CC BY
0
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
УДК 616.33/.34-056.527-089.8 https://doi.org/10.20538/1682-0363-2023-4-174-187
Липидомные маркеры ожирения и их динамика после бариатрических операций
Саприна Т.В.1, Баширова А.С.1, Иванов В.В.1, Пеков С.И.1, 23, Попов И.А.1, 3, Баширов С.Р.1, Васильева Е.А.1, Павленко О.А.1, Криницкий Д.В.1, Чэнь М.1
1 Сибирский государственный медицинский университет (СибГМУ) Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2
2 Сколковский институт науки и технологий Россия, 121205, г. Москва, Большой бульвар 30, стр. 1
3 Московский физико-технический институт (МФТИ) Россия, 115184, г. Москва, Климентовский пер., 1 стр. 1
РЕЗЮМЕ
Ожирение рассматривается как хроническое прогрессирующее заболевание, гетерогенное по своей этиологии и клиническим проявлениям, характеризующееся избыточным и отложением жировой массы в организме. Под термином «морбидное ожирение» понимают избыточное отложение жировой ткани с индексом массы тела (ИМТ) - 40 кг/м2 или с ИМТ > 35 кг/м2 при наличии серьезных осложнений, связанных с ожирением. Одновременно с ожирением возросла частота тесно ассоциированных с ним сахарного диабета второго типа и сердечно-сосудистых заболеваний, представляющих собой итог прогрессирования метаболических нарушений, в том числе инсулинорезистентности, которая неразрывно связана с накоплением висцерального жира и играет ключевую роль в патогенезе сопряженных с ожирением заболеваний.
Исследование липидомных сигнатур при ожирении и ассоциированных с ним состояний - перспективный раздел фундаментальной медицины, позволяющий существенно и на новом понятийном уровне стратифицировать когорту пациентов с ожирением на различные фенотипы, в том числе на метаболически здоровый и нездоровый фенотип. Динамические изменения липидома, как на фоне диетических воздействий, медикаментозного лечения, так и после различных бариатрических операций, также интересны с точки зрения разработки персонализированных стратегий лечения данного заболевания. Имеющиеся на данный момент исследования и их результаты позволяют считать, что мы находимся только в самом начале этого перспективного биомедицинского направления.
Ключевые слова: ожирение, масс-спектрометрия, метаболические профилирование, липидом, липиды, клинические маркеры, биомаркеры, бариатрия
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования.
Для цитирования: Саприна Т.В., Баширова А.С., Иванов В.В., Пеков С.И., Попов И.А., Баширов С.Р., Васильева Е.А., Павленко О.А., Криницкий Д.В., Чэнь М. Липидомные маркеры ожирения и их динамика после бариатрических операций. Бюллетень сибирской медицины. 2023;22(4):174-187. https://doi. org/10.20538/1682-0363-2023-4-174-187.
BY 4.0
* Саприна Татьяна Владимировна, tanja.v.saprina@mail.ru
Lipidomic markers of obesity and their dynamics after bariatric surgery
Saprina T.V.1, Bashirova A.S.1, Ivanov V.V.1, Pekov S.I.1' 2' 3, Popov I.A.1' 3, Bashirov S.R.1, Vasilyeva E.A.1, Pavlenko O.A.1, Krinitskii D.V.1, Chen M.1
1 Siberian State Medical University
2, Moscow Trakt, Tomsk, 634050, Russian Federation
2 Skolkovo Institute of Science and Technology
30, Bolshoy Boulevard, Bld. 1, Moscow, 121205, Russian Federation
3Moscow Institute of Physics and Technology
1, Klimentovsky Str., Bld. 1, Moscow, 115184, Russian Federation
ABSTRACT
Obesity is considered as a chronic progressive disease, heterogeneous in its etiology and clinical manifestations, and characterized by excess in body fat mass and its deposition in the body. The term "morbid obesity" refers to excessive deposition of adipose tissue with a body mass index (BMI) >40 kg / m2 or with a BMI > 35 kg / m2 in the presence of serious complications associated with obesity. Along with obesity, the frequency of type 2 diabetes mellitus and cardiovascular diseases closely associated with it has increased. It results from the progression of metabolic disorders, including insulin resistance, which is inextricably linked with the accumulation of visceral fat and plays a key role in the pathogenesis of obesity-related diseases.
The study of lipidomic signatures in obesity and associated conditions is a promising branch of fundamental medicine, which makes it possible to significantly and at a new conceptual level stratify a cohort of obese patients into various phenotypes, including a metabolically healthy and metabolically unhealthy obesity phenotypes. Dynamic changes in the lipidome both in the context of diet, drug treatment, and after various bariatric surgeries are of great interest for developing personalized strategies for the treatment of this disease. Currently available studies and their results suggest that we are only at the very start of studying this promising biomedical field.
Keywords: оbesity, mass spectrometry, metabolic profiling, lipidome, lipids, clinical markers, biomarkers, bariatric surgery
Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.
Source of financing. The authors state that they received no funding for the study.
For citation: Saprina T.V., Bashirova A.S., Ivanov V.V., Pekov S.I., Popov I.A., Bashirov S.R., Vasilyeva E.A., Pavlenko O.A., Krinitskii D.V., Chen M. Lipidomic markers of obesity and their dynamics after bariatric surgery. Bulletin of Siberian Medicine. 2023;22(4):174-187. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2023-4-174-187.
ВВЕДЕНИЕ
По опубликованным в 2021 г. сведениям Всемирной организации здравоохранения, более 1,9 млрд взрослых старше 18 лет имеют избыточную массу тела, из них свыше 650 млн страдают ожирением. В России, по данным на конец 2016 г., зарегистрировано 23,5 млн лиц с ожирением, что составляет 16% населения [1].
Ожирение рассматривается как хроническое прогрессирующее заболевание, гетерогенное по своей этиологии и клиническим проявлениям, характеризующееся избыточным и отложением жировой
массы в организме. Под термином «морбидное ожирение» понимают избыточное отложение жировой ткани с индексом массы тела (ИМТ) > 40 кг/м2 или с ИМТ > 35 кг/м2 при наличии серьезных осложнений, связанных с ожирением.
Одновременно с ожирением возросла частота тесно ассоциированных с ним сахарного диабета второго типа (СД2) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), представляющих собой итог прогрессирования метаболических нарушений, в том числе инсулинорезистент-ности, которая неразрывно связана с накоплением висцерального жира и играет ключевую роль в патогенезе сопряженных с ожирением заболеваний [2, 3].
Для контроля над пандемией ожирения в XXI в. необходимо разрабатывать не только эффективные методы лечения, но и уделять внимание всесторонним исследованиям, направленным на поиск метаболических маркеров и предикторов развития патологических состояний, ассоциированных с ожирением, таких как предиабет и СД2, артериальная гипертен-зия, дислипидемия, неалкогольная жировая болезнь печени с прогрессией до стадии фиброза и цирроза, бесплодие и рак.
Важнейшие подходы современной медицины развиваются в рамках философской парадигмы, в которой основным направлением является переход от классической клинической диагностики к персонализированному регулярному мониторингу состояния здоровья для построения прогнозов, содержащих оценку рисков развития как новых заболеваний, так и специфических осложнений.
В лечении ожирения и метаболического синдрома на сегодняшний момент не существует единого подхода, который дает возможность в должной мере сформировать универсальный метод персонализированного мониторинга, позволяющего спрогнозировать развитие ожирения на основе информации о генетической предрасположенности и факторов риска для конкретного пациента. Ожирение в рутинной клинической практике диагностируется путем оценки ИМТ, который рассчитывается как соотношение массы тела (кг) и роста в квадрате (м2), что позволяет врачам классифицировать людей от ожирения первой степени до суперожирения. По большей части ИМТ лишь косвенно оценивает риски, связанные с ожирением. Оценка объема талии отражает чуть в большей степени биологическую причину жировых отложений, резистентность к инсулину и ангиогенез жировой ткани, тем не менее полностью не характеризует все его метаболические особенности.
Оценка компонентного состава тела человека благодаря анализу биоэлектрического импеданса и двухэнергетической рентгеновской абсорбцио-метрии не является объективной для сравнения липотоксичности тканей разной топологии. Такая диагностика не способна оценить метаболические изменения при ожирении, ведь у пациентов экспрессия многих генов, связанных с клеточным метаболизмом и продукцией адипокинов, значительно изменяется, соответственно, достоверно разделить когорту лиц, имеющих избыточную массу тела, а также имеющих нормальный ИМТ, на метаболически здоровый и нездоровый фенотипы только с помощью существующих инструментов и подходов в настоящее время не представляется возможным.
ОМИКА
В современной медицине интенсивно развивается направление омиксных исследований. Метабо-ломный анализ, являющийся одним из самых перспективных направлений молекулярных методов в области системной биологии, дает возможность оценить структуру и дать количественную характеристику молекул, которые могут служить продуктами или субстратами ферментативных реакций, участвующих в физиологических и патофизиологических процессах.
