CC BY
137
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 616.74-009.54-055.5/7-07:577.21.08
ЛИЦЕ-ЛОПАТОЧНО-ПЕРОНЕАЛЬНАЯ МЫШЕЧНАЯ ДИСТРОФИЯ В РОДУ К. ПЕРЕОБСЛЕДОВАНИЕ В 1993 Г. ИЗВЕСТНОГО РОДА К., ВПЕРВЫЕ ОПИСАННОГО В. ОРАНСКИМ (1927), ЗАТЕМ С.Н. ДАВИДЕНКОВЫМ И Е.К. КУЛЬКОВОЙ (1938) И ПОЗДНЕЕ В.М. КАЗАКОВЫМ И СОАВТ. (1975, 1976). КЛИНИЧЕСКОЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ1
В. М. Казаков, Д. И. Руденко, А. А. Скоромец, В. О. Колынин Кафедра неврологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова*
Нами вновь изучен род К. с необычной формой мышечной дистрофии, члены которого были ранее исследованы В. Оранским в 1927 г., затем С.Н. Давиденковым и Е.К. Кульковой в 1938 г. и позднее В.М. Казаковым и соавт. в 1969—1976 гг. В 1993 г. мы обследовали 20 человек из IV, Vи VI поколений. У15 членов рода выполнен анализ ДНК в хромосомном локусе 4q35. Почти у всех больных из разных поколений на ранних стадиях болезни выявляли слабость и атрофию мышц плечевого пояса и перонеальной группы с минимальным вовлечением отдельных мышц лица. У больных III и IVпоколений с тяжелой, развитой формой болезни на протяжении 12—16 лет предоминировал лице-лопаточно-перонеальный фенотип, прежде чем в клинической картине появлялась слабость задней группы мышц бедер, больших ягодичных и мышц живота. Болезнь в роду К. передавалась по аутосомно-доминантному типу на протяжении шести поколений. Пенетрантность гена почти полная, но экспрессивность гена варьировала от рудиментарных до тяжелых форм. Особенно следует отметить, что при исследовании больных из IV, V и VI поколений мы не обнаружили лиц с развитой формой мышечной дистрофии, хотя возраст обследованных из IVи Vпоколений был более 34 лет. Таким образом, в роду К. отмечается феномен обратный прогрессирующей наследственности (т. е. не было усиления тяжести миопатии в нижестоящих поколениях) и отсутствует феномен антиципации. Эти клинические и генетические особенности подтверждают высказанную нами ранее (1971—1974) точку зрения, согласно которой мышечная дистрофия в роду К. является особой формой, которую мы назвали в 1995 г. как лице-лопаточно-конечностная мышечная дистрофия, тип 2 (ЛЛПМД2), нисходящая с «перескакиванием» с начальным лице-лопаточно-перонеальным (ЛЛПер) фенотипом. ЛЛПер-фенотип представляет только стадию в развитии ЛЛКМД2. Вполне возможно, что ЛЛКМД2 и классическая лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия (ЛЛПМД) являются аллельными болезнями.
Ключевые слова: лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия, лице-лопаточно-конечностная мышечная дистрофия, лице-лопаточно-перонеальный синдром, прогрессирующая наследственность, антиципация
We reexamined the K. family with unusual form of muscular dystrophy, that has been earlier examined by Prof. Oransky V. in 1927, later by Davydenkov andKul'kova in 1938 and at last by Kazakov et al. in 1969—1976. In 1993 we examined 20 patients from the IV, V, and VI generations. In 15 patients we managed to fulfill DNA analysis of 4q35 chromosome locus. Almost in all patients of different generations at the onset of disease we revealed shoulder girdle muscles and peroneal muscles weakness and atrophy with minimal affection of isolated facial muscles. In patients of the III andIV generations on advanced stages of the disease the facioscapuloperonealphenotype had appeared before the weakness of posterior hip muscles (except the quadriceps muscle of thigh), gluteus maximum muscles (except the gluteus medium muscle) and abdominal muscle occurred. There was autosomal-dominate inheritance in the six generations of the K. family. Gene penetration was almost complete, but its expression varied. It is notable that the patients from the IV, Vand VI generations did not reach the advanced stages of muscle dystrophy by age 34. Thus in the K. family we detected the reverse phenomena of progressive hereditary (that means the lack of myopathy progression in the following generations) and the absence of anticipation (the earlier onset). These clinical and genetic features confirm our previous point of view (1971—1974) that muscular dystrophy in K. family belonged to the special form, which was named in 1995 as facioscapulolimb muscular dystrophy (FSLMD), type 2, descending with "cutover". Facioscapuloperoneal phenotype (FSPMD) is only the stage of FSLMD2. Perhaps FSLMD2 and classic facioscapulohumeral dystrophies are allelic diseases.
Key words: facioscapulohumeral muscular dystrophy, facioscapulolimb muscular dystrophy, facioscapuloperoneal syndrome, progressive hereditary, anticipation
Нам удалось воспроизвести генеалогию рода К., в котором на протяжении 6 поколений передается по аутосомно-доминантному типу несколько варьирующая по своей клинической картине мышечная дистрофия. Заболевание, наблюдавшееся в роду К., трактовалось разными исследователями не совсем одинаково.
V. Oransky [24] рассматривал его как своеобразную форму прогрессивной мышечной дистрофии. С. Н. Давиденков и Е. К. Кулькова [1] отнесли это заболевание к лопаточно-перонеальной амиотрофии, которая, по их мнению, является независимой формой и по клиническим проявлениям приближается к лице-лопаточно-плечевой мы-
1Опубликовано в трудах Международной научной конференции по лице-лопаточно-плечевой мышечной дистрофии 7 ноября 2008 г. (Филадельфия, США) [18].
