаеться актуальним питання — чи зменшиться позитивний ефект терап!! бюфосфонатами в пащ-ентiв !з низьким р1вжм ф1зично! активноcтi. Експерименталь-m роботи на собаках !з 12-м1сячною iммобiлiзацiею переднiх к1нц1вок показали, що втрата к!стково! маси, пов'язана з !ммо-бiлiзацiю, повн1стю не вщновлюеться ризедроновою кислотою [178]. кл1н1чн1 дослщження з використанням бicфоcфонатiв у пащенпв з1 спинномозковою травмою показали не повне вщ-новлення к1стково! маси у випадку нещодавньо! травми [103], а в пащенпв з1 старою травмою бюфосфонати призупиняли

Figure 4. Evolution of hip BMD in a group of osteoporotic postmenopausal women randomized into a fast walking program (filled circles, n = 48), compared to 44 controls (open

circles). The slight difference at one year was significant (P = .04). Reproduced from Bergstrom et al. // Osteoporos. Int. — 2008. — 19. — 177-83 [169], with kind permission of Springer

Рисунок 4. Приркт BMD стегново/ к'ктки в груniжшок i3 постменопаузальним остеопорозом, як брали участь у програм'1 швидкоУ ходьби (n = 48), контрольну групу становили 44ж'шки. В'дзначено в'рог'дн в'дм'шностi через р'ждосл'дження (P = 0,04) (адаптовано за Bergstrom i спвавт. //Osteoporos Int. 2008. — 19. — 177-83 [169], з люб'язного дозволу Springer)

cal activity and treatment of osteoporosis with PTH fragments, but this was not studied at present in the clinic. Experimental studies on rats are encouraging [182, 183]. Using a model of hind limb suspended rats, Turner et al. have shown that though PTH prevented trabecular bone loss [41], weight bearing was necessary for PTH to increase bone formation in cortical bone [42].

6.3. Simulating Mechanical Forces_

Many attempts have been done to limit the loss of bone resulting from disuse, in disabled patients, and in astronauts who could suffer from a long period of weightlessness. These attempts have frequently been disappointing. Studies showing bone loss in astronauts have been done while they were subjected to an intensive exercise program both before and during flight [184]. Resistive exercise during bed rest only partially mitigated bone loss in the diaphysis and epiphysis of the tibia in volunteers subjected to 90-day bed rest [185]. Functional electrical stimulation cycling applied to patients with spinal cord injury can partially reverse bone loss in the distal femur [186].

A special mention must be given to the recent attention which has been given to vibrations. The underlying idea is that much of the mechanical signaling acting to modify bone mass and trabecular architecture does not necessary come from extreme strains, but also from small strains resulting from constant muscle activity, such as that involved in maintaining posture [187]. Indeed, disuse osteoporosis induced in rats by tail suspension can be prevented by brief exposure to extremely low magnitude mechanical stimuli [16]. A preventive effect of vibrations was also observed on the increased endosteal resorption and decreased strength of the femur and tibia associated with ovariectomy in adult rats

[188]. In 2002, Rubin et al. submitted for 20 min/day 5 days a week the hind limbs of sheep to ground vibrations with a peak-to-peak acceleration of 0.3 g and a frequency of 30 Hz. The strain generated in the tibia was of the order of 5 ^e, 500 times less than that induced by walking. The animals were studied by DXA at different time points; after one year, the femurs were analyzed ex vivo by DXA and pQCT, and submitted to histomor-phometry. Both pQCT and static histomorphometry showed an increase of trabecular bone volume of 30 %, which was highly significant. Bone formation and mineralizing surface were also significantly increased

[189]. The program also had a positive effect on bone resistance [190]. A similar program was applied to 70 young postmenopausal women who were randomized to a vibrating platform with the same characteristics as the experimental one described above: the subjects who had the highest compliance gained 0.04 % in femoral BMD and 0.1 % in the lumbar spine BMD, as compared with

втрату юстково'1 маси, однак не збшьшували ïï в парал!зованш дшянщ [102].

З огляду на наявшсть взаемозв'язку мж мехашчним на-вантаженням на остеоцити та синтезом паратгормону [36—38, 179—181], ймов!рно, юнуе зв'язок м!ж ф!зичною актившстю та лкуванням остеопорозу за допомогою препарату рекомбь нантного паратгормону, проте таких клшчних дослщжень ще не проведено. Експериментальш дослщження на щурах мають позитивш результати [182, 183]. Так, Turner та ш., використо-вуючи модель пщвшування щур!в за задш кшщвки, показали, що терашя паратгормоном запобкае втрап трабекулярно'1 юстково'! тканини [41], а навантаження масою власного тша разом !з застосуванням паратгормону збшьшуе формування корти-кально'1 юстково'1 тканини [42].

6.3. Моделювання механчних сил

Багато спроб було зроблено, щоб обмежити втрату юстково'1 тканини в пащентш-швалщв з !ммобшзащею та в космонавта, яю страждають вщ тривалого перебування в невагомост! Часто спроби були невдалими. Дослщники вщзначають втрату юстково'1 маси в космонавта навпъ тод^ коли вони проходили штенсивну програму ф!зичних вправ до та пщ час польоту [184]. Використання вправ з опорою пщ час л!жкового режиму лише частково зменшило втрату юстково'1 маси в д!аф!з! й ешф!з! ве-ликогомшково'1 юстки у добровольщв, як! 90 дшв перебували на л!жковому режим! [185]. Цикл!чне призначення функщо-нально'1 електрично'1 стимуляцй' в пащентш !з пошкодженням спинного мозку може частково вщновити втрату юстково'1 маси в дистальному вщдш стегново'1 юстки [186].

За останш роки особливу увагу придшяють в!браци. Основна !дея методу полягае в тому, щоб збшьшити юстко-ву масу та покращити архттектошку трабекулярно'1 юстки не шляхом надм!рних навантажень, а використовуючи невели-Ki навантаження, яю виникають при постшнш активност м'яз!в, зокрема тих, як! беруть участь у пштриманн! постави [187]. Дшсно, можна попередити розвиток !ммобшзацшного остеопорозу в щур!в, пщвшених за хвют, шляхом коротко-часного впливу вкрай низьких мехашчних подразниюв [16]. Профшактичний ефект в!брацй' спостеркався також у попе-реджент розвитку пщвищено'1 резорбцй' ендосту та зниженш мщност стегново'1 i великогомшково'1 юсток, пов'язаних !з овар!ектом!ею в дорослих щур!в [188]. Rubin i ствавт. у 2002 рощ вивчали роль в!брацй' на задшх юнщвках овець протягом 20 хв на день упродовж 5 дшв на тиждень, кульмшацшне прискорення становило 0,3 г, частота — 30 Гц. Напруження, яке генерувалося в гомшщ, було в 500 раз!в нижче, н!ж те, яке виникае при ходшш. DXA проводилася тваринам у певш часов! вщр!зки, а через рк проводили in vivo DXA та pQCT стегново'1 юстки !з подальшою пстоморфометр!ею. Обидва методи дослщження, pQCT та статична пстоморфометр!я, показали в!рогщне збшьшення об'ему трабекулярно'1 юстки на 30 %. Формування юстково'1 тканини та мшерал!защя ïï поверхш в!рогщно збшьшилися [189]. Програма також мала позитивний вплив на юсткову мщшсть [190]. Аналопчна програма була проведена 70 молодим жшкам у постменопауз!

a 2.1 and 1.6% BMD loss in the control group, with a greater benefit in the women with the lowest BMI [191]. Using a vibrating platform with higher ground reaction forces (peak acceleration 2.3 to 5.1 g) in healthy women 60—70 years old, Verschueren et al. observed a significant gain of hip BMB in the experimental group than in a group submitted to resistance training or a control group (0.93 %, versus 0.14 % in resistance training and a loss of 0.62 % in controls) [192]. These results are at variance with a previous study which did not show a significant effect on BMD in a group of younger individuals for whom the duration of the stimulus was shorter (4 min, versus 20) [193].

Experimental data in mice have also shown a beneficial effect of brief application (15 min/day) of high frequency low-intensity vibrations on the growing skeleton: after 3 weeks, bone resorption was decreased, and after 6 weeks, bone mineralizing surface of the proximal metaphysic of the tibia was significantly greater, so as trabecular bone volume, periosteal, and cortical bone area, and the moment of inertia [194, 195]. A positive effect was also observed on muscle mass. A controlled trial conducted in 48 young women (mean age 17 years) with low BMD showed a borderline significant effect on muscle mass, spine cancel-lous volume BMD measured at CT, and femur cortical bone area [196]. At present, no study has examined the effect on fractures.