Метаболомика является технологическим инструментом контроля общего состояния пациента и стратификации риска возможных метаболических нарушений. Это уникальный способ для определения метаболического отпечатка пальца (метабо-ломных сигнатур) узнаваемой химической картины, специфичной для конкретной выборки.
Клиническая липидомика является разделом ме-таболомики, основной аналитический инструмент которого - хромато-масс-спектрометрия. Из-за широкого аналитического охвата липидов вместе с высокой чувствительностью и молекулярной специфичностью становится возможным зафиксировать дисбаланс липидов в измененных клеточных мембранах и липидных каплях, в том числе и на этапе ранней диагностики клинически невыраженных состояний [4, 5].
Основное внимание этого обзора уделяется ли-пидомике - идентификации количественного и качественного состава липидов в разных биологических средах. У здорового человека липидный обмен находится в балансе, но различные триггерные факторы способны изменить гомеостаз. Информация, представленная в обзоре, касается исследований липидома в разрезе особенностей ожирения и его осложнений.
Для интерпретации результатов, а также для сопоставления данных с другими уровнями биологической информации необходима аннотация липидов. Наиболее современная и ежегодно пополняемая номенклатура разработана консорциумом LIPID MAPS [6], она удобна для аннотирования данных, полученных с помощью масс-спектрометрии. База данных липидных структур разделена на основные восемь групп:
- жирные ацилиты (FA), включающие жирные кислоты (ЖК), эйкосаноиды, жирные спирты, альдегиды, эфиры, ацилкарнитины, ацил-КоА, эфиры воска и др.;
- глицеролипиды (GL);
- глицерофосфолипиды (GP), включающие гли-церофосфохолины (PC);
- глицерофосфоэтаноламины (РЕ), глицерофос-фосерины (PS), глицерофосфоглицерофосфаты (PG), глицерофосфоинозитол (Р1), глицерофосфаты (РА);
- сфинголипиды (SP), включающие церамиды, ацилцерамиды, сфингомиелины, сфингозин и др.;
- стероловые липиды (ST). Большая часть холестерина в плазме этерифицирована. Среди холесте-риловых эфиров (СЕ) плазмы человека СЕ (18:2) и СЕ (20:4) вносят основной фракцион - преноловые липиды (PR). Двумя основными преноловыми липи-дами в плазме являются долихол и убихинон;
- сахаролипиды (SL);
- поликетиды (РК).
ЛИПИДОМНЫЕ МАРКЕРЫ КРОВИ ПРИ ОЖИРЕНИИ
Жирные кислоты
Молекулярные механизмы, лежащие в основе липотоксичности, включают стресс эндоплазматиче-ского ретикулума, окислительный стресс, дисфункцию митохондрий, нарушение аутофагии и воспаление [7]. Относительная гипоксия жировой ткани также является фактором ее дисфункции. Синтез жирных кислот в адипоцитах активируется сигналами, вызванными фактором гипоксии (НШ). Карнитин пальмитоилтрансфераза 1 (СРТ1) подавляется НШ, уменьшая транспорт жирных кислот в митохондрии и направляя ЖК в липидные капли для хранения. Увеличение количества капель в клетках связано с увеличением липотоксичности и изменением метаболизма, что способствует дальнейшей клеточной дисфункции жировой ткани.
При нарушениях обмена веществ промежуточные продукты метаболизма липидов накапливаются внутриклеточно, что приводит к клеточной дисфункции и апоптозу клеток различных тканей, включая почки, мозг, скелетные мышцы и сердце. Промежуточные продукты липидного метаболизма, такие как церамиды, диацилглицериды и ацилкарнитины, являются дизрапторами внутриклеточных сигнальных каскадов и в значительной степени считаются токсичными сигнальными липидными молекулами.
Считается, что насыщенные жирные кислоты особенно вредны для всех типов клеток за счет индукции широкого спектра нежелательных клеточных реакций: апоптоза, воспаления, накопления активных молекул кислорода и окислительного стресса [8]. Короткоцепочечные жирные кислоты, включая ацетат, бутират и пропионат, ингибируют липолиз и способствуют адипогенезу в висцеральной жировой ткани, поскольку являются субстратами для синтеза глюкозы и липидов. Они действуют на сопряженные с G-белком рецепторы, что приводит к ингибирова-
нию липолиза и снижению уровня свободных ЖК в плазме [9]. Короткоцепочечные жирные кислоты имеют не более шести атомов углерода, являются основными метаболитами микробиоты кишечника, современными данными подтверждается их роль в качестве биомаркеров центрального ожирения [10].
Метаанализ рандомизированных клинических исследований при ожирении [11] показал характерную картину липидного профиля при данном заболевании - увеличение пальмитовых, пальмитолеиновых, стеариновых и олеиновых кислот, а также стеароил-карнитина [12]. Также при ожирении определен характер нарушений в структуре триацилглицеролов (ТАГ) - более короткая длина углеродной цепи и меньшее количество двойных связей были связаны с более высоким ИМТ, в то время как относительно длинная ацильная цепь и большее количество двойных связей были связаны с более низким ИМТ [13].
В перекрестном исследовании с участием 1 443 испанских женщин показано, что с увеличением ИМТ в фосфолипидной фракции сыворотки крови возрастает относительная концентрация общих насыщенных ЖК, а также пальмитолеиновой, диго-мо-у-линоленовой, арахидоновой и а-линоленовой кислот, при этом снижается концентрация олеиновой, гондоевой, транс-вакценовой, линолевой и у-линоленовой кислот [14]. У пациентов с метаболическим синдромом повышены плазменные уровни С16:0, С18:0, С21:0, С16:1, С18:1, С18:2, С18:3п6, С20:3п6, С20:4п6, С22:4п6, С22:5п6 [15], а также молочная и бета-гидроксимасляная кислоты [16].
Таким образом, увеличение уровня насыщенных ЖК относительно ненасыщенных ЖК плазмы соотносится с трендом увеличения ИМТ. Интригующими выглядят результаты исследований ЖК из тканей, поскольку соотношение насыщенные/ненасыщенные ЖК во фракции ТАГ из висцеральной и подкожной жировой ткани уменьшалось у пациентов с метаболическим синдромом, а в группе контроля, наоборот, было более высоким [17].
Содержание свободных жирных кислот (С14:0, С18:1, С20:2, С20:3, С20:5 и С22:6) было значительно увеличено как при ожирении, так при СД2, а уровень С22:6 был определен как независимый фактор риска СД2 [18]. Другой метаанализ липидомных исследований плазмы при ожирении показал связь более высокой концентрации циркулирующих ЖК 20:0, 22:0 и 24:0 с более низким риском СД2 [19].
Ацилкарнитины
Бета-окисление внутриклеточно депонированных липидов приводит к производству ацетил-КоА путем окислительной деградации ЖК. Ацетил-КоА
образуется в результате каждого цикла Р-окисления, может впоследствии включаться в цикл трикарбоно-вых кислот для генерации NADH и FADH2 для цепи переноса электронов и продукции АТФ [20].
В результате перенасыщения клетки ЖК и перегрузки ими митохондрий развивается неполное Р-окисление ЖК и накопление в клетке эфиров кар-нитина и жирных кислот-ацилкарнитина, что и было показано для пациентов с ожирением и СД2 [21]. Также для лиц с ожирением специфично накопление широкого спектра ацилкарнитинов с четным количеством углеродных атомов (от С6 до С22) [22].
Снижение окисления ЖК ведет к повышению уровня циркулирующих липидов, что еще больше увеличивает окислительный стресс. Поэтому ацил-карнитин (С 18:2) отрицательно связан с фенотипом метаболически здорового ожирения [23] и положительно - с увеличением ИМТ [24]. Накопление ацил-карнитина связано с повышением резистентности к инсулину у пациентов с ожирением и развитием более высокого риска ССЗ [25, 26].
Подтверждают гипотезу ассоциации нарастающего сердечно-сосудистого риска с накоплением ацилкарнитинов - выявление высоких уровней ко-роткоцепочечных ацилкарнитинов (С2, С3, C4DC), свободного карнитина (СО) и длинноцепочечных ацилкарнитинов (С16, С180Н) у лиц с метаболическим синдромом [27]. В метаанализе 2020 г. с высокой степенью доказательности установлена аналогичная закономерность - повышение концентрации ацилкарнитина (14:2) с увеличением возраста и ИМТ пациентов [28].
Сфинголипиды
Исследования последних десяти лет пролили свет на роль изменений в липидном метаболизме, а именно биоактивных сфинголипидов в развитии ожирения и ассоциированных с ним осложнений. Для ожирения характерно снижение сфингомиелина [29] и повышение синтеза церамидов за счет стимуляции так называемого пути спасения, что приводит к производству церамидов через катаболизм гексо-зилцерамидов [30].