шечной дистрофии (ЛЛПМД) Landouzy—Dejerine. L. Welander [33] отнесла болезнь в роду K. к обычной проксимальной мышечной дистрофии. D. Seitz [28] был склонен отнести больных в роду К. к лопаточно-поясной мышечной дистрофии Эрба. I. Hausmanowa-Petrusewicz и St. Zielinska [10], а также J. Feigenbaum и T. Munsat [7] полагали, что у больных, описанных Оранским в 1927 г., имелся невральный лопаточно-перонеальный синдром. Однако в 1971 I. Hausmanowa-Petrusewicz считала, что этот синдром является вариантом ЛЛПМД [11]. H. Kaeser [12] высказывался в пользу спинального происхождения синдрома в роду К. K. Ricker and H. Mertens [27] отнесли болезнь в роду К. к ЛЛПМД.
H. Zellweger и W. McCormick [36] считали, что в роду К. наследуется особая лопаточно-пероне-альная форма мышечной дистрофии, занимающая промежуточное место между ЛЛПМД Landouzy— Dejerine (лопаточно-поясным вариантом болезни Эрба) и дистальной формой Welander. G. Serratrice et al. [29] и T. Munsat и G. Serratrice [23] полагали, что больные, описанные Оранским в 1927 г., вероятно, относятся к необычной форме ЛЛПМД с вовлечением перонеальной группы мышц или ли-це-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофии. В.М. Казаков [2], V. Kazakov и соавт. [13, 14] считали, что мышечная дистрофия в роду К. является одним из вариантов лице-лопаточно-конечностной мышечной дистрофии (ЛЛКМД), а именно — нисходящим вариантом с «перескакиванием» мышечных поражений от лица, плечевого пояса на пероне-альную группу). J. Walton и D. Gardner-Medwin [34, 35] полагали, что больные из рода К. имели «стертые» или абортивные формы ЛЛПМД, при которых слабость мышц лица, у большинства больных появлялась поздно и в легкой степени. G. Padberg [25, 26] считал, что Оранский в 1927 г. описал больных с клинической картиной, идентичной ЛЛПМД с минимальной слабостью мышц лица.
Результаты и методы исследований
Oransky в 1927 г. [24] обследовал 5 человек из III поколения (III-2, 4—6) и трех —из IV поколения (IV-
I, 3, 4) (всего 8 членов рода К.) (рис. 1).
С. Н. Давиденков и Е. К. Кулькова в 1938 г. [1] переобследовали 4 человек (C-2, 4, 11, 13) из III поколения и 3 (D-1, 3, 5), — из IV поколения, ранее описанных Oransky (1927), кроме того, эти авторы обследовали 8 новых родственников (D-7-11, 13—15) из IV поколения (всего 14 членов рода К.) (рис. 2).
*Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8. Russia, 197022, Saint-Petersburg, Lev Tolstoy str., 6/8. Сведения об авторах:
Казаков Валерий Михайлович — д-р мед. наук, проф. каф. неврологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова; e-mail valerykazakov@mail.ru; Руденко Дмитрий Игоревич — д-р мед. наук, проф. каф. неврологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова; e-mail: dmrud_hn@mail.ru; Скоромец Александр Анисимович — акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. неврологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова; Колынин Владислав Олегович — канд. мед. наук, ассистент каф. неврологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова; e-mail: vkolynin@mail.ru.
Рис. 1. Родословная рода К., составленная Огарку в 1927 г. Римские цифры I—IV обозначают номера поколений, арабские цифры — порядковый номер субъекта в поколении (т. е. I — 1; II — 1—5; III — 1—6; IV — 1—11).
Стрелка указывает на пробанда, т. е. на больного, с которого начато автором изучение рода.
В. М. Казаков в 1969 г. [2] (опубликовано в 1975, 1976 гг.) [13, 14] обследовал следующих членов рода К. (рис. 3): Г^-3, Г^-5, Г^-П, Г^-15, Г^-19, Г^22, ГУ-24, ^5, ^9, ^10, ^16, ^17, ^18, VI-2, так же как Ш-5, Ш-7, Ш-12 (всего 17 человек), включая 5 больных из IV поколения (ГУ-1, 3, 5, 11, 19), которые были изучены Оранским в 1927 г. (кроме ГУ-11) и С. Н. Давиденковым с Е. К. Кульковой в 1938. Нашим пробандом был ГУ-3, который был переобследован (В.Казаков) через 42 и 47 лет (в 1969 и 1974 гг.) после первого осмотра Оранским в 1927 г. ГУ-1 был обследован проф. Богородинским в 1953 г., через 26 лет после осмотра Оранским в 1927 г.
В 1993 г. (рис. 4) мы смогли переобследовать (В. Казаков) 8 больных через 24 года после их осмотра (В. Казаков) в 1969 г. (ГУ-24, У-5, У-9, У-10, У-16,
V-17, У-18) и (ГУ-11) в 1985 г., а также изучили новых родственников из V и VI поколений (У-7, УГ-3а, VI-3Ь, VI-4, VI-5, VI-7, VI-8, VI-9, VI-10, ^-11, VI-12,
VI-13, так же как ^7а, ^9а, ^16а, ^17а, ^18а), которые ранее никогда не были обследованы (всего 25 членов рода К.).
1 2
Рис. 2. Родословная рода К., составленная С.Н. Давиденковым и Е.К. Кульковой в 1938 г.
Буквы А—Е обозначают номера поколений, арабские цифры — порядковый номер субъекта в поколении (т. е. А — 1—3; В — 1—6; С — 1—13; Э — 1—15; Е — 1—2).
Б-9 являлся пробандом; восклицательные знаки указывают на личный осмотр этих членов рода авторами.