7. Summary and Conclusion

Mechanical loading is a major regulator of bone mass and geometry. Sensing and transduction of strains are essential to maintain bone health. The final result of loading is to decrease osteoclastic resorption and to increase formation at places where more strength is needed to resist loading. Thus, interventions on mechanical forces could be the most physiological way to increase the mechanical resistance of bone and prevent or treat osteoporosis.

The main sensor of mechanical forces is the os-teocytes network, which transmits orders to effector cells, osteoclasts, and osteoblasts, by the secretion of several cytokines which modulate the concentration of the bone microenvironment in OPG and RANK-L, and in IGF's. Key molecules in sensing and transducing are calcium channels, MAP kinases, particularly ERK 1/2 and the estrogen receptor a. The response of bone to mechanical solicitations will depend on the quality of these solicitations, both in terms of intensity and of frequency. Because of de-sensitization of the system with continuous loading, intermittent activity is expected and has been shown to be more efficient. The response will also depend on the sensitivity of the sensor, which decreases with age and is modulated by the hormonal environment, particularly estrogens. The maximal capacity of cells

за методикою, яку описано вище. Жшки тренувалися на вь бруючш платформ1. У пащенток 1з високим р1внем вщповщ-ност1 вимогам дослщження прирют ВМБ становив 0,04 % на р1вш стегново! юстки та 0,1 % у поперековому вщдш хребта; в контрольнш груш вщзначалася втрата ВМБ до 2,1 та 1,6 % вщповщно. Кращ! результати отримано в жшок ¡з низьким шдексом маси тша [191]. Verschueren ! сшвавт. продемонстру-вали результати призначення в!бруючо! платформи (макси-мальне прискорення вщ 2,3 до 5,1 г) у здорових жшок 60—70 роюв; отримано в!рогщний прирют ВМБ стегново! юстки в дослщжуванш груш при пор!внянш з групою, яка займа-лася лише ф!зичними вправами, та контрольною групою (0,93 проти 0,14 % у груш з ф!зичними вправами та —0,62 % у контрольнш груш) [192]. Ц результати вщр!зняються вщ попереднк дослщжень у груш молодих людей, у яких не за-реестровано в!рог!дного впливу на ВМБ; тривалють в!брац!! у них була коротшою (4 хв пор!вняно з 20) [193].

Експериментальш дослщження в мишей показали пози-тивний вплив на скелет, який росте, короткотривалих (15 хв на день) високочастотних та низькоштенсивних коливань: через 3 тижш резорбщя юстки знизилася, а через 6 тижшв мшерал!зац1я поверхш проксимального метаф!зу великого-мшково! юстки була значно вищою, так само, як ! об'ем тра-бекулярно!, кортикально! юстки та оюстя, а також показники шерщ! [194, 195]. Позитивний ефект спостеркався також на м'язову масу. Результати контрольованого клшчного дослщження 48 молодих жшок (середнш вж становив 17 роюв) ¡з низькою ВМБ показали ютотний вплив на м'язову масу, об'ем губчасто! ВМБ хребта, вим!ряно! при КТ, ! кортикального шару стегново! юстки [196]. На сьогодш немае жодного дослщження, яке б вивчало вплив в!брац!! на частоту пере-лом!в.

7. Висновки

Мехашчне навантаження е основним регулятором юстково! маси та геометрп юстки. Сприйняття та тран-сдукщя навантаження е ¡стотними чинниками в пщтри-манш здоров'я юстки. Основним завданням навантаження е зниження резорбщ! та шдвищення формування юстково! тканини в тих мюцях, де необхщно найбшьше сили, щоб протистояти навантаженню. Таким чином, за-стосування механ!чно! сили може стати найбшьш ф!з!о-лопчним способом зб!льшення м!цност! к!сток та профь лактики або л!кування остеопорозу.

Головним сенсором, що виявляе навантаження на юст-кову тканину, е сггка остеоципв, як! переносять «накази» до ефекторних кл!тин, остеокласт!в та остеобластав, шляхом секрец!! дек!лькох цитоюшв, як! модулюють м!крооточення з OPG, ИЛКК-Ь та IGF's навколо юстки. Основними молекулами сприйняття та трансдукци е кальщев! канальц!, МЛР-юнази, зокрема ЕКК-1/2 та рецептори до естрогешв а. Реакц!я к!стки на мехашчне навантаження залежатиме в!д якоста навантаження як з точки зору штенсивноста, так ! час-тоти. Через десенсибшзацш системи безперервним наванта-женням ¡нтерм!туюча активн!сть, як очкуеться ! як було показано, е бшьш ефективною. В!дпов!дь буде залежати також

of the osteoblastic lineage to respond to the signals is also a determinant factor which could limit the efficacy of mechanical interventions in adults and seniors [184]. Thus, though a deleterious effect of disuse is evident at all ages, a beneficial effect of increased loading through exercising is much more difficult to establish. The clearest conclusion to be drawn from the studies on exercising and bone is the beneficial effect of exercise during growth on peak bone mass. Intensive training during growth favors higher bone mass and stronger bone geometry, particularly during the prepubertal period. It is still unclear if the benefit of intensive training in childhood is maintained after retirement, and for how long. Probably that a threshold level of exercise during adulthood is necessary to maintain the benefit in terms of bone mass and geometry, but the level of this threshold remains unknown at present. Thus, exercise programs in school are probably valuable in terms of osteoporosis prevention but only if campaigns are organized to push adults to maintain a sufficient level of physical activity throughout life. What is «sufficient» is not really well defined, but 30 minutes to 1 hour walking per day would probably help. Studies on exercise programs in adults have shown small, not always significant effect on BMD and sometimes on bone geometry.

These programs are quite difficult to follow, compliance is usually low and it would be unrealistic to implement them systematically as part of osteoporosis treatment. As it is probable that both anti-resorptive treatments and treatments stimulating formation are more efficient if bones are challenged by mechanical strains, patients receiving a treatment for established osteoporosis should be advised and encouraged to maintain a reasonable level of physical activity. Trials adding vibrations to classical pharmacological treatments of osteoporosis would be interesting.

Besides the effect of physical activity on bone, it also affects muscle mass and force, an effect which will contribute to fall and fracture prevention.

The mechanisms of sensing and transducing begin to be known in sufficient details to allow to think of pharmacological interventions which could simulate loading [197]. However, these mechanisms are common to many cells, and such interventions will have to be sufficiently targeted to bone cells not to interfere with other essential physiological processes.

Acknowledgments

This paper is a consensus of the Belgian Bone Club. Dr. S. Boonen is senior clinical investigator of the Fund for Scientific Research, Flanders, Belgium (F.W.O. Vlaanderen) and holder of the Leuven University Chair in Metabolic Bone Diseases.

в!д чутливост! сенсора, яка знижуеться з в!ком i корегуеться гормональним фоном, особливо естрогенами. Максимальна здатшсть клгтин остеобластично'1 лши реагувати на сигнали також е вагомим чинником, який може обмежити ефектив-шсть мехашчних навантажень у дорослих i лигах людей [184]. Таким чином, шюдливий вплив !ммобшзацй' спостертаеться в ус!х вжових групах, а ефектившсть ф!зичного навантаження шляхом виконання вправ важко ощнити. Чпкий висно-вок, який можна зробити з дослщження дц ф!зичних вправ на юсткову тканину, — це ix позитивний вплив на досягнення тку юстково'1' маси протягом росту дитини. 1нтенсивш ф!зичш вправи в процес! росту сприяють збшьшенню юстково'! маси та змщненню геометрй' юстки, особливо п!д час препубертатного перюду. Поки залишаеться невиршеним питання, чи збертаеться користь в!д штенсивного ф!зичного навантаження (професшний спорт) у дитинств! i тсля вихо-ду на пенст та на який термш? Доведено, що певний р!вень вправ у дорослому вщ! необхщний для пщтримки юстково'1' маси i ïï геометрй', але цей р!вень цього м!н!муму залишаеться поки невщомим. Таким чином, виконання ф!зичних вправ у школ! е щнним з точки зору профшактики остеопорозу, а також стимулюе дорослих пщтримувати достатнш р!вень фь зично'1' активност! протягом усього життя. Що таке «достатнш р!вень», на сьогодш не дуже добре визначено, але прогулянки протягом 30—60 хвилин на день, !мов!рно, будуть корисними. Досл!дження ефективност! ф!зичних програм у дорослих показали невелике i не завжди в!рог!дне покращення BMD та !нод! й геометрй' юстки. Щ програми досить важко впрова-джувати, прихильн!сть до гх виконання, як правило, низька, тому вважаемо нереальним забезпечити ïx виконання систематично як частину л!кування остеопорозу. Антирезорбтивна терап!я та препарати, що стимулюють формування юстково'1' тканини, будуть бшьш ефективними за умови механ!чного навантаження, а пащентам, як! л!куються в!д остеопорозу, сл!д рекомендувати достатню ф!зичну активн!сть. Клшчш досл!дження з додаванням в!брацй' до класичного фармако-лог!чного л!кування остеопорозу були б щкавими.

