CC BY
125
Липопротеид(а) как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний:
современное состояние вопроса
B0rge G. Nordestgaard, M. John Chapman, Kausik Ray, Jan Boren, Felicita Andreotti, Gerald F. Watts, Henry Ginsberg, Pierre Amarenco, Alberico Catapano, Olivier S. Descamps, Edward Fisher, Petri T. Kovanen, Jan Albert Kuivenhoven, Philippe Lesnik, Luis Masana, Zeljko Reiner, Marja-Riitta Taskinen, Lale Tokgozoglu, Anne Tybjsrg-Hansen
Перевод с английского подготовлен сотрудниками отдела проблем атеросклероза РКНПК МЗ и СР М.С. Сафаровой и доктором медицинских наук М.В. Ежовым
Абстракт
В последнее время было накоплено большое количество информации о понимании причинной роли повышенного уровня липопротеида(а) [Лп(а)] в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Анализ доказательной базы в отношении этого вопроса, проведенный экспертами Европейского общества кардиологов, опубликован в форме Консенсуса в журнале European Heart Journal от 21 октября 2010 г. В работе представлена роль Лп(а) как фактора риска ССЗ, приведены положения о необходимости скрининга Лп(а) в различных группах риска, целевые уровни и возможные методы коррекции повышенного уровня Лп(а).
Цель. Провести критическую оценку роли Лп(а) как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), и дать рекомендации по скринингу Лп(а), целевым значениям и терапевтическим подходам к коррекции высокого уровня этого показателя.
Методы и результаты. Специфичная и достоверная связь между повышенным уровнем Лп(а) и риском ССЗ/ишемической болезни сердца (ИБС), наряду с результатами недавних геномных исследований, подтверждают причинную роль повышенного уровня Лп(а), равно как холестерина ли-попротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), в преждевременном развитии ССЗ/ИБС. Эта связь имеет непрерывный характер и независима от таких параметров как ХС ЛНП или ХС, не связанный с липопротеидами высокой плотности (ХС-не-ЛВП). Повышенный уровень Лп(а), с одной стороны, имеет протромботический/антифибринолитический эффекты за счет наличия в своем составе апобелка(а) [апо(а)], гомологичного плазминогену и плазмину, с другой, способен потенцировать развитие атеросклероза вследствие высокого содержания ХС в своем составе и структурному подобию частице ЛНП. Рекомендуется однократное измерениеЛп(а) с использованием лабораторных наборов, нечувствительных к изоформам апо(а), у лиц умеренного или высокого риска развития ССЗ/ИБС - с преждевременным развитием ССЗ, семейной гиперхолестеринемией, наследственным анамнезом ССЗ или высокого уровня Лп(а), рецидивами кардиоваскулярных осложнений, несмотря на терапию статинами, у лиц, имеющих 10-летний риск смерти от ССЗ >3% согласно Европейским рекомендациям, или 10-летний риск развития ИБС >10% согласно Американским рекомендациям. Рекомендуется достижение целевого уровня Лп(а) менее 80 процентили (<50 мг/дл) как вторичной терапевтической цели после снижения ХС ЛНП. Учитывая данные мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований, показавшего снижение сердечно-сосудистых событий, лечение должно основываться на назначении ниацина в дозе 1-3 г/сут. В некоторых случаях может быть рассмотрен вопрос о применении ЛНП-афереза для снижения уровня Лп(а).
Заключение. Скрининг для определения концентрации Лп(а) в крови рекомендуется у лиц с умеренным или высоким риском ССЗ/ИБС. Поддержание уровня Лп(а) <50 мг/дл рекомендуется с помощью ниацина с целью снижения риска ССЗ/ИБС.
Ключевые слова: липиды, гиперлипидемия, профилактика, инфаркт миокарда, инсульт Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status
M.S. Safarova, M.V Ezhov (adapted translation) Aims
The aims of the study were, first, to critically evaluate lipoprotein(a) [Lp(a)] as a cardiovascular risk factor and, second, to advise on screeningfor elevated plasma Lp(a), on desirable levels, and on therapeutic strategies.
Methods and results. The robust and specific association between elevated Lp(a) levels and increased cardiovascular disease (CVD)/coronary heart disease (CHD) risk, together with recent geneticfindings, indicates that elevated Lp(a), like elevated LDL-cholesterol, is causally related to premature CVD/CHD. The association is continuous without a threshold or dependence onLDL- or non-HDL-cholesterol levels. Mechanistically, elevated Lp(a) levels may either induce a prothrombotic/anti-fibrinolytic effect as apolipoprotein(a) resembles both plasminogen and plasmin but has nofibrinolytic activity, or may accelerate atherosclerosis because, like LDL, the
Lp(a)particle is cholesterol-rich, or both. We advise that Lp(a) be measured once, using an isoform-insensitive assay, in subjects at intermediate or high CVD/ CHD risk with premature CVD, familial hypercholesterolaemia, a family history of premature CVD and/or elevated Lp(a), recurrent CVD despite statin treatment, >3% 10-year risk of fatal CVD according to European guidelines, and/ or >10% 10-year risk of fatal + non-fatal CHD according to US guidelines. As a secondary priority after LDL-cholesterol reduction, we recommend a desirable level for Lp(a), 80th percentile (less than 50 mg/dL). Treatment should primarily be niacin 1-3 g/day, as a meta-analysis of randomized, controlled intervention trials demonstrates reduced CVD by niacin treatment. In extreme cases, LDL-apheresis is efficacious in removing Lp(a). Conclusion. We recommend screening for elevated Lp(a) in those at intermediate or high CVD/CHD risk, a desirable level, 50 mg/dL as a function of global cardiovascular risk, and use of niacin for Lp(a) and CVD/CHD risk reduction. Key words: Lipids • Hyperlipidemia • Prevention • Myocardial infarction • Stroke
Введение.
Роль липопротеида(а) [Лп(а)] как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) изучалась в течение многих лет [1]. Вследствие отсутствия полноценной научной базы, скрининг и лечение повышенного уровня Лп(а) проводились преимущественно специалистами в области липидологии. В течение последних нескольких лет были получены данные, демонстрирующие причинную роль повышенного уровня Лп(а) в преждевременном развитии ССЗ [2-4], они и послужили основанием для создания настоящего Консенсуса.
Лп(а) - это липопротеид плазмы крови, состоя-
Рисунок 1. Липопротеид(а) состоит из ЛНП-подобной частицы, которая ковалентно связана с апобелком(а). Сходство с ЛНП заключается в наличии центрального ядра, состоящего из эфиров холестерина (ЭХ) и три-глициридов (ТГ), окруженных фосфолипидами (ФЛ) и одной молекулы апобелка В (апо В). Апо(а) состоит из 10 различных типов плазминоген-подобных повторов крингля 4, участков, гомологичных кринглю 5 и протеаз-ному (П) региону плазминогена. Домен крингля 4 2 типа (42) варьирует в повторах копий от 2 до >40, что определяет различие в изоформах апо(а) [1]. Апо(а) связан с апо В100 одним дисульфидным мостиком с участием непарных цистеиновых остатков крингля 4 9 типа. Модифицировано из ML, Marcovina SM [18].