Рис. 3. Родословная рода К., составленная В.М. Казаковым в 1969 г. (опубликована в 1975, 1976 гг.). Римские цифры I—VI обозначают номера поколений; арабские цифры — порядковый номер субъекта в поколении. Объяснение символов:
1 — здоровые и больные женщины; 2 — здоровые и больные мужчины; 3 — рано умершие дети (до 5 лет); 4 — пробанд; 5 — члены рода, осмотренные лично В.М. Казаковым; 6 — число абортов; 7 — вероятные больные (пресимптоматики); 8 — пол не установлен.
H - 4 Д = 8
s
У 15 членов рода К. (IV-24, V-5, V-7, V-9,
V-10, V-16, V-17, V-18, VI-3a, VI-7, VI-8, VI-9,
VI-10, VI-11 и VI-13) был выполнен молекулярный анализ ДНК в хромосомном локусе 4q35 по методу Саузерна. Использовали традиционный гель-электрофорез. Применяли пробу p 13E-11 и рестриктазы EcoRI и BlnI (для двойного расщепления ДНК). Молекулярные исследования проводили в Department of Neuromuscular Research, National Institute of Neuroscience, NCNP, Токио, Япония (Arahata K., Sugita H., Goto K.).
Силу мышц измеряли ручным способом по методу L. Daniels и соавт. [6]. Трофику и функцию мышц исследовали по методу H. Kendall и F. Kendall [19]. Силу мышц лица и степень тяжести болезни оценивали по критериям, описанным нами ранее [15, 16]. Диагноз миопатии был подтвержден миопати-ческими изменениями при игольчатой ЭМГ и нормальной скорости проведения импульса (СПИ) по двигательным и чувствительным нервам (электромиограф "Viking IV", "Nicolef', США) и миопатиче-скими изменениями в биопсии m. supraspinatus при окраске гематоксилином и эозином (выполнена у 1 больного).
Представлены клинические фенотипы членов рода K., описанные в разное время Oransky (1927), С. Давиденковым и Е. Кульковой (1938), В. М. Казаковым (1969, опубликованы в 1975, 1976 гг.), и результаты нашего обследования (1993).
Обсуждение
Особенности клинической картины в роду К.
В 1927 г. В. Оранский [24] доложил о необычном типе мышечной дистрофии в роду K., в котором наблюдалось тяжелое поражение мышц плечевого пояса и перонеальной группы голеней, т. е. лопа-точно-перонеальный фенотип мышечной слабости предоминировал в клинической картине у больных III-1, III-4, III-13, IV-1, IV-3 , а также у II-2, II-3 (по данным анамнеза) (см. рис. 4, таблицу), тогда как отдельные мышцы лица вовлекались в легкой степени. Только у III-13 наблюдалось распространение атрофии и слабости на мышцы задней группы бедер, большие ягодичные и двуглавые плеч. Больные в течение длительного времени не жаловались на двигательные нарушения и некоторые из них считали себя здоровыми.
В 1938 г. С. Давиденков и Е. Кулькова [1] обратили внимание на значительное расхождение клинических фенотипов в роду K. от четкой лопаточно-пе-ронеальной мышечной дистрофии с минимальным поражением отдельных мышц лица (IV-1, IV-3, IV-5) до случаев, приближающихся к ЛЛПМД (III-4, III-13, IV-11) (см. рис. 4, таблицу).
В 1969 г. В.М. Казаков [2], V. Kazakov и соавт. [13, 14], анализируя клиническую формулу поражения мышц у больных III-4, III-13, IV-1, IV-3, IV-11, осмотренных В. Оранским в 1927 г. и С. Давиденковым
VI
Г
о-2
4 5 6
ш
IV
1 2/3
О
4 5
¡LrOX¿ ¿tO ¿tOX "Í
6 7 8 9 10 11 12 13
ОтО
а б
i-rO ¿tD lh-о
2 3 4 5
8 9
10 11
12 13
o th<5a
И
О О 4>
1 2 3
О • = 1 X = 5
□ и = 2 ф = 6
00=3 е> = 7
/И = 4 А = 8
7a 8 9
9 9a
ЙГ
x
t> t)
thrO
14 15
16 17 18
19 20 2122 23 24
□ 25
10 11 12 13
1415 16a
ájrkd oSl
□
16 17
17a 18a
.. xlx IX xlx
)Éé ¿иг
7 8 9 101112
18 19
x é
13
Рис. 4. Родословная рода К. , составленная В.М. Казаковым и Д.И. Руденко в 1993 г.
Римские цифры I—VI обозначают номера поколений; арабские цифры обозначают порядковый номер субъекта в поколении. Объяснение символов те же, что на рис. 3.
Клинические фенотипы членов рода К., описанные в разное время Оранским (1927), С.Н. Давиденковым и Е.К. Кульковой (1938), В.М. Казаковым (1969 г., опубликованы в 1975, 1976 гг.) и В.М. Казаковым и Д.И. Руденко (1993).
№ поколения, № больного в поколении, профессия Начало болезни, годы Возраст при обследовании Знак и клинический фенотип Возраст смерти больного, годы Размер фрагмента ДНК, кб ЭМГ; СПИ
Г-3, прабабка пробанда по отцу
П-1, двоюродная бабка пробанда по отцу
П-2, бабка пробанда по отцу
П-3, дед пробанда по отцу
П-5 и П-6, бабки пробан-да по отцу
Ш-1,отец пробанда, плотник
Ш-4, родной дядя про-банда, слесарь
Ш-6, родной дядя про-банда
Ш-9, родная тетка пробанда, рабочая
Ш-11, родной дядя про-банда, слесарь
20—30 18—21
43 53
36
35 45
Была больная и имела «утиную» походку
Была больная, не могла ходить, с трудом поднимала руки ко рту
Была больная, усилен поясничный лордоз и 60 степпаж при ходьбе
Был болен, усилен поясничный лордоз, 55
степпаж при ходьбе
Были здоровыми
Имел тяжелый facio-scapulo-peroneal 41 (сыпной
фенотип (Oransky V., 1927) тиф)
Имел facio-scapulo-peroneal фенотип (Oran- 57 (али-
sky V., 1927), который перешел в тяжелый ментарная
facio-scapulo-peroneal-femoro-gluteal дистрофия) фенотип (Давиденков С., 1938)
Был больной, имел впалую грудную клетку 33 (пневмо-
(Oransky V.,1927) ния)
Имела «абортивную» форму болезни (Oran- 49 (погибла) sky V., 1927)
Имел «абортивную» форму болезни с «де- 51 (алиментар-
формацией» плечевого пояса (Oransky V., ная дистро-
1927); Вероятно, был больной (Davidenkov фия) S., 1938)
Продолжение табл.