Ф!зична актившсть впливае не тшьки на юсткову тканину, але й д!е на м'язову масу та ïï силу, останш чинники в!д!грають важливу роль у профшактищ падшь та перелом!в.

Механ!зми сприйняття та трансдукци вже достатньо детально вивчеш, що дозволяе рекомендувати фармаколопчш посередники, як! б могли !мпувати навантаження [197]. Проте щ механ!зми е загальними для багатьох кл!тин, тому фарма-цевтичн! заходи повинн! бути чпхо ор!ентованими на кл!тини юстково'1' тканини та не впливати на шш! основн! ф!з!олог!чн! процеси.

Пкляслово

Дана стаття е науковим доробком консенсусу Бельг!йсько-го клубу Bone. Стаття люб'язно надана проф. Я. Реджинстером для друку в журнал! «Бшь. Суглоби. Хребет», а також подана до друку в Journal of Osteoporosis.

Переклад здшснено Н.1. БАЛАЦЬКОЮ та Р.В. ПОВОРОЗНЮК

Список лiтератури

1. WolffJ. Das Gesetz der Transformation der Knochen / A. Hirshwald. —

Berlin, Germany, 1892.

2. Frost H.M. Bone «mass» and the «mechanostat»: a proposal // Anato-

mical Record. — 1987. — Vol. 219, № 1. — P. 1-9.

3. Frost H.M. From Wolff's law to the Utah paradigm: insights about bone physiology and its clinical applications // Anatomical Record. — 2001. — Vol. 262, № 4. — P. 398-419.

4. Rubin C.T., and Lanyon L.E. Regulation of bone formation by applied

dynamic loads // Journal of Bone and Joint. — Surgery A. — 1984. — Vol. 66, № 3. — P. 397-402.

5. Mosley J.R., March B.M., Lynch J., and Lanyon L.E. Strain magnitude

related changes in whole bone architecture in growing rats // Bone. — 1997. — Vol. 20, № 3. — P. 191-198.

6. Gross T.S., Edwards J.L., McLeod K.J., and Rubin C.T. Strain gradients

correlate with sites of periosteal bone formation // Journal of Bone and Mineral Research. — 1997. — Vol. 12, № 6. — P. 982-988.

7. Qin Y.X., Rubin C.T., and McLeod K.J. Nonlinear dependence ofload-

ing intensity and cycle number in the maintenance of bone mass and morphology // Journal of Orthopaedic Research. — 1998. — Vol. 16, № 4. — P. 482-489.

8. Rubin C., Turner A.S., Bain S., Mallinckrodt C., and McLeod K. Low mechanical signals strengthen long bones // Nature. — 2001. — Vol. 412, № 6847. — P. 603-604.

9. Inman C.L., Warren G.L., Hogan HA., and Bloomfield SA. Mechani-

cal loading attenuates bone loss due to immobilization and calcium deficiency // Journal of Applied Physiology. — 1999. — Vol. 87, № 1. — P.189-195.

10. Hillam RA. and Skerry T.M. Inhibition of bone resorption and stimulation of formation by mechanical loading of the modeling rat ulna in vivo // Journal of Bone and Mineral Research. — 1995. — Vol. 10, № 5. — P. 683-689.

11. LaMothe J.M., Hamilton N.H., and Zernicke R.F. Strain rate influences periosteal adaptation in mature bone // Medical Engineering and Physics. — 2005. — Vol. 27, № 4. — P. 277-284.

12. Fritton J.C., Myers E.R., Wright T.M., and van der Meulen M.C.H. Loading induces site-specific increases in mineral content assessed by microcomputed tomography of the mouse tibia // Bone. — 2005. — Vol. 36, № 6. — P. 1030-1038.

13. Van der Meulen M.C.H., Morgan T.G., Yang X. et al. Cancellous bone adaptation to in vivo loading in a rabbit model // Bone. — 2006. — Vol. 38, № 6. — P. 871-877.

14. Chambers T.J., Evans M., Gardner T.N., Turner-Smith, A. and Chow J.W.M. Induction of bone formation in rat tail vertebrae by mechanical loading // Bone and Mineral. — 1993. — Vol. 20, № 2. — P.167-178.

15. Huang R.P., Rubin C.T., and McLeod K.J. Changes in postural muscle dynamics as a function of age // Journals of Gerontology. — Series A. — 1999. — Vol. 54, № 8. — P. B352-B357.

16. Rubin C., Xu G., and Judex S. The anabolic activity of bone tissue, suppressed by disuse, is normalized by brief exposure to extremely low-magnitude mechanical stimuli // FASEB Journal. — 2001. — Vol. 15, № 12. — P. 2225-2229.

17. Saxon L.K., Robling A.G., Alam I., and Turner C.H. Mechanosensi-tivity of the rat skeleton decreases after a long period of loading, but is improved with time off // Bone. — 2005. — Vol. 36, № 3. — P. 454464.

18. Robling A.G., Hinant F.M., Burr D.B., and Turner C.H. Improved bone structure and strength after long-term mechanical loading is greatest if loading is separated into short bouts // Journal of Bone and Mineral Research. — 2002. — Vol. 17, № 8. — P. 1545-1554.

19. Pead M.J., Skerry T.M., and Lanyon L.E. Direct transformation from quiescence to bone formation in the adult periosteum following a single brief period of bone loading // Journal of Bone and Mineral Research. — 1988. — Vol. 3, № 6. — P. 647-656.

20. Bonewald L. Mechanosensation and transduction in osteocytes // Bone Key-Osteovision. — 2006. — Vol. 3. — P. 7-15.

21. Kamioka H., Honjo T., and Takano-Yamamoto T. A threedimensio-nal distribution of osteocyte processes revealed by the combination of confocal laser scanning microscopy and differential interference contrast microscopy // Bone. — 2001. — Vol. 28, № 2. — P. 145-149.

22. Klein-Nulend J., Van der Plas A., Semeins C.M. et al. Sensitivity of osteocytes to biomechanical stress in vitro // FASEB Journal. — 1995. — Vol. 9, № 5. — P. 441-445.

23. Weinbaum S., Cowina S.C., and Zenga Y. A model for the excitation of osteocytes by mechanical loading-induced bone fluid shear

stresses // Journal of Biomechanics. — 1994. — Vol. 27, № 3. — P. 339-360.

24. Knothe T.M.L., Steck R., Forwood M.R., and Niederer P. In vivo demonstration of load-induced fluid flow in the rat tibia and its potential implications for processes associated with functional adaptation // Journal of Experimental Biology. — 2000. — Vol. 203, № 18. — P. 2737-2745.

25. Mikuni-Takagaki Y., Suzuki Y., Kawase T., and Saito S. Distinct responses of different populations of bone cells to mechanical stress // Endocrinology. — 1996. — Vol. 137, № 5. — P. 2028-2035.

26. Aguirre J.I., Plotkin L.I., Stewart S.A et al. Osteocyte apoptosis is induced by weightlessness in mice and precedesosteoclast recruitment and bone loss // Journal of Bone and Mineral Research. — 2006. — Vol. 21, № 4. — P. 605-615.

27. Gu G., Mulari M., Peng Z., Hentunen T.A., and Vaananen H.K. Death of osteocytes turns off the inhibition of osteoclasts and triggers local bone resorption. — Biochemical and Biophysical Research Communications. — 2005. — Vol. 335, № 4. — P. 1095-1101.

28. Tan S.D., Bakker A.D., Semeins C.M., Kuijpers-Jagtman A.M., and Klein-Nulend J. Inhibition of osteocyte apoptosis by fluid flow is mediated by nitric oxide Biochemical and Biophysical Research // Communications. — 2008. — Vol. 369, № 4. — P. 1150-1154.

29. Tan S.D., de Vries T.J., Kuijpers-Jagtman A.M., Semeins C.M., Everts V., and Klein-Nulend J. Osteocytes subjected to fluid flow inhibit osteoclast formation and bone resorption // Bone. — 2007. — Vol. 41, № 5. — P. 745-751.

30. You L., Temiyasathit S., Lee P. et al. Osteocytes as mechanosensors in the inhibition ofbone resorption due to mechanical loading // Bone. — 2008. — Vol. 42, № 1. — P. 172-179.

31. Vezeridis P.S., Semeins C.M., Chen Q., and Klein-Nulend J. Osteo-cytes subjected to pulsating fluid flow regulate osteoblast proliferation and differentiation // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 2006. — Vol. 348, № 3. — P. 1082-1088.

32. Van Oers R.F.M., Ruimerman R., Tanck E., Hilbers P.A.J. and Huis-kes R. A unified theory for osteonal and hemiosteonal remodeling // Bone. — 2008. — Vol. 42, № 2. — P. 250-259.

