CC BY
629
УДК 616.33/.34-002.44+616.13-004.6]-092.9:615.272.014.425+615.272.4 Кубанский научный медицинский вестник № 6 (105) 2008
Е. И. ФАТЕЕВА, С. Я. СКАЧИЛОВА, Н. М. МИТРОХИН
ЛИПИДРЕГУЛИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ НОВОГО ОРИГИНАЛЬНОГО ПРОИЗВОДНОГО 3-ОКСИПИРИДИНА (ЭТОКСИДОЛА)
Лаборатория общей фармакологии Всероссийского научного центра по безопасности биологически активных веществ, отдел химии и технологии ЛС Всероссийского научного центра по безопасности биологически активных веществ, г. Старая Купавна, ул. Кирова, 23. E-mail: vnc.dio.ru
Новое производное 3-оксипиридина (этоксидол) разработано в ОАО «ВНЦ БАВ». Оно обладает широким спектром фармакологических свойств благодаря наличию антиоксидантной активности.
Было изучено влияние этоксидола на липидный обмен у нормолипидемических крыс. Показано, что этоксидол, как и мексидол, не нарушает липидный обмен у нормолипидемических крыс.
Сравнительное исследование липидрегулирующей активности этоксидола и мексидола на модели экспериментальной гиперлипи-демии показало, что этоксидол, мексидол и никотиновая кислота снижают прирост уровней ТГ в 1,7 раза, ХС в составе атерогенных фракций липопротеидов в 2 раза и коэффициент атерогенности в 4 раза по сравнению с данными группы животных, получавших только атерогенную диету.
В отличие от никотиновой кислоты этоксидол и мексидол способствуют нормализации содержания холестерина в печени.
Ключевые слова: антиоксиданты, гиперлипидемия, липидрегулирующая активность, крысы.
E. I. FATEEVA, S. YA. SKACHILOVA, N. M. MITROCHIN THE NEW 3-HYDROXIPIRIDINE DERIVATE LIPIDREGULATION ACTIVITY
Laboratory the general pharmacology of the All-Russia Centre of science on safety of biologically active substances Department chemistry and technology of the All-Russia Centre of science on safety of biologically active substances,
Old Купавна, street of Kirov, 23. E-mail: vnc.dio.ru
New 3-hydroxipiridine derivate (ethoxidol) developed in VNC BАC. It possesses a wide spectrum of pharmacological properties due to its antioxidative activity.
The influence of ethoxidol on lipid exchange at animals with the normal lipid contents was studied. It was shown, that ethoxidol, as well as mexidol do not break exchange of lipid at normolipid rats. On experimental lipidemia comparative research of lipidregulation activity etoxidol and mexidol demonstrated, that etoxidol, mexidol and nicotinic acid reduce a gain of levels triglycerides (1,7 times) and cholesterol atherogenic fractions lipoproteins (2 times) and atherogenic coefficient 4 times, in comparison with the data of group of the animals receiving only atherogenic diet. Ethoxidol and mexidol, but not nicotinic acid promote normalization of contents of cholesterol in an experimental rat livers.
Key words: , antioxidative drugs, experimental lipidemia, lipidregulation activity, rats.
Новое производное 3-оксипиридина под рабочим названием «этоксидол» — потенциальный препарат, разработанный в лаборатории химии и технологии СЛС ОАО ВНЦ БАВ. Он обладает широким спектром фармакологических свойств благодаря наличию антиоксидантной активности.
Для производных З-оксипиридинов показана способность проявлять антиоксидантную активность, связываться с биологическими мембранами, вызывая их структурную перестройку, и затруднять доступ активных форм кислорода к остаткам жирных кислот — субстратов реакции перекисного окисления липидов [4, 6].
Известно, что при приеме нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) параллельно с повреждениями желудочно-кишечного тракта происходит нарушение липидного обмена организма с активацией процессов перекисного окисления липидов. В то же время для ряда антиоксидантов показан эффект нормализации липидного обмена при дислипидемиях [2, 5]. Поэтому возникло предположение, что терапевтический эффект антиоксидантов при ульцерогенезе, вызванном НПВС, может быть частично обусловлен и нормализацией ли-
пидного обмена. Для того чтобы проверить эту гипотезу, нами были проведены сравнительные исследования по изучению липидрегулирующей активности этоксидола и мексидола при экспериментальной гиперлипидемии.
