CC BY
7Оригiнальнi досл '!дження
УДК: 616.12-008.46-092:616.379-008.64
ПротеТнвм1сш 1мунш комплекси та фактор некрозу пухлин-а при д1астол1чн1й серцевш недостатност1 у хворих на цукровий д1абет 2 типу
С.А. Серш
ДУ «1нститут терапИ'iм. Л.Т. Мало1 АМН Украни», Харюв
Ключовi слова: серцева недостатнiсть, дiастолiчна дисфункцiя, цукровий дiабет 2 типу, фактор некрозу пухлин-а, лтопротеТнвмкН iмуннi комплекси
~Ш"укровий д1абет е важливим ризик фак-I тором уражень серцево-судинно! систе-щ И ми Найбыьш поширеною кард1альною машфеЪгащею д1абету е шем1чна хвороба серця (1ХС). Проте д1абет е 1 незалежним чинником виник-нення серцево! недостатносп (СН). СН при д1абет1 зустр1чаеться часпше шж в загальнш популяцп та характеризуеться тяжким переб1гом з високим р1внем повторних госттал1зацш та летальносп [7].
Розвиток серцево! недостатносп у хворих на д1а-бет почасти зумовлюеться тим, що фактори ризику СН (ппертенз1я, раннш атеросклероз, гшертроф1я л1вого шлуночка) зустр1чаються часпше 1 быьш виражеш в д1абетичнш популяцп. Д1абет може без-посередньо уражати структуру 1 функщю мюкарда незалежно вщ шших вщомих фактор1в СН, призво-дячи до розвитку специф1чно! д1абетично! кардю-мюпатп. Характерною рисою д1абетично! кардю-мюпатп е д1астол1чна дисфункщя мюкарда, що пе-редуе систол1чнш дисфункц! [3, 12]. Патоф1зюлопя д1астол1чно! дисфункцп при д1абет1 багатофактор-на. Передбачаеться, що ушкодження мюкарда при д1абет1 е результатом дп у першу чергу метабол1ч-них чинниюв, оксидативного стресу [3, 4]. Припус-каеться, що у патогенез! д1астол1чно! дисфункцп важливу роль можуть вщ1гравати активш проза-пальш процеси [8]. Щ множинш фактори призво-дять до дисфункцп ендотелш, справляючи сумацiйний ефект. Ендотелiальна дисфункщя через збiльшення постнавантаження також попршуе мiокардiальну функцш [4]. Разом з цим, мехашзми розвитку та прогресування дiастолiчноl дисфункцп мiокарда при дiабетi залишаються не зовсiм з'ясованими i потребують
подальших дослвджень.
Метою нашо! роботи було пор1вняльне вивчення лшопроте!нвмюних 1мунних комплекйв (ЛП-1К), фактору некрозу пухлин-а (ФНП-а) у ствставленш з функщею ендотел1ю та тяжгастю СН у хворих на цукровий д1абет 2 типу 1 без нього при д1астол1чнш дисфункцп мюкарда л1вого шлуночка.
Матерiал i методи
В дослщження включено 45 хворих на шем1чну хворобу серця (1ХС) з СН П-Ш функцюнальних клаав з1 збереженою систол1чною функщею л1вого шлуночка (фракщя викиду быьше 45 %). 24 з них мали цукровий д1абет 2 типу, у 21 пащента порушень вуг-леводного обмшу не встановлено. Наявнють д1асто-л1чно! дисфункцп л1вого шлуночка пщтверджена за допомогою допплерехокардюграфп за показниками трансмггрального д1астол1чного кровотоку. В обсте-ження не включали хворих з р1внем глжозильова-ного гемоглобшу быьш 10 %, оргашчними уражен-нями клапашв серця, з ускладненнями 1ХС 1 супутш-ми захворюваннями, що потребували спещального медикаментозного лжування: недавшми (до 10 д1б) етзодами гостро! СН, вираженими порушеннями ритму (пароксизмальш тахжардп, часта екстрасис-тол1я), хрошчними запальними захворюваннями, рефрактерною артер1альною ппертенз1ею, анем1ею, хрошчною нирковою недостатшстю. Контрольну групу склали 19 практично здорових (без клшжо-шструментальних ознак атеросклерозу та СН, порушень толерантносп до глюкози). Вж обстежених - (36-74) роки.