33. Rawlinson S.C.F., Pitsillides A.A., and Lanyon L.E. Involvement of different ion channels in osteoblasts and osteocytes early responses to mechanical strain // Bone. — 1996. — Vol. 19, № 6. — P. 609614.

34. Rubin J., Rubin C., and Jacobs C.R. Molecular pathways mediating mechanical signaling in bone // Gene. — 2006. — Vol. 367, № 1—2. — P.1-16.

35. Liu D., Genetos D.C., Shao Y. et al. Activation of extracellular-signal regulated kinase (ERK1/2) by fluid shear is Ca2+- and ATP-depen-dent in MC3T3-E1 osteoblasts // Bone. — 2008. — Vol. 42, № 4. — P. 644-652.

36. Kapur S., Baylink D.J., and Lau K.H.W. Fluid flow shear stress stimulates human osteoblast proliferation and differentiation through multiple interacting and competing signal transduction pathways // Bone. — 2003. — Vol. 32, № 3. — P. 241-251.

37. Peake M.A. and El Haj A.J. Preliminary characterisation of mech-anoresponsive regions of the c-fos promoter in bone cells FEBS // Letters. — 2003. — Vol. 537, № 1-3. — P. 117-120.

38. Miyauchi A., Notoya K., Mikuni-Takagaki Y. et al. Parathyroid hormone-activated volume-sensitive calcium influx pathways in mechanically loaded osteocytes // The Journal of Biological Chemistry. — 2000. — Vol. 275, № 5. — P. 3335-3342.

39. Ma Y., Jee W.S.S., Yuan Z. et al. Parathyroid hormone and mechanical usage have a synergistic effect in rat tibial diaphyseal cortical bone // Journal of Bone and Mineral Research. — 1999. — Vol. 14, № 3. — P. 439-448.

40. Tanaka S., Sakai A., Tanaka M. et al. Skeletal unloading alleviates the anabolic action of intermittent PTH(1-34) in mouse tibia in association with inhibition of PTH-induced increase in c-fos mRNA in bone marrow cells // Journal of Bone and Mineral Research. — 2004. — Vol. 19, № 11. — P. 1813-1820.

41. Turner R.T., Evans G.L., Carolina J.M., Halloran B., and Morey-Holton E. Programmed administration of parathyroid hormone increases bone formation and reduces bone loss in hindlimb-unloaded ovariectomized rats // Endocrinology. — 1998. — Vol. 139, № 10. — P.4086-4091.

42. Turner R.T., Lotinun S., Hefferan T.E., and Morey-Holton E. Disuse in adult male rats attenuates the bone anabolic response to a therapeutic dose of parathyroid hormone // Journal of Applied Physiology. — 2006. — Vol. 101, № 3. — P. 881-886.

43. Zaman G., Jessop H.L., Muzylak M. et al. Osteocytes use estrogen receptor a to respond to strain but their Er content is regulated by estrogen // Journal of Bone and Mineral Research. — 2006. — Vol. 21, № 8. — P. 1297-1306.

44. Kato S., Endoh H., Masuhiro Y. et al. Activation of the estrogen receptor through phosphorylation by mitogenactivated protein kinase Science. — 1995. — Vol. 270, № 5241. — P. 1491-1494.

45. Jessop H.L., Sjoberg M., Cheng M.Z., Zaman G., Wheeler-Jones C.P.D., and Lanyon L.E. Mechanical strain and estrogen activate estrogen receptor a in bone cells // Journal of Bone and Mineral Research. — 2001. — Vol. 16, № 6. — P. 1045-1055.

46. Jessop H.L., Suswillo R.F.L., Rawlinson S.C.F. et al.Osteoblast-like cells from estrogen receptor a knockout mice have deficient responses to mechanical strain // Journal of Bone and Mineral Research. — 2004. — Vol. 19, № 6. — P. 938-946.

47. Cheng M.Z., Zaman G., Rawlinson S.C.F., Suswillo R.F.L., and Lan-yon L.E. Mechanical loading and sex hormone interactions in organ cultures of rat ulna // Journal of Bone and Mineral Research. — 1996. — Vol. 11, № 4. — P. 502-511.

48. Damien E., Price J.S., and Lanyon L.E. The estrogen receptor's involvement in osteoblasts' adaptive response to mechanical strain // Journal of Bone andMineral Research. — 1998. — Vol. 13, № 8. — P. 1275-1282.

49. Cheng M.Z., Zaman G., Rawlinson S.C.F., Pitsillides AA., Suswillo R.F.L., and Lanyon L.E. Enhancement by sex hormones of the os-teoregulatory effects of mechanical loading and prostaglandins in explants of rat ulnae // Journal of Bone and Mineral Research. — 1997. — Vol. 12, № 9. — P. 1424-1430.

50. Joldersma M., Klein-Nulend J., Oleksik A.M., Heyligers I.C., and Burger E.H. Estrogen enhances mechanical stressinduced prostaglan-din production by bone cells from elderly women // American Journal of Physiology. — 2001. — Vol. 280, № 3. — P. E436-E442.

51. Lanyon L., Armstrong V., Ong D., Zaman G., and Price J. Is estrogen receptor a key to controlling bones' resistance to fracture? // Journal of Endocrinology. — 2004. — Vol. 182, № 2. — P. 183-191.

52. Tomkinson A., Reeve J., Shaw R.W., and Noble B.S. The death of osteocytes via apoptosis accompanies estrogen withdrawal in human bone // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1997. — Vol. 82, № 9. — P. 3128-3135.

53. Tomkinson A., Gevers E.F., Wit J.M., Reeve J., and Noble B.S. The role of estrogen in the control of rat osteocyte apoptosis // Journal of Bone and Mineral Research. — 1998. — Vol. 13, № 8. — P. 12431250.

54. Noble B.S., Peet N., Stevens H.Y. et al. Mechanical loading: biphasic osteocyte survival and targeting of osteoclasts for bone destruction in rat cortical bone // American Journal of Physiology. — 2003. — Vol. 284, № 4. — P. C934-C943.

55. Devlin M.J. and Lieberman D.E. Variation in estradiol level affects cortical bone growth in response to mechanical loading in sheep // Journal of Experimental Biology. — 2007. — Vol. 210, № 4. — P. 602-613.

56. Saxon L.K. and Turner C.H. Low-dose estrogen treatment suppresses periosteal bone formation in response tomechanical loading // Bone. — 2006. — Vol. 39, № 6. — P. 1261-1267.

57. Jarvinen T.L.N., Kannus P., Pajamaki I. et al. Estrogen deposits extra mineral into bones of female rats in puberty, but simultaneously seems to suppress the responsiveness of female skeleton to mechanical loading // Bone. — 2003. — Vol. 32, № 6. — P. 642-651.

58. Suuriniemi M., Suominen H., Mahonen A., Alen M., and Cheng S. Estrogen receptor a polymorphism modifies the association between childhood exercise and bone mass: follow-up study // Pediatric Exercise Science. — 2007. — Vol. 19, № 4. — P. 444-458.

59. Heino T.J., Hentunen T.A., and Vaananen H.K. Conditioned medium from osteocytes stimulates the proliferation of bone marrow mesenchy-mal stem cells and their differentiation into osteoblasts // Experimental Cell Research. — 2004. — Vol. 294, № 2. — P. 458-468.

60. Zaman G., Pitsillides AA., Rawlinson S.C.F. et al. Mechanical strain stimulates nitric oxide production by rapid activation of endothelial nitric oxide synthase in osteocytes // Journal of Bone and Mineral Research. — 1999. — Vol. 14, № 7. — P. 1123-1131.

61. Vatsa A., Smit T.H., and Klein-Nulend J. Extracellular NO signalling from a mechanically stimulated osteocyte // Journal of Biomechan-ics. — 2007. — Vol. 40, supplement 1. — P. S89-S95.

62. Basso N. and Heersche J.N.M. Effects of hind limb unloading and reloading on nitric oxide synthase expression and apoptosis of osteocytes and chondrocytes // Bone. — 2006. — Vol. 39, № 4. — P. 807-814.

63. Van 'T Hof R.J. and Ralston S.H. Cytokine-induced nitric oxide inhibits bone resorption by inducing apoptosis of osteoclast progenitors

and suppressing osteoclast activity // Journal of Bone and Mineral Research. — 1997. — Vol. 12, № 11. — P. 1797-1804.

64. Otsuka E., Hirano K., Matsushita S. et al. Effects of nitric oxide from exogenous nitric oxide donors on osteoblas-tic metabolism // European Journal of Pharmacology. — 1998. — Vol. 349, № 2-3. — P. 345-350.