№ поколения, № больного в поколении, профессия Начало болезни, годы Возраст при обследовании Знак и клинический фенотип Возраст смерти больного, годы Размер фрагмента ДНК, кб ЭМГ; СПИ
111-13, родная тетка про-банда 18 28 39 Имела тяжелый конечный facio-scapulo-peroneal-femoro-gluteo- humeral фенотип (Oransky V., 1927) Тот же фенотип (Davidenkov S.,1938) 62 (рак)
1У-1, старший брат про-банда, военный инженер 20 27 36 52 Имел чистый facio-scapulo-peroneal фенотип (Oransky V., 1927; Давиденков С., 1938), который перешел в конечный facio-scapulo-peroneal-femoro-gluteo-humeral фенотип (Богородинский, 1953) 54 (инфаркт миокарда)
1У-3, пробанд, пенсионер 18,5 20 30 63, 68 Имел чистый легкий scapulo-peroneal фенотип (Oransky V., 1927), который перешел в facio-scapulo-peroneal-humeral фенотип (Davidenkov S., 1938), а затем в тяжелый конечный facio-scapulo-peroneal-humero-femoro-gluteal фенотип (Kazakov V., 1969, 1974) 70 (инфаркт миокарда) ЭМГ: миопатия; СПИ: норма
1У-5, младшая сестра пробанда, пенсионерка 18—25 18 28 61, 68 Была здоровая (Oransky V., 1927); была Pr с минимальным facio-scapulo-peroneal фенотипом (Давиденков С., 1938); имела минимальные признаки болезни с легким facio-scapulo-peroneal (tibial) фенотипом (Kazakov V., 1969, 1976) 69 ЭМГ: миопатия; СПИ: норма
1У-7, двоюродный брат пробанда, электрик 14 24 Имел "деформацию плечевого пояса" (Oransky V., 1927); был Pr с минимальным facio-scapular phenotype, протрузия нижней губы, нарушения в мышцах плечевого пояса (Davidenkov S., 1938)
1У-9, двоюродная сестра пробанда, рабочая 23 Вероятно, Pr с минимальным facio-scapular фенотипом, слабость отдельных мышц лица, высокие надплечья (Davidenkov S., 1938) 27 (погибла)
1У-11, двоюродный брат пробанда, слесарь 18 20 53, 69 Имел facio-scapular фенотип (Davidenkov S., 1938), который перешел в умеренный facio-scapulo-peroneal-(femoro-gluteal) фенотип (Казаков В., 1969, 1985) 77 (рак простаты) ЭМГ: миопатия; СПИ: норма
1У-13, двоюродная сестра пробанда 16 Вероятно, Pr с минимальным facio-scapular фенотипом с вовлечением лица и опущенными надплечьями (Давиденков С., 1938)
1У-15, двоюродная сестра пробанда, бухгалтер 18 53 Была здоровая (Davidenkov S., 1938); была Pr с минимальным facio)-scapulo-peroneal (tibial) фенотипом (Казаков В., 1969, 1993)
1У-19, двоюродный брат пробанда, токарь 11 19 53 Был здоровым (Oransky V., 1927); вероятно, Pr с минимальным поражением лица, двуглавых и икроножных мышц (Davidenkov S., 1938); был Pr с минимальным facio-scapulo-peroneal фенотипом (Казаков В., 1969, 1993) 64 (инфаркт миокарда)
1У-22, двоюродная сестра пробанда, конструктор 11 мес 9 43 Была здоровая (Oransky V., 1927); вероятно, Pr, опущенные надплечья, впалая грудная клетка (Davidenkov S., 1938); была Pr с минимальным facio-scapulo-peroneal (tibial) фенотипом (Казаков В., 1969, 1993) 53 (рак поджелудочной железы)
1У-24, двоюродная сестра пробанда, инженер В школьные годы 38 62 Была Pr с минимальным facio-scapulo-pero-neal (tibial) фенотипом (Казаков В., 1969); имела минимальные признаки болезни с легким facio-scapulo-peroneal фенотипом (Казаков В., 1993) > 50 ЭМГ: миопатия; СПИ: норма
Продолжение табл.