Длинноцепочечные насыщенные неэтерифици-рованные жирные кислоты являются главным источником синтеза церамидов (пальмитиновая участвует в синтезе церамида С16:0, стеариновая С18:0, ара-хидоновая С20:0 и линоцериновая С24:0). Повышенное содержание субстрата - длинноцепочечных насыщенных ЖК - способствует повышенному синтезу церамидов и их накоплению в клетке. Как известно, наиболее патогенным потенциалом обладает С16:0-церамид [31].
В развитии заболевания имеет значение, где идет накопление церамидов: конкретная внутриклеточная локализация или накопление церамидов в конкретных пулах, а не общая масса церамидов в жировой ткани. Так, например, увеличение содержания цера-мидов в митохондриях, эндоплазматическом ретику-луме и ядре обратно коррелировало с трансдукцией инсулинового сигнала, в то время как накопление це-рамидов в цитозольной фракции не оказывало влияние на инсулиновую сигнализцию [32] .
Крупнейшее популяционное исследование сфин-голипидома плазмы под руководством W.S. Chew в 2019 г. выявило положительную корреляцию содержания церамидов с ИМТ, но отрицательную с уровнем гексозилцерамидов [33]. Это подтвердили и другие исследования, в которых было показано, что содержание сфингомиелинов, наоборот, обратно связано с индексом талия/бедро и ИМТ [34, 35].
В исследовании J.M. Weir и соавт. выявлена сильная специфическая взаимосвязь между содержанием церамида 18:0 и ИМТ, а также повышение всех видов дигидроцерамидов у пациентов с ожирением [36]. Эти данные также подтверждает другое более свежее исследование в большой популяци-онной когорте с использованием целевого липидо-много подхода, в которых установлено, что уровни Cer (18:1/18:0) и Cer (18:1/20:0) увеличивались пропорционально ИМТ [28]. Одновременно с этим V.H. Telle-Hansen и соавт. и его научная группа не обнаружили значимых различий в уровнях сфинго-миелинов в плазме пациентов с метаболически здоровым и нездоровым ожирением [30].
Метаанализ 2020 г. описывает положительную ассоциацию возраста человека с содержанием церамидов С18:1/21:0 [28]. При изучении липидомного профиля сыворотки крови у детей с абдоминальным ожирением показано, что повышенное содержание сфингомиелина (d21:1) связано с центральным ожирением и может опосредовать связь между брюшным ожирением и дисрегуляцией гомеостаза глюкозы [37].
Фосфолипиды
Данные об изменениях метаболизма группы гли-церофосфолипидов (ГФЛ) неоднозначны. Для ожирения характерно повышение общей концентрации ГФЛ в плазме крови. Так, в метаболомном исследовании сывороточных профилей больных диабетом и ожирением обнаружены повышенные концентрации глицерола, что положительно связано с установленным фенотипом СД2 и ИМТ [16].
Австралийское метаболомное исследование у пациентов с СД и ожирением выявило положительную
взаимосвязь глицеролипидов с окружностью талии [24]. Но фосфолипиды и большинство видов лизо-фосфолипидов были отрицательно связаны с ИМТ [28]. Увеличение ИМТ связано со значительным снижением уровня циркулирующих фосфатидилхо-линов и лизофосфатидилхолинов [29, 35, 38].
В другом исследовании у подростков с ожирением наблюдали значительное снижение уровней пяти видов лизофосфатидилхолинов (LPC) (LPC18:2, LPC18:1, LPC20:2, LPC20:1 и LPC20:0) [39]. Также были снижены PC (15:0/0:0), PE (18:0/0:0), LPC (15:0) и LPE (0:0/18:0), PI (14:0/22:2) [40]. Лизофосфати-дилхолины LPC 18:2, PC 18:1 отрицательно коррелируют с ИМТ [41]. Но ацил-лизофосфатидилхолин С16:1, диацил-фосфатидилхолина и LPCa C16:1 имеют самые высокие значения индексов корреляции с высоким ИМТ [42]. Фосфатидилхолины, которые содержат полиненасыщенные омега-6 жирные кислоты, такие как 20:3, 20:4 или 22:4, также были положительно связаны с ИМТ [28].
Одним из четких сигналов, отражающим соотношения липидов плазмы крови, связанных с ИМТ, было отношение между содержанием в плазме алке-нилфосфатидилэтаноламина/алкилфосфатидилэта-ноламина; например соотношение PE (P-16:0/22:6)/ PE(0-16:0/22:6) [29, 43, 44]. Глицерофосфоэта-ноламины PE P-16:0/20:3 показали значительный положительный результат связи с ИМТ [41]. LPE c более короткой длиной углерода и меньшим количеством двойных связей были связаны с более низким ИМТ [13].
У пациентов с метаболически здоровым ожирением повышены диацилфосфатидилхолины С32:1 и С38:3, при этом ацил-лизофосфатидилхолин С18:1 и С18:2 были обратно связаны с их состоянием. При фенотипе метаболически нездорового ожирения содержание ацил-лизофосфатидилхолина С16:1 было выше, а уровень ацил-лизофосфатидилхолинов С18:1 и С18:2 снижен [45].
Текущие результаты исследования липидома при ожирении и диабете у животных свидетельствуют о том, что чрезмерная экспрессия липопротеинлипа-зы (LPL) может привести к повышению активности цикла Кребса и протеиногенных путей метаболизма аминокислот в скелетной мышце, и эти улучшения могут играть важную роль в биологических механизмах, лежащих в основе антидиабетических особенностей сверхэкспрессии LPL [46]. Это подтверждает и другое исследование P.J. Ferrara и соавт.: мыши со специфичным для скелетных мышц нокаутом лизо-фосфатидилхолин-ацилтрансферазы 3 (LPCAT3), фермента, участвующего в трансацилировании фос-фолипидов, продемонстрировали увеличение от-
ношения лизофосфатидилхолин/фосфатидилхолин и повышение чувствительности скелетных мышц к инсулину [47].
ЛИПИДОМНЫЕ МАРКЕРЫ ТКАНЕЙ ПРИ ОЖИРЕНИИ
Для оценки жировой ткани мы можем опираться на углубленный атлас липидома человека AdipoAtlas, включающий в себя липидомный профиль жировой ткани пациентов с ожирением и нормальной массой тела. Количественный анализ образцов подкожной и висцеральной жировой ткани оцениваемой когорты позволил разделить глобальный липидом на основные классы. Львиная доля общего количества принадлежит ТАГ (96,2 нмоль/мкг белка), содержащих в основном насыщенные и мононенасыщенные жировые ацильные цепи, в среднем две двойные связи на три цепи. Второй по распространенности класс -эфиры холестерола. За неполярными липидами в количественном отношении следовали фосфотидил-холины, фосфотидилэтаноламины и сфингомиелин. Для фосфотидилэтаноламинов характерна более высокая концентрация полиненасыщенных жирных кислот. Другим липидным классом высокого метаболического значения являются церамиды, при этом C16:0 и С18:1 - наиболее распространенные их виды. В жировом депо детектируется большое количество потенциально липотоксических дезоксицерамидов, что составляет более 10% от всех подклассов цера-мидов [48].
Биоптаты печени
В небольшой когорте исследуемых пациентов с ожирением абсолютное количество церамидов, SM, PC, PE, PE(e), Lyso (tot) и LPC было выше в печени по сравнению с жировыми тканями. Количество PC(e), LPE, LPE(e) и триацилглицеролов было ниже в печени, чем в жировой ткани. Концентрации DAG в печени были сравнимы с таковыми в жировой ткани. В подкожной и висцеральной жировой ткани ТАГ составляли 99,2% липидов, фосфолипиды -0,8%, тогда как в печени 75,5 и 24,5% соответственно [49].
У пациентов с ожирением липидный состав триглицеридов, фосфатидилхолинов и сфингоми-елинов биоптата печени коррелирует с сфингоми-елинами в липопротеинах низкой плотности [50]. Выявлены значительные положительные корреляции между пропорцией церамида C14:0, C18:0, C20:0 и C24:1 в печени и всей плазме. Данные подвиды могут являться маркерами видового состава печеночных церамидов у пациентов с ожирением [51].
Биоптаты эпикардиального жира
При анализе липидомного профиля плазмы крови было выявлено девять видов липидов, ассоциированных с увеличением эпикардиального жира: триацилглицерол, гидроксилированный ацилкар-нитин, дезоксицерамид, алкилдиацилглицерин, убихинон, диацилглицерол, дигидроцерамид, фос-фатидилинозитол и фосфатидилглицерин. Самые сильные наблюдаемые ассоциации были с двумя видами дезоксицерамидов [52]. Также повышены Cer(m18:1/18:0) и Cer(m18:1/20:0) и сфингозин, что подтверждает более раннее исследование биопта-тов при ожирении [53].
Липидомный анализ подкожной и эпикарди-альной жировой ткани у пациентов с ишемической болезнью сердца и СД2 выявил множественные изменения в содержании жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов (15:0, 15:1, 17:0, 17:1). Более выраженные изменения были обнаружены в эпикардиальной жировой ткани по сравнению с подкожной [54].