щий из частицы ЛНП, в которой молекула апобелка В100 (апо В100) связана с дополнительным апо-белком апо(а) при помощи дисульфидного мостика (рисунок 1) [1]. Повышенный уровень Лп(а) потенциально может увеличивать риск ССЗ, с одной стороны, за счет протромботических/антифи-бринолотических эффектов в связи со строением молекулы апо(а), структурно гомологичной плаз-миногену и плазмину, но не имеющей при этом фибринолитической активности, с другой, за счет потенцирования атерогенеза в результате накопления Лп(а) в интиме, или обоих этих механизмов.
Типичное распределение концентрации Лп(а) среди лиц европейского происхождения представлено на рисунке 2: оно идентично среди мужчин и женщин и смещено в сторону низких значений. Самая высокая концентрация Лп(а) отмечается у представителей негроидной расы (медиана 39; интерквартильный интервал 19-69 мг/дл), а более низкая - у европейцев (12 мг/дл, 5-32) [5], китайцев (11; 4-22 мг/дл) и японцев (13; 5-26 мг/дл), несколько выше у испанцев (19; 8-43 мг/дл) [1, 5]. Необходимо отметить, что отношение к самой частице Лп(а) оставалось неоднозначным среди клиницистов на протяжении 20 лет (различные концепции суммированы и представлены в Табл. 1).
Целью настоящего Консенсуса является пред-
Рисунок 2. Типичное распределение уровня Лп(а) в общей популяции. Эти графики основываются на результатах, полученных в образцах сывороток, взятых не натощак у ~3000 мужчин и 3000 женщин из Копенгагенского Популяционного Исследования в период с 2003 по 2004 гг. [2]. Светло-серый оттенок отражает уровень частицы ниже 80 процентили, темно-серым цветом цветом окрашено распределение уровня выше 80 процентили.
© Апобелок(а) " '9 (2) ЛНП-подобная частица
Мужчины Женщины
X
=г
|
1=
1=
ш
о;
О i—г
ч.
0 50 100 150 200 0 50 100 150 200
Лп(а), мг/дл Лп(а), мг/дл
Таблица 1. Различные концепции в понимании роли Лп(а).
Вопросы
Является ли повышенный уровень Лп(а) фактором риска ССЗ только для лиц с сопутствующим повышенным уровнем ХС ЛНП?
Может ли измерение Лп(а) у лиц умеренного риска влиять на стратификацию риска?
Может ли высокий уровень Лп(а) >80-й процентили рассматриваться как независимая причина развития ССЗ (вне связи с другими ФР, кроме возраста) в некоторых семьях?
Является ли Лп(а) фактором риска для венозных тромбозов (кроме новорожденных )?
Существует ли зависимость между дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузальном возрасте и повышенным уровнем Лп(а)?
Приводит ли заместительная гормональная терапия эстрогенами к снижению повышенного уровня Лп(а) только у женщин в постменопаузальном возрасте, или такой подход может быть использован у больных молодого возраста?
Комментарий
Повышенный уровень Лп(а) является фактором риска развития ССЗ, независимым от уровня ХС ЛНП и ХС-не-ЛВП, в равной степени как и от других факторов риска сердечно-сосудистых осложнений.
Уровень Лп(а) более 80-й процентили при включении в стратификационную модель ведет к реклассификации лиц с умеренным риском в категорию лиц с высоким риском [2].
Для семей со значимо повышенным уровнем Лп(а) характерно прогрессирующее развитие атеросклероза и манифестация ССЗ в раннем возрасте.
Имеющиеся данные не позволяют дать однозначный ответ на этот вопрос.
Имеющиеся данные не позволяют дать однозначный ответ на этот вопрос.
Имеющиеся данные не позволяют дать однозначный ответ на этот вопрос.
Является ли повышенный уровень Лп(а) причиной высокой частоты инсультов среди негроидной популяции? Имеющиеся данные не позволяют дать однозначный ответ на этот вопрос.
Является ли Лп(а) острофазовым показателем? Имеющиеся данные не позволяют дать однозначный ответ на вопрос.
Существует ли зависимость между риском развития ССЗ, связанным с гиперЛп(а), и маркерами воспаления, как СРБ и фибриноген? Риск развития ССЗ, ассоциированный с повышенным уровнем Лп(а), не связан ни с высокими уровнями воспалительных маркеров (СРБ и фибриногена), ни с традиционными факторами риска [1,2].
Существуют ли методы коррекции высокого уровня Лп(а) у лиц с высоким риском ССЗ? Ниацин в дозе 1-3 г/день приводит к снижению Лп(а) до 30-40% [3], на фоне чего происходит снижение сердечно-сосудистого риска на 25% [4].
ставление доказательной базы в отношении значимости Лп(а) как сердечно-сосудистого фактора риска. На основании имеющихся данных в Консенсусе приводятся рекомендации по скринингу, целевым уровням и воздействию на высокий уровень Лп(а).
Эпидемиология.
Результаты первых проспективных исследований демонстрируют противоречивую связь между высоким уровнем Лп(а) и риском ССЗ и ее зависимость от высоких значений ХС ЛНП [6-8]. Необходимо заметить, что отдельные исследования редко обладают достаточной статистической значимостью для определения формы зависимости или точной оценки относительного риска (ОР) по подгруппам в исследуемой популяции, например, среди лиц с высоким или низким уровнем ХС ЛНП.
Первый мета-анализ 18 проспективных исследований, опубликованных до 2000 г., показал, что ОР развития ИБС для лиц, находящихся в верхней
трети распределения концентрации Лп(а), составляет 1,7 (95% доверительный интервал (ДИ): 1,4-1,9) по сравнению с лицами, находившимися в нижней трети [9]. Более поздний мета-анализ 31 проспективного исследования с данными по 9870 случаям ИБС продемонстрировал более умеренную связь риска ИБС с Лп(а) (ОР 1,5; 1,3-1,8) [10]. Следует отметить, что характеристики групп, в частности размер выборки, условия хранения образцов, чувствительность лабораторных наборов для определения Лп(а) не различались.
Самое крупное эпидемиологическое исследование по изучению роли Лп(а) включило 126634 участника из 36 проспективных исследований [3]. Была выявлена слабая положительная связь уровня Лп(а) с концентрацией общего холестерина (ОХС), ХС-не-ЛВП, апоВ100 и негативная - с триглицери-дами (ТГ). У женщин уровень Лп(а) в крови на 12% превышал таковой у мужчин (95% ДИ 8-16%); у больных сахарным диабетом (СД) был на 11% ниже, чем у лиц без диабета. Связь Лп(а) с ИБС но-
сила непрерывный характер без четкого порогового уровня (рисунок 3) [3]. ОР ИБС при увеличении концентрации Лп(а) на 1 стандартное отклонение (с учетом возраста и пола) возрастал в 1,16 раза, при последующей поправке на такие параметры как систолическое артериальное давление (САД), курение, СД, гиперхолестеринемия (ГХС) - в 1,13 раза (95% ДИ 1,09-1,18), что позволяет делать выводы о минимальном влиянии традиционных факторов риска на установленную связь между ССЗ и уровнем Лп(а) (рисунок 4). Необходимо подчеркнуть, что концентрация Лп(а) варьирует в широких пределах, различаясь до 1000 раз (рисунок 2).