Для ощнки тяжкосп СН дослщжували функщо-
Табл. 1
КлШчний та функцюнальний стан хворих, ендотелшзалежна вазодилата^я та NT-proBNP при дiастолiчнiй СН у хворих з цукровим дiабетом 2 типу i без нього (М±ш)
Дослщжуваний показник Контроль (п=19) Без цукрового Aia6eTy (п=21) Цукровий^абет
ШОКС, бали 1,52±0,12 3,25±0,54* 4,15±0,69*
Дистанцiя тесту 6-хвилинноТ ходьби,м 572,43±24,54 267,65± 17,34** 228,65±15,22**'#
Прирют дiаметру плечовоТ артерп у npo6i з реактивною гiперемieю, Д% 9,93±1,03 6,68±1,12* 6,12±1,23*
NT-proBNP, пмоль/л 4,02±0,96 12,41±2,27** 17,34±3.12**'ff
Примггки: *- р<0,05 у порiвняннi з контролем; **- р<0,01 у порiвняннi з контролем; # - р<0,05 у порiвняннi з хворими без дiабету.
нальний стан хворих за результатами тесту 6-хви-линно! ходьби, клМчний стан за шкалою ощнки клМчного стану хворого з хрошчною серцевою не-достатшстю (ШОКС) у модифжацп В.Ю. Мареева [1]. ШОКС враховуе суб'ективш та об'ективш ознаки i симптоми СН (задишка, змiна маса тiла за останнш тиждень, перебо! в робот серця, положення в лiж-ку, набухання шийних вен, хрипи в легенях, ритм галопу, збыьшення печшки, набряки, систолiчний артерiальний тиск), виражешсть яких вимiрюеться в балах.
Для ощнки функщонального стану ендотелiю дослщжували ендотелiйзалежну вазодилатацiю у пробi з реактивною гiперемiею з оцiнкою приросту дiаметру плечово! артерп на висот гiперемii [5]. Проводили кыьгасну двомiрну ехокардюгра-фiю з визначенням фракцп викиду лiвого шлуноч-ка, доплероехограф^ з вимiрюванням параметрiв трансм^рального кровотоку. Для дослiдження си-роваткових концентрацш цитокiну ФНП-а засто-совували iмуноферментнi набори, виробленi TOB «Укрмедсервк» (Укра!на). N-кiнцевий фрагмент по-передника мозкового натршуретичного пептиду (NT-proBNP) визначали у плазмi кровi за допомогою iмуноферментних тест-систем фiрми «Biomedica Slovakia s.r.o.» (Словаччина). ЛП-1К, що мктять анти-тiла IgA, IgM, IgG iзотипiв, (ЛП-IgA, ЛП-IgG, ЛП-IgM, вщповщно) дослiджували в сироватцi iмунофер-ментним методом у власнш модифiкацii з викорис-танням антитiл до аполшоротешу-ВЮО з лшопро-теiнiв низько! щыьносп (ЛПНЩ) людини в якостi еднальних антиты i кон 'югатiв антиты до IgG, IgA, IgM з пероксидазою як iндикаторних антитiл [2]. За стандарт використовували пул донорських сирова-ток. Концентращю ЛП-1К виражали в стандартних одиницях (ст.о.). Реакцп ураховували на iмунофер-ментному фотометрi-аналiзаторi «Humareader». Статистична обробка результатiв з використанням параметричних та непараматеричних методiв.