Сравнение подкожного и висцерального жира
Степень изменения липидома в зависимости от топологии жира проанализировали N. Al-Sari и соавт. [55]. Липидомный анализ был проведен для жировой ткани, собранной из живота, груди, бедра и нижней части спины. Уровни ТАГ с длинноцепочечными полиненасыщенными ЖК были выше в ткани бедра. Разница между жировой тканью бедра и нижней части спины была в целом аналогична разнице между бедром и животом. Незначительные изменения спектра липидов наблюдались в ткани нижней части спины и груди, в то время как более значительные -в жировой ткани бедра и живота [55]. Необходимо отметить, что липидом мышечной ткани в отличие от жировой не имеет столь выраженных различий между пациентами [56].
У пациентов с ожирением, но без СД, липидом подкожной ЖТ содержит большие концентрации длинноцепочечных ЖК и церамидов, в частности церамида С18:1/24:1 [57]. А у пациентов с ожирением и СД2 отмечается повышение уровня церамида С16:0 в подкожной жировой клетчатке, нежели в висцеральных отложениях [58]. Эти изменения также подтверждает и более свежее исследование [59].
В висцеральной ткани у пациентов с диабетом и предиабетом повышено содержание Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/18:1), Cer(d18:1/20:0), Cer(d18:1/24:1) в отличие от недиабетических субъектов [60]. Аналогичный результат получили B. Choromanska и соавт. у пациентов с метаболиче-
ским синдромом, которые также заметили, что насыщенные пальмитиновая и стеариновая кислоты были наиболее распространенными жирными кислотами фракции церамидов в обеих жировых тканях [17].
Повышение церамидов висцеральной ткани у пациентов с ожирением и СД подтвердило ранее исследование. Длина ацильной цепи церамидов жировой ткани (С16-С20) короче нежели в плазме (С16-С24). Более низкие концентрации сфингомиелина наблюдались пациентов с ожирением [56].
Чрезмерное накопление липидов в жировой ткани наблюдается в основном в виде ТАГ. Физиологические стимулы приводят к гидролизу ТАГ в адипо-цитах, что сопровождается увеличением содержания длинноцепочечных жирных кислот в плазме и последующему накоплению липидов в эктопических тканях. В группе пациентов с метаболическим синдромом во фракции ТАГ соотношение насыщенных жирных кислот к ненасыщенным значительно снижалось в висцеральной и подкожной жировой тканях, а пул свободных ЖК в плазме увеличивался преимущественно за счет пальмитиновой, стеариновой, арахидоновой и нервоновой кислот [17].
Пациенты, получающие 12 мес добавки рыбьего жира, вошли в исследовательскую когорту многоцентрового исследования, где были взяты биоптаты жировой ткани и плазма крови. Жирные кислоты с длиной углеродной цепи более 22 углеродных атомов преобладают в подкожной жировой ткани, а полиненасыщенные ЖК - в висцеральных жировых отложениях [61].
Жировая ткань хранит значительное количество холестерина в организме человека, при этом ожирение связано со снижением концентрации холестерина в сыворотке крови. У пациентов с метаболическим синдромом обнаружена прямая связь между содержанием окисленных метаболитов холестерола в жировой ткани - оксистеринов и уровнем инсулина крови, а также резистентностью к гормону. Тканевый холестерин больше коррелирует с 27-гидро-ксихолестерином в подкожной жировой ткани и с 24S-гидроксихолестерином в висцеральной жировой ткани [62].
Особое внимание следует уделить исследованию 2022 г., в котором 26 пациентов с ожирением без СД2 прошли бариатрическую операцию [63]. У пациентов получены биоптаты подкожной жировой ткани бедра, подкожной жировой ткани живота, глубокой подкожной жировой ткани живота, внутрибрюшной жировой ткани, двух участков мышечной ткани (ва-ста латеральная мышца, прямая мышца живота) и печени (клин правой доли). Исследование показало, что липидомные профили плазмы больше отражают
профиль печени, чем другие исследованные ткани. Все четыре локализации жировых отложений показывали сходства в метаболических отношениях с плазмой, не было четкой дискриминации в отношении их метаболической связи с плазмой между различными депо, но пламенный пул в большей степени отражает отложения ТАГ в глубоких слоях жировой ткани нежели подкожной.
Те фракции сфингомиелинов и церамидов, которые коррелируют между плазмой и печенью, показывают и специфику длины цепи, т.е. это сфингомиелины и церамиды, которые содержат длинноцепочечные жирные кислоты с ацильной цепью 22 и более углеродных атомов, такие как С22:0, С24:0 и С24:1. Печень является основным источником церамидов, но учитывая, что их содержание в печени хорошо коррелирует с плазменными фракциями, доказывает тот факт, что сфинго-липипиды в плазме могут отражать их аномальный метаболизм в печени. Сфингомиелины, которые содержали более низкое четное общее количество углерода (С < 34) и мононенасыщенную цепь жирных кислот, а также их концентрация коррелировали с показателями внутрибрюшной жировой ткани, печени и мышц [63].
АССОЦИИРОВАННЫЕ С ОЖИРЕНИЕМ СОСТОЯНИЯ
Множественность органных поражений при ожирении включает частую патологию гепатоби-лиарной системы. По данным аутопсий, при СД2 с ожирением неалкогольная жировая болезнь печени диагностируется в 70-93% случаях [64]. Недавнее исследование установило, что плазменные уровни некоторых липидных фракций (насыщенных и мононенасыщенных ТАГ) указывают на ранние стадии накопления жира в печени [65].
Виды ТАГ, содержащие низкое общее количество углерода и меньшее количество ненасыщенных связей, были значимо связаны со стеатогепатозом, сосудистыми заболеваниями и повышенным риском СД, в то время как виды, содержащие высокое количество углерода и большее количество ненасыщенных связей, - со снижением риска СД [66-68].
Длительно персистирующее ожирение способствует развитию фокально-сегментарного гломе-рулосклероза, при хронической болезни почек, диабетической нефропатии. У пациентов с прогрессирующей диабетической нефропатией и ожирением было выявлено относительное обилие ТАГ с более длинноцепочечными полиненасыщенными ацилами и более низкое содержание ацилкарнитинов С16-С20. Повышение их уровня имело компенсаторный
адаптивный механизм для преобразования более токсичных липидов (насыщенных неэстерифициро-ванных жирных кислот) в менее токсичные липиды (полиненасыщенные длинноцепочечные ТАГ). Ненасыщенные свободные ЖК и ТАГ с короткоцепо-чечными ацилами и низким содержанием двойных связей предсказали прогрессирование диабетической болезни почек [69].
Это подтверждает другое более позднее исследование: пациенты с ожирением и хронической болезнью почек имели тенденцию к уменьшению числа углеродов в ацильной цепи преимущественно ненасыщенных ТАГ. Содержание лизофосфатидилхолинов также повышено у данных пациентов, но баланс насыщенности и ненасыщенности сохранен. LysoPC (18:0), LysoPC (20:3) и PC (35:3) представили наибольшую прогностические способности различать пациентов с ожирением и ожирением с нефропатией [64].
Среди других негативных последствий некорректируемого системного воспаления при ожирении встречается повреждение нервных клеток и волокон. По результатам глобальной метаболомики и целевой липидомики в плазме пациентов с ожирением и по-линейропатией повышены уровни СЖК, в большей части за счет длинноцепочечных ЖК (более 19 атомов). В этой клинической когорте метаболомные профили между людьми, страдающими ожирением, и худыми людьми наиболее сильно коррелировали с метаболизмом гамма-глутамиламинокислоты и аминокислот с разветвленной цепью. При этом уровень гамма-глутамиламинокислоты в плазме положительно коррелирует с ТАГ, ИМТ и кровяным давлением и связан с окислительным стрессом при ожирении и метаболическим синдромом [70].
В другом исследовании пациенты с СД и поли-нейропатией имели повышенные концентрации средне- и длинноцепочечных насыщенных ЖК от 8 до 18 углеродов [71]. У пациентов со значительно сниженным общим количеством среднецепочечных (C6-C14) ацилкарнитинов отмечалась корреляция с развитием периферической нейропатии в течение 10 лет. Для этих пациентов было характерно снижение содержания в плазме среднецепочечных ацил-карнитинов (С2-С26), фосфатидилхолинов и увеличение лизофасфатидилхолинов [72]. Низкий уровень сфингомиелина (SM) в плазме может коррелировать с более плохими неврологическими исходами [71].