Связь повышенного уровня Лп(а) с риском развития ишемического инсульта с учетом возраста и пола была менее выражена по сравнению с ИБС (рисунок 3) [3]. Это можно объяснить гетерогенностью этиологии данного заболевания, то есть связь с ишемическим инсультом может ослабляться вследствие включения в анализ других типов инсультов. ОР развития ишемического инсульта составил 1,10 для уровня Лп(а) в 3,5 раза, превышающего обычные значения, и 1,10 (95% ДИ 1,02-1,18) при учете традиционных факторов риска (рисунок 4). Значение ОР, полученного при применении данного анализа, для геморрагического инсульта составило 1,06 (0,90-1,26), для смерти несосудистого гене-за - 1,01 (0,98-1,05), для смерти от рака - 1,00 (0,97-1,04), для смерти от рака, ассоциированного с курением, - 1,03 (0,97-1,09), для смертей, не связанных с сердечно-сосудистыми причинами и раком, - 1,00 (0,95-1,06).
Таким образом, можно заключить, что высокий уровень Лп(а) имеет непрерывную и тесную связь с развития ССЗ, не зависимую от уровня ХС ЛНП, ХС-не-ЛВП и других факторов риска.
Генетика.
Уровень Лп(а) в плазме крови генетически детерминирован и обусловлен имеющейся вариабельностью гена апо(а) [1]. Особенности гена, кодирующего синтез апо(а), делают его идеальной моделью для применения менделевской рандомизации [12], метода, позволяющего определить причинную значимость в развитии ССЗ генетически обусловленного повышенного уровня Лп(а). Можно провести аналогию с семейной ГХС, когда больные с мутацией в генах, отвечающих за синтез рецепторов к ЛНП или апо В, имеют повышенный уровень ХС ЛНП, и у них развивается ИБС в молодом возрасте [13, 14]. В свое время это обстоятельство помогло продемонстрировать причинную роль повышенного уровня ХС ЛНП в развитии ИБС.
Для доказательства причинной связи повышенного уровня Лп(а) с ССЗ с помощью метода менделевской рандомизации необходимы 3 условия [12]. Во-первых, связь высокого уровня Лп(а) с повышенным риском развития ССЗ, что уже было продемонстрировано в предыдущих исследовани-
Рисунок 3. Отношение рисков ИБС, ишемического инсульта и несосудистой смертности по квантилям Лп(а) при его нормальных значениях. ДИ - доверительный интервал. (А). Поправка на пол и возраст. (Б). Дальнейшая поправка на САД, курение, СД, ИМТ, ОХС, ИМ. Модифицировано из данных Общества по изучению новых факторов риска (The Emerging Risk Factors Collaboration) [3].
A 2 1.81.61.41.21 -0.9; 3
2 1.81.61.41.21 -0.9" 3
2. 1.8 1.61.41.21 -0.9: 3
Нефатальный и фатальный ИМ: 9318 случаев
6 12 24 48 96 192
Ишемический инсульт 1890 случаев
6 12 24 48 96 192
Несердечнососудистая смертность 8094 случая
В 2 1.81.61.41.21 -3
2 1.81.61.41.21" о.э] з'
2. 1.81.61.4 1.2-
Нефатальный и фатальный ИМ: 8362 случая
И
6 12 24 48 96192
Ишемический инсульт 1684 случая
6 12 24 48 96192
Несердечнососудистая смертность 7268 случая
11 м | ♦ 11 Ы
1
0.9^
6 12 24 48 96 192 3
6 12 24 48 96192
Нормальные значения Лп(а) (мг/дл) средняя геометрическая (ЛОГ-шкала)
ях. Во-вторых, генетическая вариабельность в популяции, объясняющая значительные колебания концентрации Лп(а) в плазме. Данная вариабельность показана на примере полиморфизма гена апо(а), кодирующего количество повторов 2-го типа крин-гля 4 (KIV-2) (рисунок 1). Различное число повторов (от 2 до >40) данного участка имеет обратную связь с концентрацией Лп(а) в плазме. Так, чем меньше повторов в гене, кодирующем апо(а), тем выше уровень Лп(а) в плазме, что также уже было показано ранее [1]. В-третьих, данная генетическая вариабельность должна иметь прямую связь с риском развития ССЗ: в небольших исследованиях по типу случай-контроль (n<2400) была продемонстрирована ассоциация количества повторов KIV-2 или размера изоформ апо(а) с риском ССЗ [1, 2].
На основании результатов Копенгагенского Исследования Сердца (Copenhagen City Heart Study, CCHS), Исследования Копенгагенской Популяции (Copenhagen General Population Study, CGPS) и Копенгагенского Исследования ИБС (Copenhagen Ischemic Heart Disease Study, CIHDS) в 2009 году были опубликованы результаты, включившие
Рисунок 4. Отношение рисков для различных сосудистых и несосудистых конечных точек при повышении уровня Лп(а) на 1 стандартное отклонение с поправкой на факторы риска атеросклероза. Промежуточные точки не добавляют значимости к исходам, т.к. не все исследования выделяли в качестве конечных точек фатальный и нефатальный ИМ. [3].
№ № №
Конечная точка исследований участников случаев
Нефатальный и фатальный ИМ 30 106645 8362
Смерть от ИМ" 24 72683 2159
Нефатальный ИМ3 26 102221 6045
Ишемический инсульт 13 69539 1684
Некпассифицируемое нарушение 12 48407 680
мозгового кровообращения
9 56165 285
Геморрагический инсульт
Смерть от несосудичтых причин 25 102268 7268
Смерть от рака 20 91424 3492
Смерть от рака вследствие курения 16 63555 1340
Смерть от рака по другим причинам 19 91307 2140
Смерть от других 22 100378 3745
некардиоваскулярных причин
1.13 (1.09, 1.14(1.07, 1.12 (1.07, 1.10 (1.02, 1.01 (0.92, 1.06 (0.90, 1.01 (0.98,
1.00 (0.97, 1.03 (0.97,
1.01 (0.94, 1.00 (1.95,
1.18) 1.22) 1.18) 1.18) 1.12) 1.26)
1.05) 1.04) 1.09) 1.08)
1.06)
0.8
1 1.2 Отношение рисков
1.4
Рисунок 5. Риск развития ИМ в зависимости от уровня Лп(а) в общей популяции. Отношение рисков (ОР) после поправки на факторы риска ССЗ (многофакторный анализ) и после поправки на ФР и генотип крингля 4 2-го типа (К1У-2). Р для тренда отношения рисков в подгруппах с различным уровнем Лп(а): 1, 2, 3, 4, 5. Представлены значения определений в период 1991-94 гг. исследования CCHS с 16-летним периодом наблюдения (п=7524). Модифицировано из Кат^шр с соавт. [2].