Результати та обговорення
При ствставленш клМчного стану хворих на СН з дiабетом та без дiабету за ШОКС достовiрних вщ-
мшностей не встановлено, хоча сума балiв у пащен-тiв з дiабетом була декiлька бiльшою (таблиця 1). Проте за результатами тесту 6-хвилинно1' ходьби хворi на дiабет проходили суттево меншу дистан-цiю (р<0,05), що вказуе на гiрший функцюнальний стан. При аналiзi змiн ЫТ-ргоВЫР встановлено, що рiвнi цього гормону у хворих на цукровий дiабет 2 типу були вище, шж у хворих без дiабету (р<0,05). В обох групах хворих уй цi показники були достовiрно быьшими, нiж в групi контролю (див. табл. 1).
Як у хворих з дiабетом, так i у хворих без дiабету встановлено пригшчення ендотелiйзалежноi вазо-дилатацii: за результатами проби з реактивною п-перемiею у всiх пацiентiв прирiст дiаметру плечовоi артерii був значно (р<0,05) менше, нiж в контроль-нш групi (див. табл. 1). 1стотних розбiжностей мiж групами хворих не виявдено.
Отриманi данi свщчать, що при iзольованiй дiа-столiчнiй дисфункцii лiвого шлуночка у хворих на цукровий дiабет 2 типу вщзначаються гiршi функ-цiональнi спроможносп, нiж у хворих без дiабету за вiдсутностi вiдмiнностей у клМчному станi та порушеннi ендотелiйзалежноi вазодилатацп. Це вщ-буваеться на фон бiльш високих рiвнiв такого важ-ливого дiагностичного та прогностичного маркеру СН, як ЫТ-ргоВЫР.
При дослщженш параметрiв iмунозапальноi ак-тивностi в обох групах хворих встановлено пщви-щення ФНП-а (таблиця 2). Рiвень цього прозапапь-ного цитокiну у пащенпв з дiабетом був значуще бiльшим, нiж у хворих без дiабету. Щодо ЛП-1К, то жодний з дослщжуваних типiв iмунних комплекйв у пацiентiв без дiабету ктотно не змiнювався (див. табл. 2). А у дiабетичних хворих вщзначено зростан-ня рiвнiв ЛП-1К з антитыами класу IgA та При цьому вмiст ЛП-IgA перевищуав показники не тыь-ки контрольно!' групи, але й пацiентiв без дiабету (див. табл. 2).
При кореляцiйному аналiзi взаемовщносин iмуно-запальних чинникiв з ЫТ-ргоВЫР та клiнiко-iнстру-ментальними параметрами виявилось, що у хворих на дiабет рiвень ФНП-а позитивно корелював з ЫТ-ргоВЫР (г=+0.42, р<0,05). З ЫТ-ргоВЫ корелювали i
Табл. 2
1мунозапальт чинники при дiастолiчнiй СН у хворих з цукровим dia6emoM 2 типу га без нього (М±т)
Дослщжуваний показник Контроль(п=19) Без цукрового дебету (п=21) Цукровий дiабет (п=24)
ФНП-а, пг/мл 17,92±3,01 26,72±2,73* 33,14±3,12**'#
ЛП-IgG, ст. о 0,99±0,09 1,12±0,11 1,24±0,10*
ЛП-IgA, ст. о. 0,97±0,10 1,19±0,14 1,51 ±0,12*'»
ЛП-IgM, ст. о. 1,00±0,11 1,15±0,15 1,17±0,09
Примггки: 1. *- р<0,05 у порiвняннi з контролем; 2 **_ р<0,01 у порiвняннi з контролем; 3. # - р<0,05 у порiвняннi з хворими без дiабету.
piBHi ЛП-IgA (г=+0,47, р<0,01 та г=+0,41, р<0,05, вщ-повщно). ЛП-1К та ЛП-IgA позитивно корелювали з сумою балiв за ШОКС ((г=+0,51, р<0,01 та г=+0,44, р<0,05, вщповщно). Кpiм того ЛП-IgA негативно стввщносились з приростом дiаметpу плечово! артерп у пpобi з реактивною гiпеpемieю (г=-0.52, р<0,05), У пацieнтiв без дiабету виявлено лише один кореляцшний зв'язок - мiж NT-proBNP та ФНП-а (г=+0,47, р<0,05).