65. Turner C.H., Takano Y., Owan I., and Murrell GA.C. Nitric oxide inhibitor L-NAME suppresses mechanically induced bone formation in rats // American Journal of Physiology. — 1996. — Vol. 270, № 4. — P. E634-E639.

66. Watanuki M., Sakai A., Sakata T. et al. Role of inducible nitric oxide synthase in skeletal adaptation to acute increases in mechanical loading // Journal of Bone and Mineral Research. — 2002. — Vol. 17, № 6. — P. 1015-1025.

67. Ajubi N.E., Klein-Nulend J., Nijweide P.J., Vrijheid-Lammers T., Alblas M.J., and Burger E.H. Pulsating fluid flow increases prostaglandin production by cultured chicken osteocytes-A cytoskeleton-depen-dent process // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 1996. — Vol. 225, № 1. — P. 62-68.

68. Klein-Nulend J., Burger E.H., Semeins C.M., Raisz L.G., and Pil-beam C.C. Pulsating fluid flow stimulates prostaglandin release and inducible prostaglandin G/H synthase mRNA expression in primary mouse bone cells // Journal of Bone and Mineral Research. — 1997. — Vol. 12, № 1. — P. 45-51.

69. Wadhwa S., Godwin S.L., Peterson D.R., Epstein M.A., Raisz L.G., and Pilbeam C.C. Fluid flow induction of cyclooxygenase 2 gene expression in osteoblasts is dependent on an extracellular signal-regulated kinase signaling pathway // Journal of Bone and Mineral Research. — 2002. — Vol. 17, № 2. — P. 266-274.

70. Raisz L.G., Fall P.M., Gabbitas B.Y., McCarthy T.L., Kream B.E., and Canalis E. Effects of prostaglandin E2 on bone formation in cultured fetal rat calvariae: role of insulin-like growth factor-I // Endocrinology. — 1993. — Vol. 133, № 4. — P. 1504-1510.

71. Lean J.M., Jagger C.J., Chambers T.J., and Chow J.W.M. Increased insulin-like growth factor I mRNA expression in rat osteocytes in response to mechanical stimulation // American Journal of Physiology. — 1995. — Vol. 268, № 2. — P. E318-E327.

72. Cheng M.Z., Zaman G., Rawlinson S.C.F., Mohan S., Baylink D.J., and Lanyon L.E. Mechanical strain stimulates ROS cell proliferation through IGF-II and estrogen through IGF-I Journal of Bone and Mineral Research. — 1999. — Vol. 14, № 10. — P. 1742-1750.

73. Cheng M.Z., Rawlinson S.C.F., Pitsillides A.A. et al. Human osteoblasts' proliferative responses to strain and 17p-estradiol are mediated by the estrogen receptor and the receptor for insulin-like growth factor I // Journal of Bone and Mineral Research. — 2002. — Vol. 17, № 4. — P. 593-602.

74. Fuller K. and Chambers T.J. Effect of arachidonic acid metabolites on bone resorption by isolated rat osteoclasts // Journal of Bone and Mineral Research. — 1989. — Vol. 4, № 2. — P. 209-215.

75. Raisz L.G. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects // Journal of Clinical Investigation. — 2005. — Vol. 115, № 12. — P.3318-3325.

76. Robling A.G., Niziolek P.J., Baldridge LA. et al. Mechanical stimulation of bone in vivo reduces osteocyte expression of Sost/sclerostin // The Journal of Biological Chemistry. — 2008. — Vol. 283, № 9. — P. 5866-5875.

77. Sawakami K., Robling A.G., Ai M. et al. The Wnt coreceptor LRP5 is essential for skeletal mechanotransduction but not for the anabolic bone response to parathyroid hormone treatment // The Journal of Biological Chemistry. — 2006. — Vol. 281, № 33. — P. 23698-23711.

78. Bonewald L.F. and Johnson M.L. Osteocytes, mechanosensing and-Wnt signaling // Bone. — 2008. — Vol. 42, № 4. — P. 606-615.

79. Kim C.H., You L., Yellowley C.E., and Jacobs C.R. Oscillatory fluid flow-induced shear stress decreases osteoclastogenesis through RANKL and OPG signaling // Bone. — 2006. — Vol. 39, № 5. — P.1043-1047.

80. Heino T.J., Hentunen T.A., and Kalervo Vnnen H. Osteocytes inhibit osteoclastic bone resorption through transforming growth factor- p: enhancement by estrogen // Journal of Cellular Biochemistry. — 2002. — Vol. 85, № 1. — P. 185-197.

81. Weyts F.A.A., Bosmans B., Niesing R., Van Leeuwen J.P.T.M., and Weinans H. Mechanical control of human osteoblast apoptosis and proliferation in relation to differentiation // Calcified Tissue International. — 2003. — Vol. 72, № 4. — P. 505-512.

82. Tang L., Lin Z., and Li Y.M. Effects of different magnitudes ofmechani-cal strain on Osteoblasts in vitro // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 2006. — Vol. 344, № 1. — P. 122-128.

83. Rubin J., Biskobing D., Fan X., Rubin C., McLeod K., and Taylor W.R. Pressure regulates osteoclast formation and MCSF expression in marrow culture // Journal of Cellular Physiology. — 1997. — Vol. 170, № 1. — P. 81-87.

84. Miao D., He B., Jiang Y. et al. Osteoblast-derived PTHrP is a potent endogenous bone anabolic agent that modifiesthe therapeutic efficacy of administered PTH 1-34 // Journal of Clinical Investigation. — 2005. — Vol. 115, № 9. — P. 2402-2411.

85. Chen X., Macica C.M., Ng K.W., and Broadus A.E. Stretch-induced PTH-related protein gene expression in osteoblasts // Journal of Bone and Mineral Research. — 2005. — Vol. 20, № 8. — P. 1454-1461.

86. Chen X., Macica C., Nasiri A., Judex S., and Broadus A.E. Mechanical regulation of PTHrP expression in entheses // Bone. — 2007. — Vol. 41, № 5. — P. 752-759.

87. Nijs-De Wolf N., Holy X., Begot L. et al. Decreased PTHrP mRNA expression in the periosteum of hind limb long bones in tail suspended rats // Bone. — 2007. — Vol. 40, supplement 2. — P. S211.

88. Turner R.T. Physiology of a microgravity environment invited review: what do we know about the effects of spaceflight on bone? // Journal of Applied Physiology. — 2000. — Vol. 89, № 2. — P. 840-847.

89. Vico L., Collet P., Guignandon A. et al. Effects of long-term microgravity exposure on cancellous and cortical weightbearing bones of cosmonauts // The Lancet. — 2000. — Vol. 355, № 9215. — P. 1607-1611.

90. Caillot-Augusseau A., Lafage-Proust M.H., Soler C., Pernod J., Dubois F., and Alexandre C. Bone formation and resorption biological markers in cosmonauts during and after a 180-day space flight (Euromir 95) // Clinical Chemistry. — 1998. — Vol. 44, № 3. — P. 578-585.

91. Smith S.M., Nillen J.L., Leblanc A. et al. Collagen crosslink excretion during space flight and bed rest // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1998. — Vol. 83, № 10. — P. 3584-3591.

92. Hefferan T.E., Evans G.L., Lotinun S., Zhang M., Morey-Holton E., and Turner R.T. Effect of gender on bone turnover in adult rats during simulated weightlessness // Journal of Applied Physiology. — 2003. — Vol. 95, № 5. — P. 1775-1780.

93. Zayzafoon M., Gathings W.E., and McDonald J.M. Modeled micro-gravity inhibits osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells and increases adipogenesis // Endocrinology. — 2004. — Vol. 145, № 5. — P. 2421-2432.

94. Leblanc A.D., Schneider V.S., Evans H.J., Engelbretson DA., and Krebs J.M. Bone mineral loss and recovery after 17 weeks of bed rest // Journal of Bone and Mineral Research. — 1990. — Vol. 5, № 8. — P. 843-850.

95. Zerwekh J.E., Ruml LA., Gottschalk F., and Pak C.Y.C. The effects of twelve weeks of bed rest on bone histology, biochemical markers of bone turnover, and calcium homeostasis in eleven normal subjects // Journal of Bone and Mineral Research. — 1998. — Vol. 13, № 10. — P. 1594-1601.

96. McCarthy I.D. Fluid shifts due to microgravity and their effects on bone: a review of current knowledge // Annals of Biomedical Engineering. — 2005. — Vol. 33, № 1. — P. 95-103.

97. Wilmet E., Ismail A.A., Heilporn A., Welraeds D., and Bergmann P. Longitudinal study of the bone mineral content and of soft tissue composition after spinal cord section // Paraplegia. — 1995. — Vol. 33, № 11. — P. 674-677.

98. Biering-Sorensen F., Bohr H.H., and Schaadt O.P. Longitudinal study of bone mineral content in the lumbar spine, the forearm and the lower extremities after spinal cord injury // European Journal of Clinical Investigation. — 1990. — Vol. 20, № 3. — P. 330-335.