Липопротеид(а)
процентили мг/дл I № участников № событий
>95 >117 376 46
90-95 77-117 450 46
60-89 30-76 1731 155
22-66 5-29 3385 241
< 22 (норма) < 5 1582 104
Многофакторный анализ
Ф
0.8 1
Р<0.001 -1-
ОР (95% ДИ)
Многофакторный анализ с поправкой на тип изоформы
I
+
г-г|-
0.8 1
Р<0.002 -1-
ОР (95% ДИ)
в анализ 40000 лиц с определением у них полиморфизма гена апо(а) [2]. В исследовании ССИБ при многофакторном анализе ОР развития инфаркта миокарда (ИМ) по отношению к различной концентрации Лп(а) составил 1,2 (95% ДИ 0,91,6) для 22-66-й процентили; 1,6 (1,1-2,2) для 67-89-й процентили; 1,9 (1,2-3,0) для 90-95-й процентили и 2,6 (1,6-4,1) для лиц с превышением 95-й процентили (р<0,001, рисунок 5) [2, 11].
Число повторов К1У-2 (сумма повторов в обеих аллелях) в исследованиях ССИБ и CGPS варьировало от 6 до 99, что объясняло 21% и 27% колебаний в концентрации Лп(а) соответственно [2]. В иссле-
довании ССН^ средние уровни Лп(а) для первой, второй, третьей и четвертой квартилей распределения количества повторов К1У-2 составили 56, 31, 20 и 15 мг/дл соответственно (р<0,001); аналогичные значения Лп(а) в исследовании CGPS были 60, 34, 22 и 19 мг/дл (р<0,001) (рис. 6).
В многофакторной модели анализа результатов исследования ССН^ отношение риска развития ИМ составило 1,5 (1,2-1,9), 1,3 (1,0-1,6) и 1,1 (0,9-1,4) для лиц, находящихся в первой, второй, третей квартилях распределения повторов К1У-2 при сравнении с четвертой квартилью, в которую входили лица с наименьшей концентрацией Лп(а) (р<0,001)
Рисунок 6. Среднее значение Лп(а) как функция для квартилей распределения повторов К^-2 апо(а) в исследовании СО-К. Значение Р рассчитано с использованием непараметрических тестов для тренда среднего уровня Лп(а). Включены участники исследования в периоды 1991-94 гг. или 2001 -03 гг. (п=9867). Ш-2 - крингль 4 2-го типа. Погрешности отражают значения 95% доверительного интервала. Модифицировано из Кат^шр с соавт. [2].
5 60 -
i 50 ■
3 40 -d
| 30 -о
£ 20 -о
| 10 -о
Квартили повторов KIV-2 Р<0.001
6-30
31-35
36-40
№
участников 2467
повторы KIV-2 2467 2467
41-99
2466
(рисунок 7) [2]. Соответствующие значения в исследовании CGPS составили 1,3 (1,1-1,5), 1,1 (1,1-1,5) и 1,1 (0,9-1,3) (р<0,005), в исследовании С!1^ -1,4 (1,1-1,7), 1,2 (1,0-1,6) и 1,3 (1,0-1,6) (р=0,01). Все результаты, полученные в трех независимых исследованиях, имеют статистическую достоверность и свидетельствуют о более высоком риске ССЗ, в частности ИМ, при меньшем количестве повторов К1У-2 и более высокой концентрации Лп(а) [2].
В 2009 г было опубликовано исследование, включившее в анализ 8000 больных ИБС и 8000 лиц контрольной группы [4]. В этой выборке было проведено генотипирование 49000 однонуклео-тидных полиморфизмов (ОНП) в 2100 генах-кандидатах для ССЗ, из которых 2 аллели, связанные с полиморфизмом К1У-2 гена апо(а), показали наиболее отчетливую корреляцию с наличием ИБС. Эти ОНП гена апо(а) обнаруживались у каждого шестого участника исследования и объясняли 36% вариабельности уровня Лп(а) в плазме. Отношение шансов наличия ИБС составило 1,51 (1,38-1,66) при наличии одной аллели и 2,57 (1,80-3,67) при наличии двух и более аллелей. С этими данными согласуются результаты исследования, в котором изучили 12000 ОНП различных генов, и только один из них в гене апо(а) имел достоверную связь с тяжелым поражением коронарных артерий [15]. Для больных семейной ГХС повышенный уровень Лп(а) является также независимым предиктором риска развития ССЗ [16].
Таким образом, данные крупных эпидемиологических и генетических исследований [2-4], свидетельствуют о причинной роли повышенного уровня Лп(а) в преждевременном развитии атеросклероза и ССЗ по аналогии с повышенным уровнем холестерина ЛНП (Таблица 2).
Метаболизм.
Предполагается, что концентрация Лп(а) в плазме крови в основном определяется количеством синтезируемого в печени апо(а). Хотя непосредственное место сборки Лп(а) в организме человека в настоящее время не выявлено, можно предположить, что апо(а) образует ковалентную связь с апоВ-содержащими частицами, преимущественно с ЛНП во внеклеточном пространстве [17, 18]. Генотип апо(а), определяет скорость синтеза, размер частицы апо(а) в Лп(а), и концентрацию Лп(а) в плазме [17, 19, 20]. Так как скорость синтеза в печени высокомолекулярных изоформ апо(а) ниже и у большинства лиц обнаруживаются гетерозиготный фенотип, то в плазме доминируют изофор-мы с низкой молекулярной массой. Считается, что Лп(а) катаболизируется в печени и почках, однако эти пути метаболизма не оказывают существенного влияния на содержание Лп(а) в крови.
Патофизиологические механизмы атеротромботического потенциала Лп(а).
Проникая из крови в интиму артерии, Лп(а) связывается с внеклеточным матриксом благодаря молекулам апо(а) и апо В [21], тем самым способствуя накоплению ХС в субинтимальном пространстве, что в конечном итоге ведет к формированию ате-росклеротической бляшки. В исследованиях in vitro было показано, что Лп(а) способен связываться с несколькими белками внеклеточного матрикса, включая фибрин [22] и дефенсины (пептиды, состоящие из 29-35 аминокислот, которые выделяются нейтрофилами при воспалении и тяжелой инфекции) [23]. Вероятно, дефенсины выполняют связующую функцию при взаимодействии Лп(а) с внеклеточным матриксом.
Показано, что у трансгенных мышей с экспрессией формы апо(а), имеющей меньшую способность связываться с фибрином, площадь атеросклероти-ческого поражения сосудов и накопление частиц Лп(а) в артериальной стенке снижается на 20% по сравнению с трансгенными мышами, которые экс-прессировали «дикий» тип Лп(а) [24]. Кроме того, Лп(а) накапливается в местах механических повреждений сосудистой стенки, где в основном происходит отложение фибрина [21].
Благодаря апо(а), Лп(а) способен взаимодействовать с р2-интегрином Мас-1, стимулируя адгезию моноцитов и их трансэндотелиальную миграцию [2]. В атеросклеротических изменениях коронарных артерий Лп(а) обнаруживают в непосредственной близости от Мас-1 мононуклеарных клеток.
Было показано, что Лп(а) может связываться с провоспалительными окисленными фосфолипи-дами (ок-ФЛ). По всей видимости, частицы Лп(а) являются основными переносчиками ок-ФЛ в плазме крови человека [26]. Более того, в составе Лп(а)
Рисунок 7. Риск развития ИМ по распределению квартилей повторов KIV-2 апо(а) в исследованиях Copenhagen City Heart Study (CCHS), Copenhagen General Population Study (CGPS) и Copenhagen Ischemic Heart Disease Study (CIHDS). P для тренда отношения рисков или шансов в подгруппах с различными повторами К4-2. Модифицировано из Kamstrup с соавт. [2].