ИЗМЕНЕНИЯ ЛИПИДОМА
ПОСЛЕ БАРИАТРИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЙ
Бариатрическая хирургия является самым эффективным способом лечения ожирения. По российским
рекомендациям от 2018 г. бариатрические операции показаны пациентам с ИМТ более 40 кг/м2 и ИМТ 35-40 кг/м2 при наличии сопутствующих ожирению заболеваний, при которых следует ожидать улучшение по мере снижения массы тела (СД2, ССЗ, синдром обструктивного апноэ сна, поражение суставов). Американские клинические рекомендации ссылаются на проспектинвые и ретроспективные исследования, подтверждающие улучшение качества и продолжительности жизни после бариатрических операций с ИМТ 30-34,9 кг/м2.
В бариатрической хирургии существует четыре доминирующие процедуры: Bilio-pancreatic Diversion (BPD), Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGBP), Adjustable Gastric Banding, Sleeve Gastrectomy, основные эффекты достигаются за счет мальабсорбции и рестрикции.
Метаанализ метаболомного профилирования плазмы крови пациентов после хирургических вмешательств (Roux-en-Y и бандажирование желудка) описывает процентное изменение резистентности к инсулину после хирургического лечения ожирения. Так, 92 метаболита связаны с разной степенью снижения HOMA-IR до -40% от начальных результатов [73]. Недавнее исследование выявило ускоренную большую потерю избыточной массы тела метаболически нездорового пациента с ожирением нежели с метаболически здоровым ожирением [74].
Благодаря анализу плазмы крови было доказано, что содержание короткоцепочечных ЖК, главным образом метаболитов микробиоты кишечника, уменьшается после бариатрической операции, в то время как уровень разветвленных ЖК увеличивается. Изменения в содержании короткоцепочечных ЖК связаны с потерей массы тела. Показано, что повышенный уровень ЖК с разветвленной цепью в плазме связан с повышением чувствительности к инсулину [75, 76]. Снижение концентрации свободных ЖК в плазме крови после шунтирования желудка связано с уменьшением расстояния прохождения пищи в кишечнике и, соответственно, с уменьшением поглощения жира, нежели при лапароскопической рукавной гастрэктомии, где поверхность всасывания больше [77].
Установлено, что в плазме кластер фосфатидил-холинов, особенно фосфатидилхолинов с суммой диацильных остатков C42:Ys, а также SM (OH) C16:1, SM C26:1, lysoPC a C16:0, глутамина, глицина, цитруллина и гистидина, были обогащены только у пациентов из группы перенесших Roux-en-Y, но не у пациентов из группы коррекции образа жизни и диеты [78]. Поскольку некоторые группы ЖК считаются полезными, например n-3 полиненасыщенные ЖК
(PUFA), в то время как другие вредны для здоровья человека, например насыщенные ЖК (SFA), каждое изменение их уровня может оказать важное влияние на метаболический исход бариатрической операции.
Была взята кровь у пациентов до и после шунтирования желудка одним анастомозом. У пациентов с болезненным ожирением перед операцией по сравнению с группой контроля наблюдали снижение общего количества ЖК с нечетным числом углеродных атомов, с разветвленной цепью и полиненасыщенных ЖК. Содержание мононенасыщенных ЖК было повышено, что вызвано в основном более высоким уровнем олеиновой кислоты (18:1). Содержание включенных в триглицериды мононенасыщенных ЖК у пациентов после операции повышалось в основном из-за более высокого уровня олеиновой кислоты. Не было заметно повышения уровня полиненасыщенных ЖК. Из-за противовоспалительных, кардиопротекторных и противораковых свойств полиненасыщенных ЖК снижение их содержания в отдаленном послеоперационном периоде делает необходимым назначать биодобавки. В то же время содержание в сыворотке крови а-линоленовой кислоты и эйкозапентаеновой кислот существенно не отличалось до и после операции [79].
С помощью газовой хроматографии исследована кровь пациентов до и после лапароскопической рукавной гастрэктомии. Результатом стало длительное снижение уровня а-линоленовой кислоты и эйкозапента-еновой кислот в сыворотке крови в первый год [80].
Через две недели после шунтирования желудка одним анастомозом в плазме крове выявлено снижение содержания ЖК с разветвленной цепью и увеличение уровня мононенасыщенных FA (MUFA). У пациентов с ожирением в плазме крови также отмечалось снижение уровня некоторых полиненасыщенных FA (PUFA), включая линоленовую (18:3 n-3) и эйкозатетраеновую кислоты (EPA; 20:5 n-3 и 20:4 n-3) [81].
Анализ крови до и после Roux-en-Y выявил значимые изменения в содержании шести метаболитов (3-индолеуксусной кислоты, 2-гидроксимасляной кислоты, валина, глутаминовой кислоты, 4-гидрок-сибензолеуксусной кислоты и альфа-токоферола), при этом изменения содержания выявленных метаболитов были связаны с динамикой уровней липи-дов, инсулина и глюкозы [82].
Первое исследование с использованием масс-спектрометрии капиллярного электрофореза у пациентов с ожирением после лапароскопической рукавной гастроэктомии показало, что относительное содержание метаболитов цикла трикарбоновых кислот, включая лимонную кислоту, сукцинат и
яблочную кислоту, было значительно повышено в плазме крови после операции [83].
Пациенты с хронической болезнью почек и тяжелым ожирением после Roux-en-Y Gast^ и Sleeve Gastrectomy операции показали резкое снижение массы тела со значительным снижением протеинурии, альбуминурии, уровня мочевой кислоты, уменьшением степени клубочковой гиперфильтрации и повышением уровня липопротеинов высокой плотности. Липидный спектр и метаболом сыворотки крови пациентов существенно изменился после операции: снизился уровень диацилглицеролов, триацилглице-ролов и аминокислот с разветвленной цепью. Значительное снижение их уровня положительно коррелировало с содержанием мочевой кислоты, в то время как уровни PC (39:0) и PC (44:5) повысились и лишь PC (36:3) снизился [84]. Интересно, что бариатриче-ская хирургия не восстановила все виды липидов, некоторые из них уменьшились, что привлекло внимание к ним как к потенциальным мишеням для ранней диагностики или терапевтического вмешательства.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Исследование липидомных сигнатур при ожирении и ассоциированных с ним состояний - перспективный раздел фундаментальной медицины, позволяющий существенно и на новом понятийном уровне стратифицировать когорту пациентов с ожирением на различные фенотипы, в том числе на метаболически здоровый и нездоровый фенотип. Динамические изменения липидома, как на фоне диетических воздействий, медикаментозного лечения, так и после различных бариатрических операций, также интересны с точки зрения разработки персонализированных стратегий лечения данного заболевания. Имеющиеся на данный момент исследования и их результаты позволяют считать, что мы находимся только в самом начале этого перспективного биомедицинского направления.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. WHO. Fact Sheet-Obesity and Overweight. updated 2021.6.9 (2021). URL: from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (Accessed September 3, 2020).
2. Stevens V.L., Carter B.D., McCullough M.L., Campbell P.T., Wang Y. Metabolomic profiles associated with BMI, waist circumference, and diabetes and inflammation biomarkers in women. Obesity (Silver Spring). 2020 Jan.;28(1):187-196. DOI: 10.1002/oby.22670.
3. Kliemann N., Viallon V., Murphy N., Beeken R.J., Rothwell J.A., Rinaldi S. et al. Metabolic signatures of greater body size and their associations with risk of colorectal and endometrial cancers in the european prospective investigation into cancer and
nutrition. BMC Med. 2021Apr.30;19(1):101. DOI: 10.1186/ s12916-021-01970-1.
4. Wang C., Wang M., Han X. Applications of mass spectrometry for cellular lipid analysis. Mol. Biosyst. 2015;11(3):698-713. DOI: 10.1039/C4MB00586D.
5. Pekov S.I., Sorokin A.A., Kuzin A.A., Bocharov K.V., Bormo-tov D.S., Shivalin A.S. et al. Analysis of phosphatidylcholines alterations in human glioblastomas ex vivo. Biochem. Suppl. Ser. B Biomed. Chem. 2021;15(3):241-247. DOI: 10.1134/ S1990750821030070.
6. Liebisch G., Fahy E., Aoki J., Dennis E.A., Durand T., Ejsing C.S. et al. Update on LIPID MAPS classification, nomenclature, and shorthand notation for MS-derived lipid structures. J. Lipid Res. 2020Dec.;61(12):1539-1555. DOI: 10.1194/jlr.S120001025.
7. Lytrivi M., Castell A.L., Poitout V., Cnop M. Recent insights into mechanisms of P-cell lipo- and glucolipotoxicity in type 2 diabetes. J. Mol. Biol. 2020March;432(5):1514-1534. DOI: 10.1016/j.jmb.2019.09.016.
8. Yoon H., Shaw J.L., Haigis M.C., Greka A. Lipid metabolism in sickness and in health: Emerging regulators of lipotoxicity. Mol. Cell. 2021Sept.16;81(18):3708-3730. DOI: 10.1016/j. molcel.2021.08.027.
9. Felix J.B., Cox A.R., Hartig S.M. Acetyl-coa and metabolite fluxes regulate white adipose tissue expansion. Trends Endocrinol. Metab. 2021May;32(5):320-332. DOI: 10.1016/j. tem.2021.02.008.