99. Jiang S.D., Jiang L.S., and Dai L.Y. Mechanisms of osteoporosis in spinal cord injury Clinical // Endocrinology. — 2006. — Vol. 65, № 5. — P. 555-565.

100. Zehnder Y., Luthi M., Michel D. et al. Long-term changes in bone metabolism, bone mineral density, quantitative ultrasound parameters, and fracture incidence after spinal cord injury: a cross-sectional observational study in 100 paraplegic men // Osteoporosis International. — 2004. — Vol. 15, № 3. — P. 180-189.

101. Goemaere S., Van Laere M., De Neve P., and Kaufman J.M. Bone mineral status in paraplegic patients who do or do not perform standing // Osteoporosis International. — 1994. — Vol. 4, № 3. — P. 138143.

102. Zehnder Y., Risi S., Michel D. et al. Prevention of bone lossin paraplegics over 2 years with alendronate // Journal of Bone and Mineral Research. — 2004. — Vol. 19, № 7. — P. 1067-1074.

103. Gilchrist N.L., Frampton C.M., Acland R.H. et al. Alendronate prevents bone loss in patients with acute spinal cord injury: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Journal of Cli-

nical Endocrinology and Metabolism. — 2007. — Vol. 92, № 4. — P.1385-1390.

104. Hizem R., Delaunoy I., Ventura M., and Bergmann P. Prevention of bone loss in patients with spinal cord section with weekly alendronate: a pilot study // Osteoporosis International. — 2007. — Vol. 18, supplement 1. — P. S121.

105. Yavuzer G., Ataman S., Suldur N., and Atay M. Bone mineral density in patients with stroke International // Journal of Rehabilitation Research. — 2002. — Vol. 25, № 3. — P. 235-239.

106. Sato Y., Fujimatsu Y., Kikuyama M., Kaji M., and Oizumic K. Influence of immobilization on bone mass and bone metabolism in hemiple-gic elderly patients with a longstanding stroke // Journal of the Neurological Sciences. — 1998. — Vol. 156, № 2. — P. 205-210.

107. Ramnemark A., Nyberg L., Borssen B., Olsson T., and Gustafson Y. Fractures after stroke // Osteoporosis International. — 1998. — Vol. 8, № 1. — P. 92-95.

108. Krolner B. and Toft B. Vertebral bone loss: an unheeded side effect of therapeutic bed rest // Clinical Science. — 1983. — Vol. 64, № 5. — P. 537-540.

109. Heaney R.P., Valent D.J., and Barton I.P. Hospitalization-related bone loss and the protective effect of risedronate // Osteoporosis International. — 2006. — Vol. 17, № 2. — P. 212-216.

110. Snow-Harter C., Bouxsein M.L., Lewis B.T., Carter D.R., and Marcus R. Effects of resistance and endurance exercise on bone mineral status of young women: a randomized exercise intervention trial // Journal of Bone and Mineral Research. — 1992. — Vol. 7, № 7. — P. 761769.

111. Hoshino H., Kushida K., Yamazaki K. et al. Effect of physical activity as a caddie on ultrasound measurements of the os calcis: a cross-sectional comparison // Journal of Bone and Mineral Research. —

1996. — Vol. 11, № 3. — P. 412-418.

112. Forwood M.R. Mechanical effects on the skeleton: are there clinical implications? // Osteoporosis International. — 2001. — Vol. 12, № 1. — P. 77-83.

113. Stewart A.D. and Hannan J. Total and regional bone density in male runners, cyclists, and controls // Medicine and Science in Sports and Exercise. — 2000. — Vol. 32, № 8. — P. 1373-1377.

114. Rector R.S., Rogers R., Ruebel M., and Hinton P.S. Participation in road cycling vs running is associated with lower bone mineral density in men // Metabolism. — 2008. — Vol. 57, № 2. — P. 226-232.

115. Barry D.W. and Kohrt W.M. BMD decreases over the course of a year in competitive male cyclists // Journal of Bone and Mineral Research. — 2008. — Vol. 23, № 4. — P. 484-491.

116. Ljunghall S., Joborn H., Rastad J., and Akerstrom G. Plasma potassium and phosphate concentrations — influence by adrenaline infusion, p-blockade and physical exercise // Acta Medica Scandinavi-ca. — 1987. — Vol. 221, № 1. — P. 83-93.

117. Zerath E., Holy X., Douce P., Guezennec C.Y., and Chatard J.C. Effect of endurance training on postexercise parathyroid hormone levels in elderly men // Medicine and Science in Sports and Exercise. —

1997. — Vol. 29, № 9. — P. 1139-1145.

118. Zanker C.L. and Cooke C.B. Energy balance, bone turnover, and skeletal health in physically active individuals // Medicine and Science in Sports and Exercise. — 2004. — Vol. 36, № 8. — P. 1372-1381.

119. Nichols J.F., Rauh M.J., Barrack M.T., and Barkai H.S. Bone mineral density in female high school athletes: interactions of menstrual function and type of mechanical loading // Bone. — 2007. — Vol. 41, № 3. — P. 371-377.

120. Karlsson M. Is exercise of value in the prevention of fragility fractures in men? // Scandinavian Journal of Medicine and Science in Sports. — 2002. — Vol. 12, № 4. — P. 197-210.

121. Karlsson M. Has exercise an antifracture efficacy in women? // Scandinavian Journal of Medicine and Science in Sports. — 2004. — Vol. 14, № 1. — P. 2-15.

122. Karlsson M.K., Johnell O., and Obrant K.J. Bone mineral density in weight lifters // Calcified Tissue International. — 1993. — Vol. 52, № 3. — P. 212-215.

123. Dowthwaite J.N., DiStefano J.G., Ploutz-Snyder R.J., Kanaley JA., and Scerpella T.A. Maturity and activity-related differences in bone mineral density: tanner I vs. II and gymnasts vs. non-gymnasts // Bone. — 2006. — Vol. 39, № 4. — P. 895-900.

124. Vicente-Rodriguez G., Ara I., Perez-Gomez J., Serrano-Sanchez J.A., Dorado C., and Calbet J.A.L. High femoral bone mineral density accretion in prepubertal soccer players // Medicine and Science in Sports and Exercise. — 2004. — Vol. 36, № 10. — P. 1789-1795.

125. Haapasalo H., Kannus P., Sievanen H. et al. Development of mass, density, and estimated mechanical characteristics of bones in Cauca-

sian females // Journal of Bone and Mineral Research. — 1996. — Vol. 11, № 11. — P. 1751-1760.

126. Haapasalo H., Kontulainen S., Sievanen H., Kannus P., Jarvinen M., and Vuori I. Exercise-induced bone gain is due to enlargement in bone size without a change in volumetric bone density: a peripheral quantitative computed tomography study of the upper arms of male tennis players // Bone. — 2000. — Vol. 27, № 3. — P. 351-357.

127. Kannus P., Haapasalo H., Sankelo M. et al. Effect of starting age of physical activity on bone mass in the dominant arm of tennis and squash players // Annals of Internal Medicine. — 1995. — Vol. 123, № 1. — P. 27-31.

128. Haapasalo H., Sievanen H., Kannus P., Heinonen A., Oja P., and Vu-ori I. Dimensions and estimated mechanical characteristics of the humerus after long-term tennis loading // Journal of Bone and Mineral Research. — 1996. — Vol. 11, № 6. — P. 864-872.

129. Heinonen A., Mckay H.A., Whittall K.P., Forster B.B., and Khan K.M. Muscle cross-sectional area is associated with specific site of bone in prepubertal girls: a quantitative magnetic resonance imaging study // Bone. — 2001. — Vol. 29, № 4. — P. 388-392.

130. Ducher G., Tournaire N., Meddahi-Pelle A., Benhamou C.L., and Courteix D. Short-term and long-term site-specific effects of tennis playing on trabecular and cortical bone at the distal radius // Journal of Bone and Mineral Metabolism. — 2006. — Vol. 24, № 6. — P. 484490.

131. Janz K.F., Gilmore J.M.E., S.M. Levy, Letuchy E.M., Burns T.L., and Beck T.J. Physical activity and femoral neck bone strength during childhood: the Iowa Bone Development // Study Bone. — 2007. — Vol. 41, № 2. — P. 216-222.

132. Tobias J.H., Steer C.D., Mattocks C.G., Riddoch C., and Ness A.R. Habitual levels of physical activity influence bone mass in 11-year-old children from theUnited Kingdom: findings from a large population-based cohort // Journal of Bone and Mineral Research. — 2007. — Vol. 22, № 1. — P. 101-109.