CCHS
KIV-2 повторы
Поправка на возраст и пол
Многофакторный анализ
1 №№ 1 №№ №№
Квартили повторов участников событий
1 6 - 30 2160 181
2 31 - 35 2159 158
3 36 - 40 2159 137
4 (норма) 41 - 99 2159 123
Р<0.001 -1-1
CGPS
0.8 1 2 4 0.8 1 2 4
ОР (95% ДИ) ОР (95% ДИ)
KIV-2 повторы
№№ | №№ №№ | 1
Квартили повторов контролей случаев | 1
1 6 - 30 7016 287 •Ч 1 i М
2 31 - 35 7064 246 Н»- ^ !•
3 36 - 40 7095 219
4 (норма) 41 - 99 7076 234 • 1 Р<0.005 f Р<0.005
r-rt
0.8 1
-1-Г"
2
ОШ (95% ДИ)
Г"
0.8
rt
-1-1—
2
ОШ (95% ДИ)
CIHDS
KIV-2 повторы
1 №№ I №№ №№
Квартили повторов контролей случаев
1 13 - 30 291 325 1 1
2 31 - 35 304 311 h—1
3 36 - 40 302 313 i|_
4 (норма) 41 - 96 333 282 1 • 1
r-rt
0.8 1
Р<0.003 -1-1
Р<0.001 -1-г
ОШ (95% ДИ)
ОШ (95% ДИ)
обнаруживают липопротеид-ассоциированную фосфолипазу А2 (ацетилгидролазу фактора, активирующего тромбоциты), которая обладает свойством расщеплять окисленные жирные кислоты в позиции sn-2 ок-ФЛ до коротких цепей жирных кислот и лизолецитина [27].
Апо(а), гомологичный фибринолитическому проэнзиму плазминогену, способен также ингиби-ровать фибринолиз [28]. Действительно, апо(а) может конкурентно связываться с тканевым активатором плазминогена и ослаблять эффекты последнего. Механизм ингбирования, опосредованный через апо(а), остается дискутабельным. Существенное значение для лизиса фибринового сгустка имеет число плазмин-зависимых положительных ответных реакций, которые усиливают эффективность активации плазминогена, в том числе плазмин-опосредованную конверсию глутамин-плазминогена в лизин-плазминоген. Было пока-
зано, что апо(а) как компонент Лп(а) может участвовать в данном процессе и тормозить его [29]. Усиление коагуляции может происходить за счет прямого подавления функции ингибитора пути тканевого фактора липопротеидом(а) [30].
Показано, что низкомолекулярная форма (НМФ) апо(а) обладает повышенным потенциалом в торможении фибринолиза, способствуя тромбообразованию [31]. Так, по данным недавнего мета-анализа риск развития ИБС и ишеми-ческого инсульта был в 2 раза выше у лиц с НМФ апо(а) [32]. Результаты проспективного исследования Брюнек the study продемонстрировали достоверную связь между НМФ апо(а) и тяжелым атеросклерозом, включая тромбоз атеросклеротической бляшки [33]. Эти данные являются существенным аргументом в пользу необходимости определения фенотипа/генотипа апо(а) для более точной оценки риска атеротромбоза, связанного с Лп(а).
Таблица 2. Сравнение данных по изучению причинной роли ХС ЛНП и Лп(а) в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.
Повышенный уровень ХС ЛНП Повышенный уровень Лп(а)
Эпидемиологические Прямая связь в значительном Прямая связь в значительном
исследования количестве исследований количестве исследований
Прямая связь в значительном Прямая связь в значительном
Генетические исследования количестве исследований, количестве исследований,
например,семейная например, с полиморфизмом
гиперхолестеринемия Ш-2
Исследования по изучению механизмов действия
Механизм ясен: ЛНП аккумулируется в интиме и приводит к развитию атеросклероза
Механизм аналогичен действию ХС ЛНП и/или наличие протромбогенного / антифибринолитичекого эффектов.
Проатерогенный потенциал Проатерогенный потенциал
Модели животных в значительном количестве в значительном количестве
исследований исследований
Исследования с вмешательствами на популяции людей Исследования статинов подтвердили причинную роль Исследования с ниацином имеют положительные результаты
Заключение в 2010 г. Причинная связь Возможная причинная связь
Таблица 3. Целевые уровни ХС ЛНП и Лп(а).
Больные ССЗ или СД Другие больные и здоровые лица Наибольший уровень доказательности
в отношении лечения
1а: мета-анализ
ХС ЛНП <2,0 ммоль/ла (< 77 мг/дл) <3,0 ммоль/ла (< 116 мг/дл) рандомизированных, контролируемых исследованийсо статинами
1а: мета-анализ
Лп(а) <80 процентили <80 процентили рандомизированных,
(<50 мг/длб) (<50 мг/длб) контролируемых
исследований
с ниациномв
Примечания: а - согласно Европейским рекомендациям 2007 г. (35).
б - 80-я процентиль примерно соответствует 50 мг/дл для европеоидной расы (рисунок 2). в - данные по эффективности лечения ниацином, но не по специфическому снижению Лп(а).
Таким образом, повышенный уровень Лп(а) способствует развитию атеросклероза за счет накопления в субинтимальном пространстве артериальной стенки ХС, входящего в состав Лп(а), и активации воспалительного каскада с вовлечением в него различных провоспалительных факторов, в том числе окисленных фосфолипидов. Тромбогенный потенциал, антифибринолитическая активность апо(а) обусловлены, с одной стороны, торможением фибринолиза за счет стабилизации тромбо-тического сгустка, с другой, за счет усиления коагу-логических свойств крови вследствие подавления апобелком(а) ингибитора пути тканевого фактора.
Методы определения Лп(а).
В настоящее время существует несколько способов определения концентрации Лп(а): иммунофер-ментный анализ (ИФА), латексный иммуноанализ, иммунонефелометрический, иммуннотурбидиме-трический и флуоресцентный анализы [19]. Для получения достоверных результатов при определении концентрации Лп(а) в клинических лабораториях важно учитывать следующие положения: 1. использование антител, чья иммунореактив-ность с Лп(а) не зависит от изоформ апо(а), с минимальными колебаниями при хранении в течение длительного времени. В этой свя-
зи ИФА представляет наибольший интерес, поскольку допускает использование поли-клональных антител [анти-апо(а) в качестве первого слоя и анти-апо В100 как детектирующих], нечувствительных к различным изофор-мам апо(а),
2. наличие надежного референсного контроля Лп(а), одобренного Международной Федерацией по Клинической Биохимии и ВОЗ,
3. широкое использование методологий, которые отличает надежность, высокая точность, воспроизводимость, с внешним и внутренним коэффициентом вариабельности <10%, экономическая целесообразность,
4. стандартизация процедур сбора крови, выделения плазмы или сыворотки с предпочтительным использованием свежих образцов [34].
Соблюдение этих положений будет способствовать не только достоверной диагностике и стратификации больных с высоким риском атеротром-боза вследствие повышенного уровня Лп(а), но позволит получить надежные результаты при проведении крупных клинических исследований по изучению фармакологических средств снижения уровня Лп(а).