№ поколения, № больного в поколении, профессия Начало болезни, годы Возраст при обследовании Знак и клинический фенотип Возраст смерти больного, годы Размер фрагмента ДНК, кб ЭMГ; СПИ
V-5, родной племянник пробанда, токарь
^7, двоюродный племянник пробанда, инженер
^9, двоюродная племянница пробанда, инженер
^10, двоюродная племянница пробанда, работник метрополитена
V-14, двоюродный племянник пробанда
^16, двоюродный племянник пробанда, инженер-технолог
V-17, двоюродная племянница пробанда, педагог
V-18, двоюродный племянник пробанда, кинооператор
VI-2, внучка пробанда
VI-3a, двоюродный внук пробанда
VI-3b, двоюродный внук пробанда
VI-4, двоюродная внучка пробанда
VI-5, двоюродная внучка пробанда
VI-7, двоюродная внучка пробанда, студентка
VI-8, двоюродный внук пробанда, студент
20 38 Был Pr с минимальным facio-scapulo-pero-
53 neal (tibial) фенотипом (Kazakov V., 19б9);
имел минимальные признаки болезни с тем же фенотипом (Казаков В., 1993)
35 Был Pr с минимальным facio-scapular фенотипом, атрофия левой половины верхней губы, "круглая" спина и слабость трапециевидных мышц (Казаков В., 1993)
13 Вероятно, Pr с легкой слабостью трапеци-
37 евидных мышц (Казаков В., 19б9); была Pr с минимальным facio-scapular фенотипом, асимметрия губ при складывании их в трубочку (Kazakov V., 1993)
10 Вероятно, Pr с легкой слабостью трапецие-
34 видных мышц (^заков В., 19б9); была Pr с минимальным facio-scapulo-peroneal (tibial) фенотипом (Казаков В., 1993)
47 Не обследован; известно, что служил в армии
22 Вероятно, Pr с facio-scapular фенотипом:
44 толстые губы, выпячена нижняя губа, опускание правого надплечья (Казаков В.,19б9); был Pr с минимальным facio-scapulo-perone-al (tibial) фенотипом (Казаков В., 1993)
15 Вероятно, Pr с facio-scapular фенотипом:
39 легкая слабость скуловых мышц, легкая
атрофия и слабость нижних и средних порций трапециевидных мышц и передних зубчатых (Казаков В., 19б9); была Pr с минимальным facio-scapulo-peroneal фенотипом ^азаков В., 1993)
13 Вероятно, Pr с facio-scapular фенотипом
38 (Казаков В., 19б9); был Pr с минимальным facio-scapulo-peroneal (tibial) фенотипом (Казаков В., 1993)
4 Здоровая (Казаков В., 19б9)
8 Вероятно, Pr с минимальным facio-scapular фенотипом: асимметрия губ при складывании их в трубочку, правое надплечье расширено и смещено вниз, легкая атрофия стернальных порций больших грудных мышц (Казаков В., 1993)
7 Вероятно, Pr с лопаточным фенотипом (Казаков В., 1993)
7 Вероятно, Pr с минимальным facio-scapulo-peroneal (tibial) фенотипом: при попытке встать на пятки не может разогнуть стопы в полном объеме, не стоит на одной пятке (Казаков В., 1993)
8 Вероятно, Pr с минимальным facio-scapular-фенотипом (Казаков В., 1993)
20 Была Pr с минимальным facio-scapulo-pero-neal (tibial) фенотипом (Казаков В., 1993)
16 Был Pr с минимальным facio-scapulo-perone-al (tibial) фенотипом Казаков В., 1993)
> 50
> 50
> 50
24/21
ЭMГ: миопатия; СПИ: норма
> 50
33/30
> 50
ЭMГ: миопатия; СПИ: норма
> 50
> 50
> 50
ЭMГ: миопатия; СПИ: норма
Окончание табл.
№ поколения, № больного в поколении, профессия Начало болезни, годы Возраст при обследовании Знак и клинический фенотип Возраст смерти больного, годы Размер фрагмента ДНК, кб ЭМГ; СПИ
VI-9, двоюродная внучка пробанда
VI-10, двоюродная внучка пробанда
VI-1, двоюродный внук пробанда
VI-12, двоюродный внук пробанда
VI-13, двоюродная внучка пробанда, студентка
9 Вероятно, Pr с минимальным facio-scapulo-peroneal (tibial) фенотипом (Казаков В., 1993)
16 Была Pr с минимальным facio-scapulo-pero-neal (tibial) фенотипом (Казаков В., 1993)
13 Вероятно, Pr с минимальным facio-scapulo-peroneal (tibial) фенотипом (Казаков В., 1993)
7 Вероятно, Pr с минимальным facio-scapular фенотипом (Kazakov V., 1993)
12 Вероятно, Pr с минимальным facio-scapulo-
17 peroneal (tibial) фенотипом (Kazakov V., 1993); имела тот же фенотип, но было ограничено разгибание стоп и пальцев стоп
> 50
33/30
> 50
>5 0
Примечание. Номера поколений и порядковые номера описанных членов рода К. приводятся по родословной, составленной В.М. Казаковым и Д.И. Руденко в 1993 г. (см. рис. 4). Нашим пробандом был IV-3. Сведения о членах рода K. из I—III поколений были получены Оранским [24] и С.Н. Давиденковым, Е.К. Кульковой [1], а также В.М. Казаковым и соавт. [2, 14] от ряда родственников (III-5, III-7, III-12, IV-56; см. рис. 4).
и Е. Кульковой в 1938 г., и сравнивая статус людей примерно одинакового возраста с развитой формой болезни, отметили значительное сходство в топографии и порядке возникновения слабости и атрофий мышц у этих пациентов. На ранних стадиях болезни по распространению поражения мышц (вовлечение мышц плечевого пояса и перонеальной группы) у всех больных можно было выделить более или менее отчетливый лопаточно-перонеальный фенотип с легким вовлечением какой-либо из мышц лица (чаще скуловой или круговой мышцы рта). В последующие годы на фоне углубления степени поражения мышц лопаточно-перонеальной области происходило постепенное и последовательное распространение атрофий и слабости на мышцы бедер (задняя группа, а не четырехглавая), тазового пояса (большая ягодичная мышца, а не средняя ягодичная), живота и, что не всегда, плеч (двуглавые плеч у 2 больных были сохранены, у 1 больного вовлекались в легкой степени, у 2 — в тяжелой степени). Таким образом, резкое расхождение фенотипов в роду К. между ли-це-лопаточно-перонеальной миодистрофией (1У-1, 1У-3) и случаями, напоминающими ЛЛПМД (111-4, 111-13, 1У-11), которое привлекло внимание С. Дави-денкова и Е. Кульковой в 1938 г. [1] на ранних стадиях болезни, сменяется значительным их сходством на поздних стадиях.