133. Baxter-Jones A.D.G., Kontulainen S.A., Faulkner R.A., and Bailey D.A. A longitudinal study of the relationship of physical activity to bone mineral accrual from adolescence to young adulthood // Bone. — 2008. — Vol. 43, № 6. — P. 1101-1107.

134. Lorentzon M., Mellstrom D., and Ohlsson C. Association of amount of physical activity with cortical bone size and trabecular volumetric BMD in young adult men: the GOOD study // Journal of Bone and Mineral Research. — 2005. — Vol. 20, № 11. — P.1936-1943.

135. Alwis G., Linden C., Stenevi-Lundgren S. et al. A one-year exercise intervention program in pre-pubertal girls does not influence hip structure BMC // Musculoskeletal Disorders. — 2008. — Vol. 9, article 9.

136. Linden C., Ahlborg H.G., Besjakov J., Gardsell P., and Karls-son M.K. A school curriculum-based exercise program increases bone mineral accrual and bone size in prepubertal girls: two-year data from the pediatric osteoporosis prevention (POP) study // Journal of Bone and Mineral Research.— 2006. — Vol. 21, № 6. — P. 829-835.

137. Heinonen A., Sievanen H., Kannus P., Oja P., Pasanen M., and Vu-ori I. High-impact exercise and bones of growing girls: a 9-month controlled trial // Osteoporosis International. — 2000. — Vol. 11, № 12. — P.1010-1017.

138. MacKelvie K.J., Petit MA, Khan K.M., Beck T.J., and McKay HA. Bone mass and structure are enhanced following a 2-year randomized controlled trial of exercise in prepubertal boys // Bone. — 2004. — Vol. 34, № 4. — P. 755-764.

139. Petit MA, McKay HA, MacKelvie K.J., Heinonen A., Khan K.M., and Beck T.J. A randomized school-based jumping intervention confers site and maturity-specific benefits on bone structural properties in girls: a hip structural analysis study // Journal of Bone and Mineral Research. — 2002. — Vol. 17, № 3. — P. 363-372.

140. H. M. Macdonald, S. A. Kontulainen, K. M. Khan, and McKay HA. Is a school-based physical activity intervention effective for increasing tibial bone strength in boys and girls? // Journal of Bone and Mineral Research. — 2007. — Vol. 22, № 3. — P. 434-446.

141. Fuchs R.K., Bauer J.J., and Snow C.M. Jumping improves hip and lumbar spine bone mass in prepubescent children: a randomized controlled trial // Journal of Bone and Mineral Research. — 2001. — Vol. 16, № 1. — P. 148-156.

142. Gunter K., Baxter-Jones A.D.G., Mirwald R.L. et al. Impact exercise increases BMC during growth: an 8-year longitudinal study // Journal of Bone and Mineral Research. — 2008.— Vol. 23, № 7. — P. 986993.

143. Specker B.L. Evidence for an interaction between calcium intake and physical activity on changes in bone mineral density // Journal of Bone and Mineral Research. — 1996. — Vol. 11, № 10. — P. 1539-1544.

144. Bass S.L., Eser P., and Daly R. The effect of exercise and nutrition on the mechanostat Journal of Musculoskeletal // Neuronal Interactions. — 2005. — Vol. 5, № 3. — P. 239-254.

145. Ward K.A., Roberts S.A., Adams J.E., Lanham-New S., and Mughal M.Z. Calcium supplementation and weight bearing physical activity — do they have a combined effect on the bone density of pre-pubertal children? // Bone. — 2007. — Vol. 41, № 4. — P. 496504.

146. Chevalley T., Bonjour J.P., Ferrari S., and Rizzoli R. High-protein intake enhances the positive impact of physical activity on BMC in prepubertal boys // Journal of Bone and Mineral Research. — 2008. — Vol. 23, № 1. — P. 131-142.

147. Silbermann M., Schapira D., Leichter I., and Steinberg K. Moderate physical activity through out adulthood increases peak bone mass at middle age and maintains higher trabecular bone density in vertebrae of senescent female rats // Cells Materials. — 1991. — Vol. S1. — P.151-158.

148. Wu J., Wang X.X., Higuchi M., Yamada K., and Ishimi Y. High bone mass gained by exercise in growing male mice is increased by subsequent reduced exercise // Journal of Applied Physiology. — 2004. — Vol. 97, № 3. — P. 806-810.

149. Iwamoto J., Yeh J.K., and Aloia J.F. Effect of deconditioning on cortical and cancellous bone growth in the exercise trained young rats Journal of // Bone and Mineral Research. — 2000. — Vol. 15, № 9. — P.1842-1849.

150. Modlesky C.M. and Lewis R.D. Does exercise during growth have a long-termeffect on bone health? // Exercise and Sport Sciences Reviews. — 2002. — Vol. 30, № 4. — P. 171-176.

151. Kontulainen S., Kannus P., Haapasalo H. et al. Good maintenance of exercise-induced bone gain with decreased training of female tennis and squash players: a prospective 5-year follow-up study of young and old starters and controls // Journal of Bone and Mineral Research. — 2001. — Vol. 16, № 2. — P. 195-201.

152. Bass S., Pearce G., Bradney M. et al. Exercise before puberty may confer residual benefits in bone density in adulthood: studies in active prepubertal and retired female gymnasts // Journal of Bone and Mineral Research. — 1998. — Vol. 13, № 3. — P. 500-507.

153. Zanker C.L., Osborne C., Cooke C.B., Oldroyd B., and Truscott J.G. Bone density, body composition and menstrual history of sedentary female former gymnasts, aged 20—32 years // Osteoporosis International. — 2004. — Vol. 15, № 2. — P. 145-154.

154. Nordstrom A., Karlsson C., Nyquist F., Olsson T., Nordstrom P. and Karlsson M. // Bone loss and fracture risk after reduced physical activity // Journal of Bone and Mineral Research. — 2005. — Vol. 20, № 2. — P. 202-207.

155. Lehtonen-Veromaa M., Mottonen T., Kautiainen H., Heinonen O.J., and Viikari J. Influence of physical activity and cessation of training on calcaneal quantitative ultrasound measurements in peripuber-tal girls: a 1-year prospective study // Calcified Tissue International. — 2001. — Vol. 68, № 3. — P. 146-150.

156. Karlsson M.K., Linden C., Karlsson C., Johnell O., Obrant K., and Seeman E. Exercise during growth and bone mineral density and fractures in old age // The Lancet. — 2000. — Vol. 355, № 9202. — P. 469470.

157. Ulrich C.M., Georgiou C.C., Snow-Harter C.M., and Gillis D.E. Bone mineral density in mother-daughter pairs: relations to lifetime exercise, lifetime milk consumption, and calcium supplements // American Journal of Clinical Nutrition. — 1996. — Vol. 63, № 1. — P. 72-79.

158. Uusi-Rasi K., Sievanen H., Pasanen M., Oja P., and Vuori I. Associations of calcium intake and physical activity with bone density and size in premenopausal and postmenopausal women: a peripheral quantitative computed tomography study // Journal of Bone and Mineral Research. — 2002. — Vol. 17, № 3. — P. 544-552.

159. Bakker I., Twisk J.W.R., Van Mechelen W., Roos J.C., and Kemper H.C.G. Ten-year longitudinal relationship between physical activity and lumbar bone mass in (young) adults // Journal of Bone and Mineral Research. — 2003. — Vol. 18, № 2. — P. 325-332.

160. Vainionpaa A., Korpelainen R., Vihriala E., Rinta-Paavola A., Lep-paluoto J., and Jamsa T. Intensity of exercise as associated with bone density change in premenopausal women Osteoporosis International. — 2006. — Vol. 17, № 3. — P. 455-463.

161. Vainionpaa A., Korpelainen R., Sievanen H., Vihriala E., Leppaluo-to J., and Jamsa T. Effect of impact exercise and its intensity on bone

geometry at weight-bearing tibia and femur Bone. — 2007. — Vol. 40, № 3. — P. 604-611.

162. Young N., Formica C., Szmukler G., and Seeman E. Bone density at weight-bearing and nonweight-bearing sites in ballet dancers: the effects of exercise, hypogonadism, and body weight // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1994. — Vol. 78, № 2. — P. 449454.

163. Tromp A.M., Bravenboer N., Tanck E. et al. Additional weight bearing during exercise and estrogen in the rat: the effect on bonemass, turnover, and structure // Calcified Tissue International. — 2006. — Vol. 79, № 6. — P. 404-415.

164. Bassey E.J., Rothwell M.C., Littlewood J.J., and Pye D.W. Pre- and postmenopausal women have different bone mineral density responses to the same high-impact exercise // Journal of Bone and Mineral Research. — 1998. — Vol. 13, № 12. — P. 1805-1813.

165. Wallace BA. and Cumming R.G. Systematic review of randomized trials of the effect of exercise on bone mass in pre- and postmenopausal women // Calcified Tissue International. — 2000. — Vol. 67, № 1. — P.10-18.