Показания для определения уровня Лп(а).
Мы рекомендуем однократное измерение Лп(а) у всех лиц с умеренным и высоким риском развития ССЗ/ИБС, у которых имеется:
1. развитие ССЗ в молодом возрасте,
2. семейная ГХС,
3. семейный анамнез ССЗ или повышенного уровня Лп(а),
4. рецидивы ССЗ, несмотря на терапию статинами,
5. 10-летний риск смерти от ССЗ >3% по шкале SCORE в соответствии с Европейскими рекомендациями [35],
6. 10-летний риск развития ИБС >10% в соответствии с Американскими рекомендациями (Фрамингемская шкала риска) [36].
Повторное определение необходимо только при проведении лечения, направленного на снижение повышенного уровня Лп(а), с целью оценки эффективности проводимой терапии.
Целевые уровни Лп(а).
Наличие связи между повышенным уровнем Лп(а) и риском ССЗ свидетельствует о пользе выделения целевого уровня Лп(а) для последующего терапевтического воздействия (Таблица 1). Для доказательства причинной значимости определенного фактора необходимо выполнение 5 условий, причем 3 из них касаются исследований в популяции людей (эпидемиологические, генетические, интервенционные) (Таблица 2) [37]. Для повышенного уровня ХС ЛНП все перечисленные условия
соблюдены, поэтому значение данного параметра в развитии ССЗ не вызывает сомнений. Пользуясь этими же критериями, повышенный уровень Лп(а) может иметь причинное значение в развитии ССЗ (Таблица 2).
Рекомендации по целевым уровням основываются на данных мета-анализов рандомизированных контролируемых исследований с использованием вмешательств, направленных на данный фактор и представивших очевидную пользу от проводимого лечения (уровень доказательности 1а). Целевые уровни ХС ЛНП получены в результате многочисленных исследований с применением статинов (Таблица 3) [35, 36]. Для Лп(а) существующая доказательная база до недавнего времени была не столь убедительна, однако данные мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований с ниацином (никотиновой кислотой) позволяют говорить об уровне Лп(а), к которому следует стремиться [38].
Мы рекомендуем снижение Лп(а) менее 80 процентили или 50 мг/дл, (таблица 3) в качестве второй задачи после достижения целевого уровня ХС ЛНП и общего ХС [35, 36]. Целесообразно снизить повышенный уровень Лп(а) у лиц умеренного и высокого риска без клинических проявлений ССЗ/ИБС или СД аналогично тому, как это делается при коррекции ХС ЛНП [1 1, 35, 36].
Для лиц без ССЗ или СД, у которых терапия статинами при уровне Лп(а) >50 мг/дл уменьшает абсолютный риск смерти от ССЗ <3% или фатальной или нефатальной ИБС <10%, отсутствует необходимость в дальнейшем назначении ниацина. Однако в группах больных с ранним развитием ССЗ, семейной ГХС, при наличии в семье случаев ССЗ и высокого уровня Лп(а), при рецидивах сердечнососудистых осложнений, несмотря на прием ста-тинов, назначение ниацина оправдано, даже при параллельном интенсивном снижении ХС ЛНП с помощью статинов.
Лечение.
В исследованиях с использованием монотерапии ниацином или его комбинации со статинами была продемонстрирована польза в отношении снижения риска сердечно-сосудистых осложнений [38-43]. Ниацин снижает уровень Лп(а) до 3040% в дозозависимой манере, обладая рядом дополнительных положительных эффектов, таких как снижение ХС ЛНП, ТГ и повышение уровня ХС ЛВП [44]. В мета-анализе 11 рандомизирванных контролируемых исследований с участием 2682 пациентов в активной группе и 3934 лиц в контрольной группе, ниацин в дозе 1-3 г/сут уменьшал количество коронарных осложнений на 25% (13-35%), инсульта на 26% (95% ДИ) и любых сердечнососудистых осложнений на 27% (15-37%) [38].
Следует подчеркнуть, что не проводилось рандомизированных контролируемых исследований
с использованием средств, избирательно снижающих уровень Лп(а), с целью уменьшения смертности от ССЗ. Необходимы работы, демонстрирующие эффективность селективного снижения уровня Лп(а), превышающего 80-ю процентиль. В настоящее время воздействовать на Лп(а) следует с помощью ниацина, учитывая, что доказано его применение для уменьшения смертности от ССЗ. Ввиду того, что ниацин положительно влияет на различные показатели липидного профиля, его эффективность в улучшении прогноза больных ИБС не может быть объяснена только влиянием на уровень Лп(а). Тем не менее, результаты исследований по снижению Лп(а) до рекомендуемых значений (Таблица 3) демонстрируют хороший профиль безопасности и эффективность ниацина.
В отличие от ХС ЛНП, на уровень Лп(а) не влияют факторы, связанные с изменением образа жизни и имеющиеся фармакологические методы воздействия [20, 45]. Данные по влиянию статинов и фибратов на Лп(а) ограничены и противоречивы [45, 46]. Было показано, что статины способны умеренно снижать Лп(а) у больных с гетерозиготной формой семейной ГХС. К другим агентам, уменьшающим (<10%) уровень Лп(а) относят аспирин, L-карнитин, аскорбиновую кислоту в комбинации с L-лизином, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, андрогены, эстрогены и их аналоги (например, тиболон), анти-эстрогены (например, тамок-сифен) и тироксин-заместительная терапия, применяемая при гипотиреозе [20, 45, 47].
Необходимы более крупные исследования с длительным периодом наблюдения по снижению Лп(а) на фоне статинов в группах высокого риска, включая больных диабетом. В ангиогра-фическом исследовании FATS [48] у больных с верифицированной коронарной болезнью сердца агрессивная терапия, направленная на снижение ХС ЛНП и апоВ, нивелировала риск, связанный с Лп(а). В продолжающихся исследованиях AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides and Impact on Global Health Outcomes) и HPS2-THRIVE (A Randomized Trial of the Long-Term Clinical Effects of Raising HDL Cholesterol With Extended Release Niacin/Laropiprant) этот факт может получить подтверждение или опровержение.
Оправданы работы по изучению метаболизма Лп(а) в силу немногочисленных данных в этой области, для определения и разработки терапевтических агентов для селективного снижения Лп(а). Перспективным является направление по разработке средств, влияющих как на синтез апо(а), так и сборку частиц Лп(а). Многообещающим представляется использование в дальнейшем антисмысловых олигонуклеотидов и аналогов тиреоидных гормонов, направленных на регуляцию синтеза апо(а).
Наконец, у лиц молодого и среднего возраста с прогрессирующей коронарной болезнью и очень
высоким уровнем Лп(а) показано проведение процедур ЛНП-афереза, которые также эффективно снижают уровень Лп(а) [51]. Однако, эти процедуры имеют высокую стоимость, что ограничивает их использование в клинической практике.
Потребность в будущих научных и клинических исследованиях.
Совет экспертов по разработке Консенсуса считает, что следует на международном уровне продолжать работу по оценке риска атеротромбоза, связанного как с частицей Лп(а), так и с белком апо(а) в различных этнических группах. Потенциальный вклад таких параметров как липопротеид(а)-ассоциированная фосфолипаза А2 и Лп(а)-ассоциированные ок-ФЛ в патофизиологические процессы, способствующие этому высокому риску, остается нераскрытым. Необходимы проспективные исследования с селективным снижением Лп(а) для получения ответов на имеющиеся вопросы.