Материалы и методы
Исследования проведены на 62 нелинейных белых крысах-самцах с исходной массой 180—210 г. Изучалось влияние антиоксидантов на показатели липидного обмена у животных с нормальным содержанием липидов в сыворотке крови (нормолипидемические животные) [4] и с гиперхолестеринемией [2]. В первом случае этоксидол и мексидол вводились животным в течение 10 дней в дозе 10,0 мг/кг (внутрижелудочно). В следующей серии экспериментов была дана сравнительная оценка гиполипиде-мической активности этоксидола в сравнении с известным гиполипидемическим средством — никотиновой кислотой, а также мексидолом на модели экспериментальной гиперлипидемии. Гиперлипидемию индуцировали у крыс ате-рогенным рационом, содержавшим в масляной суспензии 10% холестерина и 1% холевой кислоты (из расчета 1,0 мл жировой нагрузки на 100 г массы тела) [2].
Таблица 1
Влияние мексидола и этоксидола на показатели липидного обмена у нормолипидемических животных
Показатель Интактные животные Этоксидол Мексидол
Сыворотка крови
ХС общий, мг/100 мл 82,3±5,1 85,9±6,2 88,5±5,7
ХС ЛПВП, мг/100 мл 56,3±5,8 55,5±4,9 58,8±6,1
ХС ЛПНП+ЛПОНП, мг/100 мл 24,2±3,3 28,7±3,8 31,4±3,3
Триглицериды, мг/100 мл 66,1±6,5 70,5±6,2 71,3±5,4
Печень
ХС общий, мг/г 1,67±0,14 1,88±0,18 1,75±0,21
Таблица 2
Влияние этоксидола (10 мг/кг), мексидола (10 мг/кг) и никотиновой кислоты (10 мг/кг) на уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови и печени крыс с экспериментальной гиперлипидемией (M±m, п=8)
Группа животных Сыворотка крови Печень
ХС общий ХС ЛПВП ХС (ЛПНП+ЛПОНП) Триглице- риды Катер., усл.ед. Холестерин, мг/г ткани
мг/100 мл
Интактный контроль 67,3±2,2 38,3±0,9 31,2±1,1 85,2±2,5 0,76±0,08 1,85±0,17
Атерогенная диета (АД) 101,3±7,9** 28,2±1,1*** 69,8±4,1*** 155,2±11,1*** 2,59±0,39*** 7,12±0,70***
АД+никотиновая кислота 68,8±5,1## 43,4±1,2## 28,7±2,6### 103,8±5,2## 0,59±0,16### 7,93±0,75
АД+этоксидол 82,5±2,3# 50,9±2,9### 33,9±3,7### 92,8±9,4### 0,64±0,12### 1,92±0,18###
АД+мексидол 83,3±3,7# 52,1±3,1### 35,0±2,9### 94,6±8,5### 0,60±0,19### 2,05±0,12###
Примечание: ****** — различия с интактным контролем достоверны при p<0,05, p<0,01, p<0,001 соответственно,
#,##,### — различия с группой, получавшей атерогенную диету, достоверны при p<0,05, p<0,01, p<0,001 соответственно.
Масляную суспензию вводили животным зондом внутрижелудочно в течение 10 дней и одновременно внутрижелудочно вводили этоксидол (в 0,5%-ном растворе натрия карбоксиметилцеллюлозы) в дозе 10,0 мг/кг, или мексидол в той же дозе, или никотиновую кислоту в той же дозе. Оценивали степень торможения индуцированной гиперлипидемии, анализируя в сыворотке крови: общий холестерин (ХС общий), холестерин в составе липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерин в составе липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерин в составе липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), триглицериды (ТГ), а в печени — общий холестерин.
Определение показателей липидного обмена проводили с помощью тест-наборов «Витал-Диагностика СПб» (г. Санкт-Петербург) с использованием спектрофотометра «Specord-M40-UV VIS».
Рассчитывали коэффициент атерогенности по формуле [3]:
г/. ХСобщ. —ХС ЛПВП
Катер. =---------------------
ХС ЛПВП
Статистическую обработку результатов проводили методами вариационной статистики с использованием ^критерия Стьюдента в качестве критерия различий между группами. За достоверные принимали различия при р<0,05 [1].
Результаты исследования
В таблице 1 представлены данные, полученные при оценке влияния этоксидола и мексидола в дозе 10 мг/ кг на содержание холестерина и триглицеридов в сыворотке крови и печени нормолипидемических крыс.
Кубанский научный медицинский вестник № 6 (105) 2008
Кубанский научный медицинский вестник № 6 (105) 2008
Влияние этоксидола, мексидола и никотиновой кислоты на уровень холестерина в печени в процентах от интактной группы (* — p<0,05 по сравнению с интактными животными, # — p<0,05 по сравнению с группой, получавшей атерогенную диету)
Проведенные исследования показали, что этоксидол, как и мексидол, не вызывает изменения содержания триглицеридов и общего холестерина в сыворотке крови нормолипидемических крыс и не оказывает влияния на соотношение атерогенных и антиатерогенных фракций липопротеидов. При курсовом введении этоксидола или мексидола не отмечено также изменения содержания ХС в печени экспериментальных животных.