166. Martyn-St J.M. and Carroll S. High-intensity resistance training and postmenopausal bone loss: a meta-analysis // Osteoporosis International. — 2006. — Vol. 17, № 8. — P. 1225-1240.

167. Maddalozzo G.F., Widrick JJ., Cardinal BJ., Winters-Stone K.M., Hoffman M.A., and Snow C.M. The effects of hormone replacement therapy and resistance training on spine bone mineral density in early postmenopausal women // Bone. — 2007. — Vol. 40, № 5. — P. 1244-1251.

168. Going S., Lohman T., Houtkooper L. et al. Effects of exercise on bone mineral density in calcium-replete postmenopausal women with and without hormone replacement therapy // Osteoporosis International. — Vol. 14, № 8. — 2003. — P. 637-643.

169. Bergstrom I., Landgren B.M., Brinck J., and Freyschuss B. Physical training preserves bone mineral density in postmenopausal women with forearm fractures and low bone mineral density // Osteoporosis International. — 2008. — Vol. 19, № 2. — P. 177-183.

170. Shedd K.M., Hanson K.B., Alekel D.L., Schiferl D.J., Hanson L.N., and Van Loan M.D. Quantifying leisure physical activity and its relation to bone density and strength // Medicine and Science in Sports and Exercise. — 2007. — Vol. 39, № 12. — P.2189-2198.

171. Turner C.H., Takano Y., and Owan I. Aging changes mechanical loading thresholds for bone formation in rats // Journal of Bone and Mineral Research. — 1995. — Vol. 10, № 10. — P. 1544-1549.

172. Kallinen M. and Markku A. Aging, physical activity and sports injuries. An overview of common sports injuries in the elderly // Sports Medicine. — 1995. — Vol. 20, № 1. — P. 41-52.

173. Karinkanta S., Heinonen A., Sievanen H. et al. A multicompo-nent exercise regimen to prevent functional decline and bone fragility in home-dwelling elderly women: randomized, controlled trial // Osteoporosis International. — 2007. — Vol. 18, № 4. — P. 453-462.

174. Fuchs R.K., Shea M., Durski S.L., Winters-Stone K.M., Widrick J., and Snow C.M. Individual and combined effects of exercise and alendronate on bone mass and strength in ovariectomized rats // Bone. — 2007. — Vol. 41, № 2. — P. 290-296.

175. Uusi-Rasi K., Kannus P., Cheng S. et al. Effect of alendronate and exercise on bone and physical performance of postmenopausal women: a randomized controlled trial // Bone. — 2003. — Vol. 33, № 1. — P.132-143.

176. Braith R.W., Magyari P.M., Fulton M.N., Aranda J., Walker T., and Hill JA. Resistance exercise training and alendronate reverse glucocor-ticoid-induced osteoporosis in heart transplant recipients // Journal of Heart and Lung Transplantation. — 2003. — Vol. 22, № 10. — P. 10821090.

177. Braith R.W., Conner J.A., Fulton M.N. et al. Comparison of alendronate vs alendronate plus mechanical loading as prophylaxis for osteoporosis in lung transplant recipients: a pilot study // Journal of Heart and Lung Transplantation. — 2007. — Vol. 26, № 2. — P. 132-137.

178. Li C.Y., Price C., Delisser K. et al. Long-term disuse osteoporosis seems less sensitive to bisphosphonate treatment than other osteoporosis // Journal of Bone and Mineral Research. — 2005. — Vol. 20, № 1. — P. 117-124.

179. Kim C.H., Takai E., Zhou H. et al. Trabecular bone response to mechanical and parathyroid hormone stimulation: the role of the mechanical microenvironment // Journal of Bone and Mineral Research. — 2003. — Vol. 18, № 12. — P. 2116-2125.

180. Bakker A.D., Joldersma M., Klein-Nulend J., and Burger E.H. Interactive effects of PTH and mechanical stress on nitric oxide and PGE production by primary mouse osteoblastic cells // American Journal of Physiology. — 2003. — Vol. 285, № 3. — P. E608-E613.

181. Ryder K.D. and Duncan R.L. Parathyroid hormone enhances fluid shear-induced Ca2+. signaling in osteoblastic cells through activation of mechanosensitive and voltagesensitive Ca channels // Journal of Bone and Mineral Research. — 2001. — Vol. 16, № 2. — P. 240-248.

182. Chow J.W.M., Fox S., Jagger C.J., and Chambers T.J. Role for parathyroid hormone inmechanical responsiveness of rat bone American // Journal of Physiology. — 1998. — Vol. 274, № 1. — P. E146-E154.

183. Li J., Duncan R.L., Burr D.B., Gattone V.H., and Turner C.H. Parathyroid hormone enhances mechanically induced bone formation, possibly involving L-type voltagesensitive calcium channels // Endocrinology. — 2003. — Vol. 144, № 4. — P. 1226-1233.

184. Grigoriev A.I., Morukov B.V., Oganov V.S., Rakhmanov A.S., and Buravkova L.B. Effect of exercise and bisphosphonate on mineral balance and bone density during 360 day antiorthostatic hypokinesia // Journal of Bone and Mineral Research. — 1992. — Vol. 7, supplement 2. — P. S449-S455.

185. Rittweger J., Frost H.M., Schiessl H. et al. Muscle atrophy and bone loss after 90 days' bed rest and the effects of flywheel resistive exercise and pamidronate: results from the LTBR study // Bone. — 2005. — Vol. 36, № 6. — P. 1019-1029.

186. Frotzler A., Coupaud S., Perret C. et al. High-volume FEScycling partially reverses bone loss in people with chronic spinal cord injury // Bone. — 2008. — Vol. 43, № 1. — P. 169-176.

187. Rubin C., Turner A.S., Bain S., Mallinckrodt C., and McLeod K. Low mechanical signals strengthen long bones // Nature. — 2001. — Vol. 412, № 6847. — P. 603-604.

188. Oxlund B.S., Ortoft G., Andreassen T.T., and Oxlund H. Low-intensity, high-frequency vibration appears to prevent the decrease in strength of the femur and tibia associated with ovariectomy of adult rats // Bone. — 2003. — Vol. 32, № 1. — P. 69-77.

189. Rubin C., Turner A.S., Mallinckrodt C., Jerome C., McLeod K., and Bain S. Mechanical strain, induced noninvasively in the high-frequency domain, is anabolic to cancellous bone, but not cortical bone // Bone. — 2002. — Vol. 30, № 3. — P. 445-452.

190. Rubin C., Turner A.S., Müller R. et al. Quantity and quality of trabe-cular bone in the femur are enhanced by a strongly anabolic, nonin-vasive mechanical intervention // Journal of Bone and Mineral Research. — 2002. — Vol. 17, № 2 — P. 349-357.

191. Rubin C.T., Recker R., Cullen D., Ryaby J., McCabe J., and McLeod K. Prevention of postmenopausal bone loss by a lowmag-nitude, high-frequency mechanical stimuli: a clinical trial assessing compliance, efficacy, and safety // Journal of Bone and Mineral Research. — 2004. — Vol. 19, № 3. — P. 343-351.

192. Verschueren S.M.P., Roelants M., Delecluse C., Swinnen S., Vanderschueren D., and Boonen S. Effect of 6-month whole body vibration training on hip density, muscle strength, and postural control in postmenopausal women: a randomized controlled pilot study // Journal of Bone and Mineral Research. — 2004. — Vol. 19, № 3. — P. 352-359.

193. Torvinen S., Kannus P., Sievänen H. et al. Effect of 8-month vertical whole body vibration on bone, muscle performance and body balance. A randomized controled study // Journal of Bone and Mineral Research. — 2003. — Vol. 18, № 5. — P. 876-884.

194. Xie L., Jacobson J.M., Choi E.S. et al. Low-level mechanical vibrations can influence bone resorption and bone formation in the growing skeleton // Bone. — 2006. — Vol. 39, № 5. — P. 1059-1066.

195. Xie L., Rubin C., and Judex S. Enhancement of the adolescent mu-rine musculoskeletal system using low-level mechanical vibrations // Journal of Applied Physiology. — 2008. — Vol. 104, № 4. — P. 10561062.

196. Gilsanz V., Wren T.A.L., Sanchez M., Dorey F., Judex S., and Rubin C. Low-level, high-frequency mechanical signals enhance mus-culoskeletal development of young women with low BMD // Journal of Bone and Mineral Research. — 2006.— Vol. 21, № 9. — P. 14641474.

197. Narkar VA., Downes M., Yu R.T. et al. AMPK and PPAR6 agonists are exercise mimetics // Cell. — 2008. — Vol. 134, № 3. — P. 405415.

Отримано 07.06.11 ■