Значение Лп(а) как причинного и независимого фактора риска должно приниматься во внимание при разработке алгоритмов по лечению ССЗ. Наконец, рандомизированные контролируемые исследования с использованием методов избирательного снижения Лп(а) в плазме крови с целью как первичной, так и вторичной профилактики ССЗ необходимы для того, чтобы получить ответ на вопрос у кого и до каких значений нужно снижать уровень Лп(а).
Спонсорская поддержка.
Эта работа, включая заседания рабочей группы по составлению Консенсуса, была поддержана образовательным грантом Европейского Общества Атеросклероза (ЕОА) из средств Merck, Kowa, Roche и AstraZeneca. Представители этих компаний не присутствовали на заседаниях комитета, не участвовали в организации и планировании документа Консенсуса, не имели права влиять на решение по утверждению окончательной версии документа. Возможность публикации данной статьи в открытом доступе осуществлена при помощи финансовой подержки ЕОА.
Списоклитературы.
1. Utermann G. Lipoprotein(a). In: Scriver CR Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed.New York:McGraw-Hill; 2001.p2753-2787.
2. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, NordestgaardBG. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarctionJAMA 2009; 301:2331-2339.
3. Erqou S, Kaptoge S, Perry PL, Di AE, Thompson A, White IR, Marcovina SM, Collins R, Thompson SG, Danesh J. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality.JAMA 2009;302:412-423.
4. Clarke R, PedenJF, HopewellJC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, Parish S, Barlera S, FranzosiMG, Rust S, Bennett D, Silveira A MalarstigA, Green FR, Lathrop M, Gigante B, Leander K, de FU, Seedorf U, HamstenA, Collins R, Watkins H, Farrall M. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N EnglJ Med2009;361:2518-2528.
5. Matthews KA, Sowers MF, Derby CA, Stein E, Miracle-McMahill H, Crawford SL, Pasternak RC. Ethnic differences in cardiovascular risk factor burden among middle-aged women: Study of Women's Health Across the Nation (SWAN). Am HeartJ 2005;149:1066-1073-
6. Cantin B, Gagnon F, Moorjani S, DespresJP, Lamarche B, Lupien PJ, Dagenais GR Is lipoprotein(a) an independent risk factor for ischemic heart disease in men? The Quebec Cardiovascular Study. J Am Coll Cardiol 1998;31:519-525
7. Luc G, BardJM, Arveiler D, FerrieresJ, Evans A, Amouyel P, FruchartJC, Ducimetiere P. Lipoprotein (a) as a predictor of coronary heart disease: the PRIME Study. Atherosclerosis 2002;163:377-384.
8. Suk DJ, Rifai N, BuringJE, Ridker PM. Lipoprotein(a), measured with an assay independent of apolipoprotein(a) isoform size, and risk of future cardiovascular events among initially healthy women.JAMA 2006;296:1363-1370.
9. DaneshJ, Collins R, Peto R Lipoprotein(a) and coronary heart disease. Meta-analysis of prospective studies. Circulation 2000;102:1082-1085.
10. Bennet A Di AE, Erqou S, Eiriksdottir G, Sigurdsson GWoodward M, Rumley A, Lowe GD, Danesh J, Gudnason V. Lipoprotein(a) levels and risk of future coronary heart disease: large-scale prospective data. Arch Intern Med 2008;168:598-608.
11. Kamstrup PR, Benn M, Tybjaerg-Hansen A Nordestgaard BG. Extreme lipoprotein(a) levels and risk of myocardial infarction in the general population: the Copenhagen City Heart Study. Circulation 2008;117:176-184.
12. Smith GD, Ebrahim S. Mendelian randomization: prospects, potentials, and limitations. Int J Epidemiol2004;33:30-42.
13. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial hypercholesterolemia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p2863-2913.
14- Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Meinertz H, Schnohr P, Nordestgaard BG. Association of mutations in the apolipoprotein B gene with hypercholesterolemia and the risk of ischemic heart disease. N EnglJ Med 1998;338:1577-1584.
15- Luke MM, Kane JP, Liu DM, Rowland CM, Shiffman D, Cassano J, CataneseJJ, Pullinger CR, Leong DU, Arellano AR, Tong CH, Movsesyan I, Naya-VigneJ, Noordhof C, Feric NT, Malloy MJ, Topol EJ, Koschinsky ML, DevlinJJ, Ellis SG. A polymorphism in the protease-like domain of apolipoprotein(a) is associated with severe coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:2030-2036.
16. Holmes DT, Schick BA, Humphries KH, FrohlichJ. Lipoprotein(a) is an independent risk factor for cardiovascular disease in heterozygousfamilial hypercholesterolemia. Clin Chem 2005;51:2067-2073.
17. Rader DJ, Cain W, Ikewaki K, Talley G, Zech LA, Usher D, Brewer HBJr. The inverse association of plasma lipoprotein(a) concentrations with apolipoprotein(a) isoform size is not due to differences in Lp(a) catabolism but to differences in production rate.J Clin Invest 1994;93:2758-2763.
18. Koschinsky ML, Marcovina SM. Structure-function relationships in apolipoprotein(a): insights into lipoprotein(a) assembly and pathogenicity. Curr Opin Lipidol 2004;15:167-174.
19- Marcovina SM, Koschinsky ML, Albers JJ, Skarlatos S. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute Workshop on Lipoprotein(a) and Cardiovascular Disease: recent advances andfuture directions. Clin Chem 2003; 49:1785-1796.
20. Koschinsky M, Marcovina SM. Lipoprotein(a). In: Ballantyne C, ed. ClinicalLipidology: A Companion to Braunwauld's Heart Disease. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2009.p130-143.
21. Nielsen LB. Atherogenecity of lipoprotein(a) and oxidized low density lipoprotein: insightfrom in vivo studies of arterial wall influx, degradation and efflux. Atherosclerosis 1999;143:229-243.
22. Lundstam U, Hurt-Camejo E, Olsson G, Sartipy P, Camejo G, Wiklund O. Proteoglycans contribution to association of Lp(a) and LDL with smooth muscle cell extracellular matrix. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:1162-1167.
23. Bdeir K, Cane W, Canziani G, Chaiken I, WeiselJ, Koschinsky ML, Lawn RM, Bannerman PG, Sachais BS, Kuo A, Hancock MA, Tomaszewski J, Raghunath PN, Ganz T, Higazi AA, Cines DB. Defensinpromotes the binding of lipoprotein(a) to vascular matrix. Blood 1999;94:2007-2019-
24- Boonmark NW, Lou XJ, YangZJ, SchwartzK, ZhangJL, Rubin EM, Lawn RM. Modification of apolipoprotein(a) lysine binding site reduces atherosclerosis in transgenic mice. J Clin Invest 1997;100:558-564-
25- Sotiriou SN, Orlova VV, Al-Fakhri N, Ihanus E, Economopoulou M, Isermann B, Bdeir K, Nawroth PP, Preissner KT, Gahmberg CG, Koschinsky ML, Chavakis T. Lipoprotein(a) in atherosclerotic plaques recruits inflammatory cells through interaction with Mac-1 integrin. FASEBJ2006;20:559-561.