Однако необходимо отметить, что у всех этих больных (111-4, Ш-13, 1У-1, 1У-3, 1У-11), имеющих один и тот же законченный лице-лопаточно-перонеально-бедренно(задняя группа мышц)-ягодично (большая ягодичная мышца)-плечевой (двуглавая мышца) фенотип болезни (исключая 111-4 и 1У-11, у которых сила двуглавой мышцы была сохранена), мышцы лопаточно-перонеальной области были поражены
более тяжело (эти мышцы практически не действовали).
Таким образом, лопаточно-перонеальная локализация мышечной слабости предоминировала в клинической картине у этих больных в течение всей их жизни, тогда как отдельные мышцы лица (чаще круговая рта) были слегка или минимально вовлечены. Больные были способны выполнять профессиональную работу и ходить на длительные расстояния. Больные из 1У поколения не жаловались на дисфункцию мышц в течение длительного периода, и некоторые из них не подозревали о наличии у них болезни мышц.
В 1993 г. при обследовании больных из ГУ, У и У1 поколений мы не обнаружили людей с развитой формой мышечной дистрофии, хотя возраст обследованных из ГУ и У поколений был старше 34 лет. Таким образом, получается так, что в роду К. мы наблюдаем феномен обратный прогрессирующей наследственности.
Болезнь у пациентов с развитой формой мышечной дистрофии из ГГГ и ГУ поколений начиналась в среднем в возрасте 18—21 года. Истинный возраст начала болезни у пациентов из ГГГ и ГУ поколений, ко -торые, вероятно, были пресимптоматиками (Рг) (ГУ-7 и его сестры ГУ-9, ГУ-13; ГГГ-6 и его дочь ГУ-15; ГГГ-9, ГГГ-11 и его дети ГУ-19, ГУ-22), так же, как у Рг из У и УГ поколений, трудно установить. Начало болезни в более раннем возрасте у некоторых лиц из У и УГ поколений было обусловлено тем, что у них проводили специальное тестированное исследование мышечного статуса в значительно более раннем возрасте, чем у их родственников из ГГГ и ГУ поколений
Таким образом, результаты анализа возраста начала болезни у членов рода К. не позволяют сделать
вывод о ее более раннем начале у членов младших поколений. Иными словами, мы не обнаружили феномена антиципации в роду K. Скорее следует говорить о гомохронии болезни у пациентов с развитой мышечной дистрофией, на что также обратил внимание В. Оранский в 1927 г. [24].
Особенности генетики в роду К.
Интерпретация полученных молекулярно-генети-ческих данных крайне затруднена. Анализируя мышечный статус III-11 и принимая во внимание сведения, полученные от III-12, IV-19 и IV-22, а также мнения V. Oransky [24], С. Давиденкова и Е. Куль -ковой [1], можно предположить, что у III-11 ген мышечной дистрофии не был полностью пенетрантен.
III-11 имел «абортивную» форму болезни, т. е. был пресимптоматиком, так как не предъявлял жалоб, обусловленных болезнью, но при специальном обследовании выявлялись признаки слабости или атрофии отдельных мышц. Это подтверждается тем фактом, что у его внучки (V-17) и правнучки (VI-10) была выявлена делеция размером 33/30 кб (двойное расщепление) в хромосоме 4q35, подтверждающая наличие ЛЛПМД.
Сходные данные обнаружены в опубликованных семьях, в которых родственники больных ЛЛПМД, у которых выявлялась делеция 4q35 EcoRI-фрагмента, оставались асимптоматическими персонами (обли-гатные носители гена, без симптомов и клинических признаков болезни) или пресимптоматиками (субъекты без симптомов, но с минимальными признаками поражения отдельных мышц при специальном исследовании) [8, 9, 30, 31].
Мы полагаем, что больные V поколения (V-7, V-9,
V-10, V-16, V-17 и V-18), так же, как и представители VI поколения (VI-3a, aged 8; VI-3b, aged 7; VI- 4, aged 7; VI- 5, aged 8; VI- 7, aged 20; VI-8, aged 16; VI-9, aged 9; VI-10, aged 16; VI-11, aged 13; VI-12, aged 7;
VI-13, aged 12) с минимальным facio-scapular и facio-scapulo-peroneal (tibial) фенотипами, были пресим-птоматики (Pr), хотя возраст субъектов из VI поколения варьировал от 7 до 20 лет. Хорошо известно, что пенетрантность гена ЛЛПМД увеличивается с возрастом пациента и составляет 21% для детей в возрасте 5—9 лет, 58% для детей в возрасте 10—14 лет, 86% для детей в возрасте 15—19 лет и 95% для тех, чей возраст 20 лет и старше [22].
Получилось так, что среди 13 пресимптомати-ческих членов рода из V и VI поколений (V-7, V-9, V-10, V-16, V-17, V-18 и VI-3a, VI-7, VI-8 VI-9, VI-10, VI-11, VI-13) и у 2 симптоматических больных (IV-24 и V-5) с очень легким facio-scapulo-peroneal (tibial) фенотипом, у которых был выполнен ДНК-анализ (всего у 15 человек), только у трех Pr (V-10 в возрасте 34 лет, V-17 в возрасте 39 лет, VI-10 в возрасте 16 лет) обнаружены делеции размером менее 35 кб (24/21, 33/30 и 33/30 кб) в хромосомном районе 4q35, характерные для ЛЛПМД.
У всех других обследованных (12 человек) деле-тированный ДНК-фрагмент был более 50 кб, хотя эти родственники имели клинический фенотип сла-
бости мышц, который был характерен для начальной стадии мышечной дистрофии, наследуемой в роду К., и у 4 человек (IV-24, V-5, V-18, VI-8) были обнаружены миогенные изменения при игольчатой ЭМГ, нормальные СПИ и миопатические изменения в би-опсированной мышце (у V-5).