Таким чином, для дiастолiчноi СН при цукровому дiабетi 2 типу властива быьш виражена iмуноза-пальна активацiя, що проявляеться пiдвищенням piвнiв ЛП-IgG, ЛП-IgA та ФНП-а. У той же час у па-щен^в без дiабету вiдзначаеться зростання лише ФНП-а i в меншому ступенi, шж у хворих на дiабет. При цьому ФНП-а корелював з piвнем NT- proBNP i в хворих на дiабет, i в хворих без дiабету. А у пащен^в з дiабетом встановлено зв'язки збыьшених piвнiв ЛП-1К не тiльки з NT-proBNP, але й дисфункцiею ен-дотелiю та клiнiчною тяжкiстю СН.
Вочевидь, тдвищення piвнiв ФНП-а е загальною рисою дiастолiчноi СН, незалежно вщ наявностi дiа-бету. Дшсно, на цей час iснують дан про асоцiацiю пiдвищених piвнiв ФНП-а з порушенням дiастолiч-но! функцп мiокаpда у хворих на 1ХС зi збереженою систолiчною функцiею мюкарда [13]. Передбачаеть-ся, що ФНП-а при розвитку дiастолiчноi дисфунк-цп iндукуе перебудову позаклiтинного матpiксу та апоптозу кардюмюци^в. Цi процеси призводять до мiокаpдiального фiбpозу та ремоделювання лiвого шлуночка [8].
Отpиманi нами даш свщчать, що ЛП-1К можуть вь дiгpавати специфiчну роль у машфестацп дiастолiч-но! СН при дiабетi, оскiльки !х piвнi були пщвище-ними лише у хворих на дiабет i !х зростання асощ-ювалось з погipшенням ключного стану пацiентiв, пpигнiченням ендотелiйзалежноi вазо дилатацп та збiльшенням NT-proBNP.
ЛП-1К, як i вiльнi антитiла до модифжованих ЛПНЩ, розглядаються як маркер модифжованих ЛПНЩ [14]. В pядi дослiджень установлено, що IgG антитыа до окислено модифiкованих ЛПНЩ коре-люють iз тяжкiстю СН i е предикторами необхщнос-тi госпiталiзацiй i смеpтностi хворих з СН у большому ступенi, шж мозковий натpiйуpетичний пептид,
як при дiастолiчнiй, так i при систолiчнiй СН [6, 9]. Автори розглядають антитiла до окислено модифь кованих ЛПНЩ як високочутливий маркер оксида-тивного стресу, що вiдображаe стан окислення лшо-протеiнiв на протязi тривалого перiоду. Однак утво-рення антиты до модифiкованих ЛПНЩ мае й пато-фiзiологiчне значення. Патогенетичний потенщал антитiл повнiстю реалiзуеться при утворенш ЛП-1К i залежить вщ iх iзотипy ЛП-1К з антитыами, збыь-шення яких у циркуляцп виявлено нами у хворих дiабетом, мають прозапальнi властивостi i можуть приводити до активацп моноцитiв з наступною се-крецiею цитокiнiв, генеращею кисневих радикалiв, активацiею матриксних металлопротешаз, i до без-посереднього ушкодження ендотелiю [14, 11]. За до-помогою цих механiзмiв iмуннi комплекси можуть сприяти зниженню скоротностi i ремоделюванню мiокарда, дисфункцii ендотелiю ь таким чином фор-муванню дiастолiчноi i систолiчноi дисфункцii мю-карда, прогресуванню СН. ЛП-1К з ^А антитiлами, очевидно, також володiють прозапальним потен-цiалом, здатнi iндукувати продукщю надлишкових кiлькостей оксиду азоту [10].