26. Tsimikas S, Brilakis ES, Miller ER, McConnellJP, Lennon RJ, Kornman KS, Witztum JL, Berger PB. Oxidized phospholipids, Lp(a) lipoprotein, and coronary artery disease. N EnglJ Med 2005;353:46-57.
27- Tsimikas S, TsironisLD, Tselepis AD.New insights into the role of lipoprotein(a)-associatedlipoprotein-associatedphospholi-pase A2 in atherosclerosis and cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:2094-2099-
28. Rouy D, Grailhe P, Nigon F, ChapmanJ, Angles-Cano E. Lipoprotein(a) impairs generation of plasmin by fibrin-bound tissue-type plasminogen activator. In vitro studies in a plasma milieu. Arterioscler Thromb 1991;11:629-638.
16
29. Feric NT, Boffa MB, Johnston SM, Koschinsky ML. Apolipoprotein(a) inhibits the conversion of Glu-plasminogen to Lysplasminogen: a novel mechanism for lipoprotein(a)-mediated inhibition of plasminogen activation.J Thromb Haemost 2008;6:2113-2120.
30. Pan S, Kleppe LS, Witt TA, Mueske CS, Simari RD. The effect of vascular smooth muscle cell-targeted expression of tissue factor pathway inhibitor in a murine model of arterial thrombosis. Thromb Haemost 2004;92:495-502.
31. Hervio L, Chapman MJ, ThilletJ, Loyau S, Angles-Cano E. Does apolipoprotein(a) heterogeneity influence lipoprotein(a) effects on fibrinolysis? Blood 1993;82:392-397.
32. Erqou S, Thompson A, Di AE, Saleheen D, Kaptoge S, Marcovina S, Danesh J. Apolipoprotein(a) isoforms and the risk of vascular disease: systematic review of 40 studies involving58,000participants. J Am Coll Cardiol2010;55:2160-2167.
33. Kronenberg F, KronenbergMF, Kiechl S, Trenkwalder E, Santer P, Oberhollenzer F, Egger G, Utermann G, WilleitJ. Role of lipoprotein(a) and apolipoprotein(a) phenotype in atherogenesis:prospective resultsfrom the Bruneck study. Circulation 1999;100:1154-1160.
34. von Eckardstein A Schulte H, Cullen P, Assmann G. Lipoprotein(a) further increases the risk of coronary events in men with high global cardiovascular risk.}Am Coll Cardiol 2001;37:434-439.
35. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, Boysen G, Burell G, Cifkova R, DallongevilleJ, De BG, Ebrahim S, Gjelsvik B, Herrmann-Lingen C, Hoes A, Humphries S, Knapton M, Perk J, Priori SG, Pyorala K, Reiner Z, Ruilope L, Sans-Menendez S, Scholte op RW, Weissberg P, Wood D, Yarnell J, Zamorano JL, Walma E, Fitzgerald T, Cooney MT, Dudina A, Vahanian A, Camm J, De CR, Dean V, Dickstein K, Funck-Brentano C, Filippatos G, Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Silber S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL, Hellemans I, Altiner A, Bonora E, Durrington PN, Fagard R, Giampaoli S, Hemingway H, Hakans-sonJ, Kjeldsen SE, Larsen ML, Mancia G, Manolis AJ, Orth-Gomer K, Pedersen T, RaynerM, Ryden L, SammutM, Schneiderman N, Stalenhoef AF, Tokgozoglu L, Wiklund O, Zampelas A. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur Heart J2007;28:2375-2414.
36. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith SC Jr, Stone NJ. Implications of recent clinical trialsfor the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:e149-e161.
37. Nordestgaard BG. Does elevated C-reactive protein cause human atherothrombosis? Novel insightsfrom genetics, intervention trials, and elsewhere. Curr Opin Lipidol 2009;20:393-401.
38. Bruckert E, LabreucheJ, Amarenco P. Meta-analysis of the effect of nicotinic acid alone or in combination on cardiovascular events and atherosclerosis. Atherosclerosis 2010;210:353-361.
39. Carlson LA, Rosenhamer G. Reduction in mortality in the Stockholm Ischemic Heart Disease Secondary Prevention Study by combined treatment with clofibrate and nicotinic acid. Acta Med Scand 1988;233:405-418.
40. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, Stamler J, Friedman L, Prineas RJ, Friedewald W. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: longterm benefit with niacin.J Am Coll Cardiol 1986;8:1245-1255.
41. Cashin-Hemphill L, Mack WJ, PogodaJM, Sanmarco ME, Azen SP, Blankenhorn DH. Beneficial effects of colestipol-niacin on coronary atherosclerosis. A 4-year follow-up. JAMA 1990;264:3013-3017.
42. Brown G, AlbersJJ, Fisher LD, Schaefer SM, LinJT, Kaplan C, Zhao XQ, Bisson BD, Fitzpatrick VF, Dodge HT. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N EnglJ Med 1990;323:1289-1298.
43. Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ, Griffen L, Miller M, Weissman NJ, Turco M. Extended-release niacin or ezetimibe and carotid intima-media thickness. N EnglJ Med2009;361:2113-2122.
44. Chapman MJ, RedfernJS, McGovern ME, Giral P. Niacin andfibrates in atherogenic dyslipidemia: pharmacotherapy to reduce cardiovascular risk. Pharmacol Ther 2010;126:314-345.
45. Tziomalos K, Athyros VG, Wierzbicki AS, Mikhailidis DP. Lipoprotein a: where are we now? Curr Opin Cardiol 2009;24:351-357.
46. Gonbert S, Malinsky S, Sposito AC, Laouenan H, Doucet C, Chapman MJ, Thillet J. Atorvastatin lowers lipoprotein(a) but not apolipoprotein(a) fragment levels in hypercholesterolemic subjects at high cardiovascular risk. Atherosclerosis 2002;
164:305-311.
47. Suk DJ, Rifai N, BuringJE, Ridker PM. Lipoprotein(a), hormone replacement therapy, and risk of future cardiovascular events.J Am Coll Cardiol2008;52:124-131.
48. Maher VM, Brown BG, Marcovina SM, Hillger LA, Zhao XQ, Albers JJ. Effects of lowering elevated LDL cholesterol on the cardiovascular risk of lipoprotein(a). JAMA 1995;274:1771-1774.
49. Merki E, Graham MJ, Mullick AE, Miller ER, Crooke RM, Pitas RE, Witztum JL, Tsimikas S. Antisense oligonucleotide directed to human apolipoprotein B-100 reduces lipoprotein(a) levels and oxidized phospholipids on human apolipoprotein B-100 particles in lipoprotein(a) transgenic mice. Circulation 2008;118: 743- 753.
50. Ladenson PW, KristensenJD, Ridgway EC, Olsson AG, Carlsson B, Klein I, Baxter JD, Angelin B. Use of the thyroid hormone analogue eprotirome in statintreated dyslipidemia. N EnglJ Med 2010;362:906-916.
51. Thompson GR. Recommendationsfor the use of LDL apheresis.Atherosclerosis 2008;198:247-255.