Однако хорошо известно, что в случаях, когда при использовании традиционного гель-электрофореза диагноз ЛЛПМД не был подтвержден, т. е. размеры EcoRI ДНК-фрагментов были более 50 кб и места их нахождения (хромосома 4 или 10) не были установлены, необходимо проводить повторный анализ ДНК с помощью пульсирующего многопольного гель-электрофореза (с использованием дополнительных D4Z4 — специфичных проб и рестриктаз) для установления истинного размера делетируемых ДНК-фрагментов [20, 21]. К сожалению, в 1995 г. существовал только метод традиционного гель-электрофореза, который не позволяет детально анализировать EcoRI-фрагменты размером более 50 кб.
При исследовании рода K. было обнаружено 13 симптоматических больных и 15 Pr-родственников (если исключить 11 Pr-детей из VI поколения в возрасте от 7 до 20 лет, т. е. 53,5% членов рода К., которые были в возрасте более 33 лет, кроме IV-7 (24 лет) и IV-9 (23 лет), были пресимптоматиками. G. Padberg [25] наблюдал 34 (32%) асимптоматических больных ЛЛПМД среди 107 обследованных. Другие авторы [5] обнаружили, что 30% лиц с молекулярным диагнозом ЛЛПМД были асимптоматиками. Однако частота асимптоматических субъектов в возрасте от 41 года до 55 лет составила 38 и 22% — в возрасте 61—71 года. По мнению P. Arashiro и соавт. [4], в некоторых родах наблюдается концентрация асимпто-матических случаев болезни. Эти авторы изучили большой род, включающий 16 человек с генетически подтвержденной ЛЛПМД, среди которых только 3 субъекта имели явные клинические признаки мышечной дистрофии, а 13 (81,2%) были асимпто-матиками или пресимптоматиками с минимальными признаками болезни. Авторы предположили, что в этом и других сходных родах у некоторых персон гены-модификаторы могут подавлять проявление гена ЛЛПМД. Сходное мнение ранее высказывали и другие авторы [3].
Таким образом, сегодня мы подтверждаем мнение, высказанное нами ранее [2, 13—16], что в роду K. из поколения в поколение передается один из вариантов (именно нисходящий с «перескакиванием») ЛЛКМД, который в настоящее время назван нами как «лице-лопаточно-конечностная мышечная дистрофия, тип 2 (ЛЛКМД2), нисходящая с «перескакиванием» с начальным лице-лопаточно-пероне-альным фенотипом, аутосомно-доминантная» (тип Эрба, Ландузи—Дежерина [17].
Мышечная дистрофия в роду К. по последовательности вовлечения мышц в миодистрофический процесс, а также по степени выраженности нарушений двигательной активности у больных, которых мы наблюдали в течение многих лет, значительно отличается от другого варианта ЛЛКМД, который
был назван нами как ЛЛКМД, тип 1 (ЛЛКМД1), постепенно нисходящая с начальным лице-лопаточно-плечевым фенотипом, аутосомно-доминантная (тип Duchenne de Boulogne).
Вполне возможно, что ЛЛКМД 1 (короткое название: лице-лопаточно-плечевая МД) и ЛЛКМД2 (короткое название: лице-лопаточно-перонеальная МД) являются аллельными болезнями и обусловлены разными мутациями в одном гене, в хромосомном локусе 4q35.
ЛИТЕРАТУРА
1. Давиденков С., КульковаЕ. О нозологическом месте лопаточ-но-перонеальной амиотрофии // Журн. невропатол. и психиатр. — 1938. — Вып. 7. — С. 11—20.
2. Казаков В.М. Лице-лопаточно-плечевая миодистрофия (клиника и генетика). Дис. ... канд. мед. наук. — Л., 1971.
3. Петров А.П., Лаудж Д., Вассетский Ю.С. Генетика и эпиге-нетика прогрессивной лице-лопаточно-плечевой (Ландузи— Дежерина) мышечной дистрофии// Генетика. — 2003. — Т. 39. — С. 147—151.
4. Arashim P., Nishimura A.L., Tonini M.M. et al. Looking for modifier genes in FSHD patients with variable courses (Abstract) // Neuromuscul. Disord. — 2005. — Vol. 15. — P. 709.
5. Bonifazi E., Lamperti C., Fiorillo C. et al. Unexpected high percentage of asymptomatic subjects carrying the FSHD molecular defect: Which factors contribute to the disease mechanism? // Neuromuscul. Disord. — 2009. — Vol. 15. — P. 649—650.
6. Daniels L., Williams M., Worthingham C. Muscle testing. Techniques of manual examination. — 2nd Ed. — Philadelphia: Saunders, 1956.
7. Feigenbaum J.A., Munsat T.L. A neuromuscular syndrome of scapuloperoneal distribution // Bull. Los Angeles Neurol. Soc. — 1970. — Vol. 35. — P. 47—57.
8. Goto K., Lee J.H., Matsuda C. et al. DNA rearrangements in Japanese facioscapulohumeral muscular dystrophy patients: clinical correlations // Neuromusc. Disord. — 1995. — Vol. 5. — P. 201—208.
9. Goto K., Nishino I., Hayashi Y.K. Very low penetrance in 85 Japanese families with facioscapulohumeral muscular dystrophy 1A // J. Med. Genet. 2004. — Vol. 41. — P. e12.
10. Hausmanowa-Petrusewicz I., Zielinska St. Zur nosologischen Stellung des scapulo-peronealen Syndroms // Dtsch. Z. Nerven-heilk. — 1962. — Bd 183. — S. 377—382.
11. Hausmanowa-Petrusewicz I. Myopathies // Muscle Diseases (Translate from Polish) / Ed. I. Hausmanowa-Petrusewicz. — Warszawa: Polish St. Med., 1971. — P. 178—179.