У вщповщносп до наших результат рiвнi ЛП-IgA у хворих на дiабет з дiастолiчною СН збыьшувались тiльки по вiдношенню до контрольно!' групи, але не до пащен^в без дiабету. Пiдвищення ж ЛП-^А при дiабетi були значущим у порiвняннi не тiльки з контролем, але й з групою пащен^в без дiабету, i корелювало не лише з клМчною тяжкiстю СН, зростанням ЫТ-ргоВЫР, але й з пригшченням ен-дотелiйзалежноi вазодилатацii. Згщно даних фш-ського популяцiйного когортного дослщження, що включало 1039 чоловж, титри IgА антитiл до окислених ЛПНЩ позитивно корелювали з рiвнем глюкози кровi й iнсулiну натще, i негативно з iндексом чутливосп до iнсулiну [15]. У цьому дослвдженш встановлено, що у хворих на цукровий дiабет 2 типу титри ^А антитiл до окислених ЛПНЩ були вище, нiж в оаб без дiабету, а висок рiвнi IgА антитiл до окислених ЛПНЩ виявилися незалежним фактором ризику цукрового дiабету 2 типу. Отже, не виключено, що утворення саме IgА антитiл до модифiкованих ЛПНЩ та формування iмунних комплексiв ЛП-^А може бути одним з механiзмiв, що поеднують патогенез СН i дiабету.
Щодо ЛП-IgM, то в антитш до окислено модифшэваних ЛПНЩ класу IgM, на протилежшсть в1д та IgA, передбачають наявшсть протективних влас-тивостей [14]. У нашiм дослiдженнi iстотних 3míh ЛП-IgM не встановлено в жоднш rpyni пацieнтiв.
Таким чином, отриманi нами даш свiдчать, що при цукровому дiабетi 2 типу дiастолiчна СН характеризуемся утворенням у циркуляцп надлишково! кiлькостi ЛП-1К та быьшою активацieю прозапальних цитокiнiв. Патогенетична значущють цих iмунозапа-льних чинник1в у розвитку дiастолiчноl дисфункцп мiокарда при дiабетi потребуе подальших дослiджень.
Висновки
При СН з iзольованою дiастолiчною дисфункщ-ею лiвого шлуночка у хворих на цукровий дiабет 2 типу вщзначаються гiрший фyнкцiональний стан та быьш високi, нiж у хворих без дiабетy, рiвнi NT-ргоВЫ.
Для дiастолiчноi СН при цукровому дiабетi 2 типу властива быьш виражена iмyнозапальна активацiя, особливктю яко! було зростання рiвнiв не тыьки ФНП-а, але й ЛП-та, у найбыьшш мiрi, ЛП-IgA.
Загальною рисою дiастолiчноi дисфункцп лiвого шлуночка у хворих з дiабетом та без нього вияви-лись взаемозв'язки мiж NТ-ргоВNР та ФНП-а. Специ-фiчною для хворих на дiабет була асоцiацiя збыь-шених рiвнiв ЛП-1К з прогресуванням дисфункцй' ендотелш, зростанням рiвнiв NT-ргоВNР та попр-шенням клiнiчного стану хворих.
3. Boudina S., AbelE.D. Diabetic cardiomyopathy, causes and effects// Rev. Endocr. Metab. Disord. - 2010. - Vol. 11, № 1. - P. 31 -39.
4. von Bibra H., St John Sutton M. Diastolic dysfunction in diabetes and the metabolic syndrome: promisingpotential for diagnosis and prognosis// Diabetologia. - 2010. - Vol. 53, № 6.-P. 1033-1045.
5. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis// Lancet. - 1992. - Vol. 340, № 8828. - P. 1111-1115.
6. Charach G., George J., Afek A., et al. Antibodies to oxidized LDL as predictors of morbidity and mortality in patients with chronic heartfailure// J. Card. Fail. - 2009. - Vol. 15, № 9. - P. 770-774.
7. Cohen-Solal A., Beauvais F., Logeart D. Heartfailure and diabetes mellitus: epidemiology and management of an alarming association// J. Card. Fail - 2008. - Vol! 14, № 7. - P. 615-625.