10. Rahman M.N., Diantini A., Fattah M., Barliana M.I., Wijaya A. A highly sensitive, simple, and fast gas chromatography-mass spectrometry method for the quantification of serum short-chain fatty acids and their potential features in central obesity. Anal. Bioanal. Chem. 2021Nov.;413(27):6837-6844. DOI: 10.1007/s00216-021-03639-3.
11. Rangel-Huerta O.D., Pastor-Villaescusa B., Gil A. Are we close to defining a metabolomic signature of human obesity? A systematic review of metabolomics studies. Metabolomics. 2019;June13;15(6):93. DOI: 10.1007/s11306-019-1553-y.
12. Park S., Sadanala K.C., Kim E.K. A Metabolomic approach to understanding the metabolic link between obesity and diabetes. Mol. Cells. 2015July;38(7):587-596. DOI: 10.14348/ molcells.2015.0126.
13. Ho J.E., Larson M.G., Ghorbani A., Cheng S., Chen M.H., Keyes M. et al. Metabolomic Profiles of Body Mass Index in the Framingham Heart Study Reveal Distinct Cardiometabol-ic Phenotypes. PLoS One. 2016Feb.10;11(2):e0148361. DOI: 10.1371/journal.pone.0148361.
14. Lope V., Del Pozo M.D.P., Lope V., Criado-Navarro I., Pastor-Barriuso R., Fernández de Larrea N. et al. Serum phospholipid fatty acids levels, anthropometric variables and adiposity in spanish premenopausal women. Nutrients. 2020June25;12(6):1895. DOI: 10.3390/nu12061895.
15. Yamazaki Y., Kondo K., Maeba R., Nishimukai M., Nezu T., Hara H. Proportion of nervonic acid in serum lipids is associated with serum plasmalogen levels and metabolic syndrome. J. Oleo Sci. 2014;63(5):527-537. DOI: 10.5650/jos.ess13226.
16. Gogna N., Krishna M., Oommen A.M., Dorai K. Investigating correlations in the altered metabolic profiles of obese and diabetic subjects in a South Indian Asian population
using an NMR-based metabolomic approach. Mol. Biosyst. 2015Feb.;11(2):595-606. DOI: 10.1039/c4mb00507d.
17. Choromanska B., Mysliwiec P., Razak Hady H., Dadan J., Mysliwiec H., Chabowski A. et al. Metabolic syndrome is associated with ceramide accumulation in visceral adipose tissue of women with morbid obesity. Obesity (SilverSpring). 2019March;27(3):444-453. DOI: 10.1002/oby.22405.
18. Ma Y., Xiong J., Zhang X., Qiu T., Pang H., Li X. et al. Potential biomarker in serum for predicting susceptibility to type 2 diabetes mellitus: Free fatty acid 22:6. J. Diabetes Investig. 2021June;12(6):950-962. DOI: 10.1111/jdi.13443.
19. Fretts A.M., Imamura F., Marklund M., Micha R., Wu J.H.Y., Murphy R.A. et al. Associations of circulating very-long-chain saturated fatty acids and incident type 2 diabetes: a pooled analysis of prospective cohort studies. Am. J. Clin. Nutr. 2019Apr.1;109(4):1216-1223. DOI: 10.1093/ajcn/nqz005.
20. Murphy M.P. Mitochondrial dysfunction indirectly elevates ROS production by the endoplasmic reticulum. Cell Metab. 2013;18(2):145-146. DOI: 10.1016/j.cmet.2013.07.006.
21. Mihalik S.J., Goodpaster B.H., Kelley D.E., Chace D.H., Vockley J., Toledo F.G. et al. Increased levels of plasma acylcarnitines in obesity and type 2 diabetes and identification of a marker of glucolipotoxicity. Obesity (Silver Spring). 2010Sept.;18(9):1695-1700. DOI: 10.1038/oby.2009.510.
22. Koves T.R., Ussher J.R., Noland R.C., Slentz D., Mosedale M., Ilkayeva O. et al. Mitochondrial overload and incomplete fatty acid oxidation contribute to skeletal muscle insulin resistance. Cell Metab. 2008;7(1):45-56. DOI: 10.1016/j. cmet.2007.10.013.
23. Sharma S., Black S.M. Carnitine homeostasis, mitochon-drial function, and cardiovascular disease. Drug Discov. Today Dis. Mech. 2009;6(1-4):e31-e39. DOI: 10.1016/j.dd-mec.2009.02.001.
24. Beyene H.B., Olshansky G., Giles C., Huynh K., Cinel M., Mellett N.A. et al. Lipidomic Signatures of Changes in Adiposity: A Large Prospective Study of 5849 Adults from the Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle Study. Metabolites. 2021Sept.21;11(9):646. DOI: 10.3390/metabo11090646.
25. Zhao S., Feng X.F., Huang T., Luo H.H., Chen J.X., Zeng J. et al. The association between acylcarnitine metabolites and cardiovascular disease in chinese patients with type 2 diabetes mellitus. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020May5;11:212. DOI: 10.3389/fendo.2020.00212.
26. Schooneman M.G., Vaz F.M., Houten S.M., Soeters M.R. Acylcarnitines: reflecting or inflicting insulin resistance? Diabetes. 2013Jan.;62(1):1-8. DOI: 10.2337/db12-0466.
27. Taghizadeh H., Emamgholipour S., Hosseinkhani S., Arj-mand B., Rezaei N., Dilmaghani-Marand A. et al. The association between acylcarnitine and amino acids profile and metabolic syndrome and its components in Iranian adults: Data from STEPs 2016. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2023Feb.27;14:1058952. DOI: 10.3389/fendo.2023.1058952.
28. Beyene H.B., Olshansky G.T., Smith A.A., Giles C., Huynh K., Cinel M. et al. High-coverage plasma lipidomics reveals novel sex-specific lipidomic fingerprints of age and BMI: Evidence from two large population cohort studies. PLoS Biol. 2020Sept.28;18(9):e3000870. DOI: 10.1371/journal. pbio.3000870.
29. Fikri A.M., Smyth R., Kumar V., Al-Abadla Z., Abusnana S., Munday M.R. Pre-diagnostic biomarkers of type 2 diabetes identified in the UAE's obese national population using targeted metabolomics. Sci. Rep. 20200ct.19;10(1):17616. DOI: 10.1038/s41598-020-73384-7.
30. Telle-Hansen V.H., Christensen J.J., Formo G.A., Hol-ven K.B., Ulven S.M. A comprehensive metabolic profiling of the metabolically healthy obesity phenotype. Lipids Health Dis. 2020May9;19(1):90. DOI: 10.1186/s12944-020-01273-z.
31. Дылева Ю.А., Груздева О.В., Белик Е.В. Церамиды: фокус на ожирение. Ожирение и метаболизм. 2020;17(3):307-315. DOI: 10.14341/omet12565.
32. Green C.D., Maceyka M., Cowart L.A., Spiegel S. Sphingolip-ids in metabolic disease: The good, the bad, and the unknown. Cell Metab. 2021July6;33(7):1293-1306. DOI: 10.1016/j. cmet.2021.06.006.
33. Chew W.S., Torta F., Ji S., Choi H., Begum H., Sim X. et al. Large-scale lipidomics identifies associations between plasma sphingolipids and T2DM incidence. JCI Insight. 2019June4;5(13):e126925. DOI: 10.1172/jci.insight.126925.
34. Lind L., Ahmad S., Elmstahl S., Fall T. The metabolic profile of waist to hip ratio-A multi-cohort study. PLoS One. 2023Feb.27;18(2):e0282433. DOI: 10.1371/journal. pone.0282433.
35. Ahmad S., Hammar U., Kennedy B., Salihovic S., Ganna A., Lind L. et al. Effect of General Adiposity and Central Body Fat Distribution on the Circulating Metabolome: A Multico-hort Nontargeted Metabolomics Observational and Mendelian Randomization Study. Diabetes. 2022Feb.1;71(2):329-339. DOI: 10.2337/db20-1120.
36. Weir J.M., Wong G., Barlow C.K., Greeve M.A., Kowal-czyk A., Almasy L. et al. Plasma lipid profiling in a large population-based cohort. J. Lipid Res. 2013Oct.;54(10):2898-2908. DOI: 10.1194/jlr.P035808.
37. Liang X., Tang X., Xi B., Qu P., Ren Y., Hao G. Abdominal obesity-related lipid metabolites may mediate the association between obesity and glucose dysregulation. Pediatr. Res. 2023Jan.;93(1):183-188. DOI: 10.1038/s41390-022-02074-z.
38. Tulipani S., Palau-Rodriguez M., Minarro Alonso A., Cardona F., Marco-Ramell A., Zonja B. et al. Biomarkers of morbid obesity and prediabetes by metabolomic profiling of human discordant phenotypes. Clin. Chim. Acta. 2016Dec.1;463:53-61. DOI: 10.1016/j.cca.2016.10.005.