12. Kaeser H.E. Scapuloperoneal muscular atrophy // Brain. — 1965. —Vol. 88. — P. 407—418.
13. Kazakov V.M., Bogorodinsky D.K., Skorometz A.A. Myogenic scapuloperoneal syndrome — muscular dystrophy in the K. Kindred. Reexamination of the Family K. described for the first time by Oransky V. in 1927 // Eur. Neurol. — 1975. — Vol. 13. — P. 350—359.
14. Kazakov V.M., Bogorodinsky D.K., Skorometz A.A. The myogenic scapulo-peroneal syndrome. Muscular dystrophy in the K. Kindred: Clinical study and genetics // Clin. Genet. — 1976. — Vol. 10. — P. 41—50.
15. Kazakov V.M., Rudenko D.I. Clinical variability of facioscapulohumeral muscular dystrophy in Russia// Muscle and Nerve. — 1995. — Suppl. 2. — P. S85—S95.
16. Kazakov V. History of the recognition and description of the facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) and on the priorities of Duchenne, Erb, Landouzy and Dejerine // Acta Cardiomiol. — 1995. — Vol. 7. — P. 79—94.
17. Kazakov V., Rudenko D., Katsev E. et al. Facioscapulolimb muscular dystrophy (facioscapuloperoneal form of FSHD)
in Russian families. Phenotype/genotype correlations// Acta Myol. — 2000. — Vol. 19. — P. 69—79.
18. Kazakov V., Rudenko D. About the facioscapulolimb, Type 2 (or the facioscapuloperoneal) autosomal dominant muscular dystrophy in the K. Kindred once again // Abstracts of Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy (FSHD) International Research Consortium. — Philadelphia, 2008. — P. 26.
19. Kendall H.O., Kendall F.M. Muscles, Testing and Function // Baltimore: Williams&Wilkins, 1949.
20. Lemmers R.J., Osborn M., Haaf T. et al. D4F104S1 deletion in facioscapulohumeral muscular dystrophy: phenotype, size and detection // Neurology. — 2003. — Vol. 61. — P. 178—183.
21. Lemmers R.J.L.F., van der Wielen M.J.R., Bakker E., van der Maarel S.M. Molecular diagnosis of FSHD // Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy: Clinical Medicine and Molecular Cell Biology / Eds M. Upadhayaya, D.N. Cooper. — Oxon, UK: Garland Science/BIOS Scientific Publishers, 2004. — P. 211—234.
22. Lunt P.W., Compston D.A.S., Harper P.S. Estimation of the age dependent penetrance in facioscapulohumeral muscular dystrophy by minimizing ascertainment bias // J. Med. Genet. — 1989. — Vol. 26. — P. 755—760.
23. Munsat T.L., Serratrice G. Facioscapulohumeral and scapuloperoneal syndromes // Myopathies / Eds P. J. Vinken, G.W. Bruyn, H.L. Klawans. — Amsterdam: Elsevier Sc. Publ., 1992. — P. 168—169.
24. Oransky V. Uber einen hereditaren Typus progressiver Muskeldystrophie // Dtsch. Z. Nervenheilk. — 1927. — Bd. 99. — S. 147—155.
25. Padberg G.W. Facioscapulohumeral Disease: Thesis. — Leiden University of Leiden, 1982.
26. Padberg G.W. Facioscapulohumeral muscular dystrophy // Neuromuscular Disorders: Clinical and Molecular Genetics / Ed A.E.H. Emery. — Chichester: John Wiley&Sons, 1998. — P. 105.
27. Ricker K., Mertens H.G. The differential diagnosis of the myogenic (facio)-scapulo-peroneal syndrome // Eur. Neurol. — 1968. — Vol. 1. — P. 257—274.
28. Seitz D. Zur nosologischen Stellung des sogenannten scapulope-ronealen Syndroms // Dtsch. Z. Nervenheilk. — 1957. — Bd 175. — S. 547—552.
29. Serratrice G., Roux H., Aquaron R. et al. Myopathies scapulo-peronieres. A propos de 14 observations dont 8 avec atteinte faciale// Sem. Hop. Paris. — 1969. — Vol. 45. — P. 2678— 2683.
30. Tonini M.M.O., Pavanello R.C.M., Gurgel-Giannetti J. et al. Homozygosity for autosomal dominant facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) does not result in a more severe phenotype // J. Med. Genet. — 2004. —Vol. 41. — P. e17.
31. Tonini M.M.O., Passos-Bueno M.R., Cerqueira A. et al. Asymptomatic carriers and gender differences in facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) // Neuromuscul. Disord. — 2004. — Vol. 14. — P. 33—38.
32. van Overveld P.G., Lemmers R.J., Sandkuijl L.A. et al. Hypomethylation of D4Z4 in 4q-linked and non-4q-linked facioscapulohumeral muscular dystrophy // Nature Genet. — 2003. — Vol. 35. — P. 315—317.
33. Walton J.N., Gardner-MedwinD. Progressive muscular dystrophy and the myotonic disorders // Disorders of voluntary muscle / Ed. J.N. Walton. — 4th Ed. — Edinburgh: Churchill Levigstone, 1981. — P. 498, 505.
34. Walton J.N., Gardner-Medwin D. The facioscapulohumeral (FSH) muscular dystrophy. Autosomal dominant scapuloperoneal myopathy// Disorders of Voluntary Muscle/ Ed. J. Walton. — 5th Ed. — Edinburgh: Churchill Livingstone, 1988. — P. 543, 554.
35. Welander L. Myopathia distalis tarda hereditaria // Acta Med. Scand. — 1951. — Suppl. 285. — P. 14.
36. Zellweger H., McCormick W.F. Scapuloperoneal dystrophy and scapuloperoneal atrophy // Helv. Pediat. Acta. — 1968. — Vol. 23. — P. 643—649.