8. Dinh W., Ftith R., Nickl W., et al. Elevatedplasma levels of TNF-alpha and inter- leukin-6 in patients with diastolic dysfunction and glucose metabolism disorders// Cardiovasc. Diabetol. - 2009. - Vol. 8. - P. 58 (http://www.cardiab.eom/eontent/8/l/58).
9. George J., Wexler D., Roth A., et al. Usefulness of anti-oxidized LDL antibody de-termination for assessment of clinical control in patients with heart failure// Eur. J. Heart Fail. - 2006.-Vol. 8, № 1.-P. 58-62.
10. Gomez-Guerrero C., Lopez-Franco O., Suzuki Y., et al. Nitric oxide production in renal cells by immune complexes: Role of kinases and nuclear factor-kappaB// Kidney Int. - 2002. - Vol. 62, № 6. - P. 2022 - 2034.
11. Jancar S., Sanchez Crespo M. Immune complex-mediated tissue injury: a multistepparadigm// Trends Immunol. - 2005. - Vol. 26, № 1. - P. 48 -
12. Karnik A.A., FieldsA.V., Shannon R.P. Diabetic cardiomyopathy// Curr. Hypertens. Rep. - 2007. - Vol. 9, № 6. - P. 467-473.
13. Kosmala W., Derzhko R., Przewlocka-Kosmala M., et al. Plasma levels of TNF- alpha, IL-6, and IL-10 and their relationship with left ventricular diastolic function in patients with stable angina pectoris and preserved left ventricular systolic performance// Coron. Artery Dis. - 2008. - Vol. 19, № 6. - P. 375-382.
14. Lopes-Virella M.F., Virella G. Clinical significance of the humoral immune response to modified LDL// Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 134. № 1. - P. 55-65.
15. Sämpi M., Veneskoski M., Ukkola O., et al. High plasma immunoglobulin (Ig) A and low IgG antibody titers to oxidized low-density lipoprotein are associated with markers of glucose metabolism// J. Clin. Endocrinol Metab. - 2010. - Vol. 95, № 5. - P. 2467-2475
Лтература
1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной не-достаточности. - М.: «Media Medica», 2001. - 266 с.
2. Серик СА. Липопротеинсодержащие иммунные комплексы при ишемической болезни сердца: взаимосвязь с показателями липидного обмена// Украинский кардиологический журнал. - 2001. - № 5. - С. 36 - 40.
Липопротеинсодержащие иммунные комплексы и фактор некроза опухолей-а при диастолической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа
С.А. Серик
У больных сахарным диабетом с диастолической сердечной недостаточностью уровни фактора некроза опухолей-а (ФНО-а) и липопротеинсодержащих иммунных комплексов (ЛП-ИК) с 1§А антителами были больше, чем в контроле и у больных без диабета, а уровни ЛП-ИК с ^ антителами оказались повышенными только по сравнению с контролем. У больных без диабета установлено увеличение только ФНО-а. При диабете ЛП- ИК с ^А и ^ антителами позитивно коррелировали с уровнем ^концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT■proBNP), суммой баллов по шкале оценки клинического состояния больных с хронической сердечной недостаточностью, а ЛП-ИК с 1§А антителами негативно соотносились еще и с эндотелийзависимой вазолитацией. В обеих группах пациентов уровень ФНО-а коррелировал с NT-proBNP
Lipoprotein-containing immune complexes and tumor necrosis factor-a in patients with diastolic heart failure and type 2 diabetes mellitus
S.A. Serik
In diabetic patients with diastolic heart failure tumor necrosis factor-a (TNF-a) and lipo-protein-containing immune complexes (LP-IC) with IgA antibodies levels were higher than in controls and non-diabetic patients, LP-IC with IgG antibodies level was elevated in comparison only with control. In patients without diabetes only TNF-a level was increased. In diabetic patients LP-IC with IgA and IgG antibodies positively correlated with N-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP), the sum score of the scale of evaluation of clinical state in chronic heart failure, and LP-IC with IgA antibodies negatively correlated with endothelium-dependent vasodilation. In both patients groups TNF-a positively correlated with NT-proBNP.
KTX 2010, №2
127