В таблице 2 представлены результаты изучения влияния этоксидола, мексидола и никотиновой кислоты на показатели липидного обмена при экспериментальной гиперлипидемии. Полученные данные указывают на то, что воздействие атерогенной нагрузки в течение 10 дней сопровождалось повышением уровня ТГ и общего ХС в сыворотке крови крыс, причем наблюдаемая гиперхолестеринемия развилась за счет атерогенных фракций липопротеидов и снижения уровня ХС ЛПВП. Индекс атерогенности возрос до 2,66±0,39, превышая этот показатель группы интактных животных более чем в 3 раза. Гиперхолестеринемия сопровождалась накоплением ХС в печени (7,12± 0,70 мг/г по сравнению с показателем в контрольной группе 1,85±0,17 мг/г).
Введение экспериментальным животным этоксидола в дозе 10 мг/кг в течение 10 дней замедлило развитие патологического процесса — снизился прирост уровней ТГ (в 1,7 раза) и ХС в составе атерогенных фракций липопротеидов (в 2,06 раза) по сравнению с данными группы животных, получавших только атерогенную диету. За счет значительного повышения уровня ХС ЛПВП величина коэффициента атерогенности достоверно не отличалась от данных, полученных для интактных животных.
При введении животным мексидола в той же дозе отмечены сходные результаты: снижение прироста уровня ТГ в 1,6 раза, ХС (ЛПНП+ЛПОНП) — в 2 раза. Коэффициент атерогенности также не отличался от данных контрольной группы.
В аналогичных условиях для препарата сравнения никотиновой кислоты отмечен выраженный гиполи-пидемический эффект: никотиновая кислота снижала уровень ТГ и общего ХС, способствуя накоплению антиатерогенных липопротеидов в плазме крови.
Следует отметить, что при сравнимых показателях коррекции липидного обмена, выявленных для никотиновой кислоты, этоксидола и мексидола, последние обладают преимуществом, способствуя нормализации содержания ХС в печени до нормы, тогда как при введении
никотиновой кислоты отмечалось 4-кратное по сравнению с нормой превышение этого показателя (рисунок).
Проведенные исследования показали, что этоксидол обладает выраженной липидрегулирующей активностью в условиях экспериментальной гиперлипидемии, способствуя снижению в крови уровня триглицеридов и холестерина атерогенных липопротеидов, и не вызывает изменений липидного обмена при курсовом введении нормолипидемическим крысам.
Установлено, что по выраженности гиполипидеми-ческого действия этоксидол сходен с известным лекарственным средством никотиновой кислотой, однако он, как и мексидол, обладает преимуществом, заключенным в способности существенно снижать содержание холестерина в печени.
Выявленные свойства этоксидола определяют его потенциальную эффективность при использовании у человека в качестве препарата, обладающего липидре-гулирующей активностью, снижающего содержание атерогенных фракций холестерина и триглицеридов и повышающего уровень антиатерогенных фракций холестерина в составе липопротеидов высокой плотности, а также могут вносить определенный вклад в коррекцию побочных эффектов при сочетанном введении с нестероидными противовоспалительными препаратами.
Поступила 02.09.2008 ЛИТЕРАТУРА
1. Беленький Л. М. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Рига, 1963. 116 с.
2. Грацианский Н. А. Гиполипидемические средства // Кардиология. 1994. № 3. С. 49—69.
3. Грибанов Г. А., Сергеев С. А. Экспресс-микроанализ общих липидов сыворотки крови и их фракций // Вопр. мед. химии. 1975. Т. 21, № 6. С. 652—655.
4. Девяткина Т. А., Коваленко Э. Г., Смирнов Л. Д. Влияние мексидола на развитие экспериментального перекисного атеро-артериосклероза // Бюл. эксперим. и клин. фармакол. 1993. Т. 56, № 1. С. 33—35.
5. Смирнов Л. Д., Дюмаев К. М. Молекулярные механизмы действия и актуальные направления медико-биологического применения эмоксипина и мексидола // Бюл. ВНЦ БАВ, М., 1992. С. 9—13.
6. Davidson G., Kritas S., Butler R. Stressed mucosa // Nestle Nutr. Workshop Ser. Pediatr. Program. 2007. № 59. Р. 133—142.