39. Wang Y., Jiang C.T., Song J.Y., Song Q.Y., Ma J., Wang H.J. Lipidomic profile revealed the association of plasma lyso-phosphatidylcholines with adolescent obesity. Biomed. Res. Int. 2019Dec.13;2019:1382418. DOI: 10.1155/2019/1382418.
40. Yin R., Wang X., Li K., Yu K., Yang L. Lipidomic profiling reveals distinct differences in plasma lipid composition in overweight or obese adolescent students. BMC Endocr. Disord. 2021Oct.3;21(1):201. DOI: 10.1186/s12902-021-00859-7.
41. Piko P., Pal L., Szucs S., Kosa Z., Sandor J., Adany R. Obesity-related changes in human plasma lipidome determined by the lipidyzer platform. Biomolecules. 2021Feb.21;11(2):326. DOI: 10.3390/biom11020326.
42. Bagheri M., Djazayery A., Farzadfar F., Qi L., Yekaninejad M.S., Aslibekyan S. et al. Plasma metabolomic profiling of amino
acids and polar lipids in Iranian obese adults. Lipids Health Dis. 2019Apr.9;18(1):94. DOI: 10.1186/s12944-019-1037-0.
43. Werner E.R., Keller M.A., Sailer S., Lackner K., Koch J., Hermann M. et al. The TMEM189 gene encodes plasmany-lethanolamine desaturase which introduces the characteristic vinyl ether double bond into plasmalogens. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2020Apr.7;117(14):7792-7798. DOI: 10.1073/ pnas.1917461117
44. Huynh K., Barlow C.K., Jayawardana K.S., Weir J.M., Mel-lett N.A., Cinel M. et al. High-throughput plasma lipidomics: detailed mapping of the associations with cardiometabolic risk factors. Cell Chem. Biol. 2019Jan.17;26(1):71-84.e4. DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.10.008.
45. Bagheri M., Farzadfar F., Qi L., Yekaninejad M.S., Chamari M., Zeleznik O.A. et al. Obesity-related metabolomic profiles and discrimination of metabolically unhealthy obesity. J. Pro-teome Res. 2018Apr.6;17(4):1452-1462. DOI: 10.1021/acs. jproteome.7b00802.
46. Nishida Y., Nishijima K., Yamada Y., Tanaka H., Matsumo-to A., Fan J. et al. Whole-body insulin resistance and energy expenditure indices, serum lipids, and skeletal muscle metabolome in a state of lipoprotein lipaseoverexpression. Metabolom-ics. 2021Feb.16;17(3):26. DOI: 10.1007/s11306-021-01777-4.
47. Ferrara P.J., Rong X., Maschek J.A., Verkerke A.R., Siripok-sup P., Song H. et al. Lysophospholipid acylation modulates plasma membrane lipid organization and insulin sensitivity in skeletal muscle. J. Clin. Invest. 2021Apr.15;131(8):e135963. DOI: 10.1172/JCI135963.
48. Lange M., Angelidou G., Ni Z., Criscuolo A., Schiller J., Blüher M. et al. AdipoAtlas: A reference lipidome for human white adipose tissue. Cell Rep. Med. 2021Sept.22;2(10): 100407. DOI: 10.1016/j.xcrm.2021.100407.
49. Kotronen A., Seppänen-Laakso T., Westerbacka J., Kivi-luoto T., Arola J., Ruskeepää A.L. et al. Comparison of lipid and fatty acid composition of the liver, subcutaneous and intra-abdominal adipose tissue, and serum. Obesity (Silver Spring). 2010May;18(5):937-944. DOI: 10.1038/ oby.2009.326.
50. Lahelma M., Qadri S., Ahlholm N., Porthan K., Ruuth M., Juuti A. et al. The human liver lipidome is significantly related to the lipid composition and aggregation susceptibility of low-density lipoprotein (LDL) particles. Atherosclerosis. 2022Dec.;363:22-29. DOI: 10.1016/j.athero-sclerosis.2022.11.018.
51. Lytle K.A., Chung J.O., Bush N.C., Triay J.M., Jensen M.D. Ceramide concentrations in liver, plasma, and very low-density lipoproteins of humans with severe obesity. Lipids. 2023Feb.27. DOI: 10.1002/lipd.12367.
52. Leandro A.C., Michael L.F., Almeida M., Kuokkanen M., Huynh K., Giles C. et al. influence of the human lipidome on epicardial fat volume in Mexican American individuals. Front. Cardiovasc. Med. 2022June;9:889985. DOI: 10.3389/ fcvm.2022.889985.
53. Blachnio-Zabielska A.U., Baranowski M., Hirnle T., Zabiels-ki P., Lewczuk A., Dmitruk I. et al. Increased bioactive lipids content in human subcutaneous and epicardial fat tissue correlates with insulin resistance. Lipids. 2012Dec.;47(12):1131-1141. DOI: 10.1007/s11745-012-3722-x.
54. Tomásová P., Cermáková M., Pelantová H., Vecka M., Kra-tochvílová H., Lips M. et al. Lipid profiling in epicardial and subcutaneous adipose tissue of patients with coronary artery disease. J. ProteomeRes. 20200ct.2;19(10):3993-4003. DOI: 10.1021/acs.jproteome.0c00269.
55. Al-Sari N., Suvitaival T., Mattila I., Ali A., Ahonen L., Trost K. et al. Lipidomics of human adipose tissue reveals diversity between body areas. PLoS One. 2020June16;15(6): e0228521. DOI: 10.1371/journal.pone.0228521.
56. Hannich J.T., Loizides-Mangold U., Sinturel F., Harayama T., Vandereycken B., Saini C. et al. Ether lipids, sphingolip-ids and toxic 1-deoxyceramides as hallmarks for lean and obese type 2 diabetic patients. Acta Physiol. (Oxford). 2021May;232(1):e13610. DOI: 10.1111/apha.13610.
57. Kolak M., Westerbacka J., Velagapudi V.R., Wägsäter D., Yetukuri L., Makkonen J. et al. Adipose tissue inflammation and increased ceramide content characterize subjects with high liver fat content independent of obesity. Diabetes. 2007Aug.;56(8):1960-1968. DOI: 10.2337/db07-0111.
58. Chaurasia B., Kaddai V.A., Lancaster G.I., Henstridge D.C., Sriram S., Galam D.L. et al. Adipocyte ceramides regulate subcutaneous adipose browning, inflammation, and metabolism. CellMetab. 2016Dec.13;24(6):820-834. doi: 10.1016/j. cmet.2016.10.002.
59. Chathoth S., Ismail M.H., Alghamdi H.M., Zakaria H.M., Hassan K.A., Alshomimi S. et al. Insulin resistance induced by de novo pathway-generated C16-ceramide is associated with type 2 diabetes in an obese population. Lipids Health Dis. 2022Feb.20;21(1):24. DOI: 10.1186/s12944-022-01634-w.
60. Brusatori M., Wood M.H., Tucker S.C., Maddipati K.R., Koya S.K., Auner G.W. et al. Ceramide changes in abdominal subcutaneous and visceral adipose tissue among diabetic and nondiabetic patients. J. Diabetes. 2022Apr.;14(4):271-281. DOI: 10.1111/1753-0407.13262.
61. Walker C.G., Browning L.M., Stecher L., West A.L., Madden J., Jebb S.A. et al. Fatty acid profile of plasma NEFA does not reflect adipose tissue fatty acid profile. Br. J. Nutr. 2015Sept.14;114(5):756-762. DOI: 10.1017/ S0007114515002251.
62. Baila-Rueda L., Cenarro A., Lamiquiz-Moneo I., Marco-Benedi V., Gracia-Rubio I., Casamayor-Franco M.C. et al. Association of cholesterol and oxysterols in adipose tissue with obesity and metabolic syndrome traits. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2022Aug.18;107(9):e3929-e3936. DOI: 10.1210/cli-nem/dgac188.
63. Wu Z.E., Kruger M.C., Cooper G.J.S., Sequeira I.R., McGill A.T., Poppitt S.D. et al. Dissecting the relationship between plasma and tissue metabolome in a cohort of women with obesity: Analysis of subcutaneous and visceral adipose, muscle, and liver. FASEB J. 2022July;36(7):e22371. DOI: 10.1096/fj.202101812R.
64. Lanzon B., Martin-Taboada M., Castro-Alves V., Vila-Bedmar R., González de Pablos I., Duberg D. et al. Lipid-omic and metabolomic signature of progression of chronic kidney disease in patients with severe obesity. Metabolites. 2021Dec.3;11(12):836. DOI: 10.3390/metabo11120836.
65. Wu Z.E., Fraser K., Kruger M.C., Sequeira I.R., Yip W., Lu L.W. et al. Untargeted metabolomics reveals plasma me-
tabolites predictive of ectopic fat in pancreas and liver as assessed by magnetic resonance imaging: the TOFI_Asia study. Int. J. Obes. (London). 2021Aug.;45(8):1844-1854. DOI: 10.1038/s41366-021-00854-x.
66. Mayo R., Crespo J., Martinez-Arranz I., Banales J.M., Arias M., Mincholé I. et al. Metabolomic-based noninvasive serum test to diagnose nonalcoholic steatohepati-tis: Results from discovery and validation cohorts. Hepatol. Commun. 2018May4;2(7):807-820. DOI: 10.1002/ hep4.1188.
67. Stegemann C., Pechlaner R., Willeit P., Langley S.R., Mangi-no M., Mayr U. et al. Lipidomics profiling and risk of cardiovascular disease in the prospective population-based Bruneck study. Circulation. 2014May6;129(18):1821-1831. DOI: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.113.002500.
68. Rhee E.P., Cheng S., Larson M.G., Walford G.A., Lewis G.D., McCabe E. et al. Lipid profiling identifies a triacylglycerol signature of insulin resistance and improves diabetes prediction in humans. J. Clin .Invest. 2011Apr.;121(4):1402-1411. DOI: 10.1172/JCI44442.
69. Afshinnia F., Nair V., Lin J., Rajendiran T.M., Soni T., Byun J. et al. Increased lipogenesis and impaired ß-oxidation predict type 2 diabetic kidney disease progression in American Indians. JCI Insight. 2019Nov.1;4(21):e130317. DOI: 10.1172/jci.insight.130317.
70. Guo K., Savelieff M.G., Rumora A.E., Alakwaa F.M., Cal-laghan B.C., Hur J. et al. Plasma Metabolomics and lipidomics differentiate obese individuals by peripheral neuropathy status. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2022March24;107(4):1091-1109. DOI: 10.1210/clinem/dgab844.
71. Rumora A.E., Guo K., Alakwaa F.M., Andersen S.T., Reynolds E.L., J0rgensen M.E. et al. Plasma lipid metabolites associate with diabetic polyneuropathy in a cohort with type 2 diabetes. Ann. Clin. Transl. Neurol. 2021June;8(6):1292-1307. DOI: 10.1002/acn3.51367.
72. Afshinnia F., Reynolds E.L., Rajendiran T.M., Soni T., Byun J., Savelieff M.G. et al. Serum lipidomic determinants of human diabetic neuropathy in type 2 diabetes. Ann. Clin. Transl. Neurol. 2022Sept.;9(9):1392-1404. DOI: 10.1002/ acn3.51639.
73. Bihlmeyer N.A., Kwee L.C., Clish C.B., Deik A.A., Gersz-ten R.E., Pagidipati N.J. et al. Metabolomic profiling identifies complex lipid species and amino acid analogues associated with response to weight loss interventions. PLoS One. 2021May27;16(5):e0240764. DOI: 10.1371/journal. pone.0240764.
74. Heidari Almasi M., Barzin M., Mahdavi M., Khalaj A., Ebra-himi D., Valizadeh M. et al. Comparing Effects of Bariatric Surgery on Body Composition Changes in Metabolically Healthy and Metabolically Unhealthy Severely Obese Patients:
Tehran Obesity Treatment Study (TOTS). World J. Surg. 2023Jan.;47(1):209-216. DOI: 10.1007/s00268-022-06769-6.
75. Martínez-Sánchez M.A., Balaguer-Román A., Fernández-Ruiz V.E., Almansa-Saura S., García-Zafra V., Ferrer-Gómez M. et al. Plasma short-chain fatty acid changes after bariatric surgery in patients with severe obesity. Surg. Obes. Relat. Dis. 2023;19(7):727-734. DOI: 10.1016/j.soard.2022.12.041.
76. Trivedi N., Erickson H.E., Bala V., Chhonker Y.S., Mur-ry D.J. A Concise Review of Liquid Chromatography-Mass Spectrometry-Based Quantification Methods for Short Chain Fatty Acids as Endogenous Biomarkers. Int. J. Mol. Sci. 2022Nov.3;23(21):13486. DOI: 10.3390/ijms232113486.
77. Liakh I., Proczko-Stepaniak M., Sledzinski M., Mika A. Serum free fatty acid levels and insulin resistance in patients undergoing one-anastomosis gastric bypass. Wideochir inne tech maloinwazyjne. 2022March;17(1):194-198. DOI: 10.5114/ wiitm.2021.107754.
78. Balonov I., Kurlbaum M., Koschker A.C., Stier C., Fassnacht M., Dischinger U. Changes in Plasma Metabolomic Profile Following Bariatric Surgery, Lifestyle Intervention or Diet Restriction-Insights from Human and Rat Studies. Int. J. Mol. Sci. 2023Jan.25;24(3):2354. DOI: 10.3390/ijms24032354.
79. Pakiet A., Halinski L.P., Rostkowska O., Kaska L., Proczko-Stepaniak M., Sledzinski T. et al. The effects of one-anastomosis gastric bypass on fatty acids in the serum of patients with morbid obesity. Obes. Surg. 2021Oct.;31(10):4264-4271. DOI: 10.1007/s11695-021-05531-
80. Lin C., Váge V., Mj0s S.A., Kvalheim O.M. Changes in serum fatty acid levels during the first year after bariatric surgery. Obes. Surg. 2016Aug.;26(8):1735-1742. DOI: 10.1007/ s11695-015-1980-4.
81. Mika A., Wilczynski M., Pakiet A., Kaska L., Proczko-Stepa-niak M., Stankiewicz M. et al. Short-term effect of one-anastomosis gastric bypass on essential fatty acids in the serum of obese patients. Nutrients. 2020Jan.9;12(1):187. DOI: 10.3390/ nu12010187.
82. Ahlin S., Cefalo C., Bondia-Pons I., Trost K., Capristo E., Marini L. et al. Metabolite changes after metabolic surgery -associations to parameters reflecting glucose homeostasis and lipid levels. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2021Dec.16; 12:786952. DOI: 10.3389/fendo.2021.786952.
83. Yoshida N., Kitahama S., Yamashita T., Hirono Y., Ta-bata T., Saito Y. et al. Metabolic alterations in plasma after laparoscopic sleeve gastrectomy. J. Diabetes Investig. 2021Jan.;12(1):123-129. DOI: 10.1111/jdi.13328.
84. Lanzon B., Martin-Taboada M., Castro-Alves V., Vila-Bed-mar R., González de Pablos I., Duberg D. et al. Lipidomic and metabolomic signature of progression of chronic kidney disease in patients with severe obesity. Metabolites. 2021Dec.3;11(12):836. DOI: 10.3390/metabo11120836.
Информация об авторах
Саприна Татьяна Владимировна - д-р мед. наук, профессор кафедры факультетской терапии с курсом клинической фармакологии, зав. эндокринологической клиникой СибГМУ, г. Томск, tanja.v.saprina@mail.ru, http://orcid.org/0000-0001-9011-8720 Баширова Анжелика Сергеевна - студентка, лечебный факультет, СибГМУ, г. Томск, bashirova.as@mail.ru, https://orcid. о^/0000-0002-4441-821Х
Иванов Владимир Владимирович - канд. биол. наук, руководитель Центра доклинических исследований, СибГМУ, г. Томск, ivanovvv1953@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-9348-4945
Пеков Станислав Игоревич - канд. хим. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория молекулярной медицинской диагностики, МФТИ, г. Москва, stanislav.pekov@forwe.ru, https://orcid.org/0000-0002-9622-3457
Попов Игорь Алексеевич - канд. физ.-мат. наук, зав. лабораторией молекулярной медицинской диагностики, МФТИ, г. Москва, popov.ia@ssmu.ru, https://orcid.org/0000-0002-5904-2470
Баширов Сергей Рафаэльевич - д-р мед. наук, зав. кафедрой общей хирургии, СибГМУ, г. Томск, bars-tomsk@rambler. т, https://orcid.org/0000-0001-6381-1327
Васильева Елизавета Алексеевна - аспирант, кафедра общей хирургии, СибГМУ, г. Томск, elizaveta.liza29@mail.ru, https:// orcid.org/0009-0004-7992-9556
Павленко Ольга Алексеевна - д-р мед. наук, профессор кафедры факультетской терапии с курсом клинический фармакологии, СибГМУ, pavlenko.51@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-6766-3974
Криницкий Даниил Вадимович - студент, лечебный факультет, СибГМУ, г. Томск, artel197@mail.ru , https://orcid.org/0000-0001-5295-3151
Чэнь Максим - ординатор, кафедра факультетской терапии с курсом клинической фармакологии, СибГМУ, г. Томск, maximchen.98@mail.ru, https://orcid.org/0009-0006-4278-831X
(*) Саприна Татьяна Владимировна, tanja.v.saprina@mail.ru
Поступила в редакцию 30.08.2023; одобрена после рецензирования 10.09.2023; принята к публикации 14.09.2023
