CC BY
108doi: 10.17116/terarkh20158712138-144 © Е.А. Ушкалова, Ю.Ш. Гущина, 2015
Линекс форте в профилактике и лечении желудочно-кишечных заболеваний
Е.А. УШКАЛОВА, Ю.Ш. ГУЩИНА
ФГОАУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки, Москва, Россия
Linex forte in the prevention and treatment of gastrointestinal diseases
E.A. USHKALOVA, Yu.Sh. GUSHCHINA
Peoples' Friendship University of Russia, Ministry of Education of Russia, Moscow, Russia Аннотация
В статье обсуждаются свойства Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12), являющихся действующими веществами препарата линекс форте, и результаты их экспериментальных и клинических исследований в гастроэнтерологии. Сформулированы рекомендации по дозированию препарата при заболеваниях желудочно-кишечного тракта у взрослых и детей.
Ключевые слова: Lactobacillus acidophilus (LÄ-5), Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12), линекс форте, желудочно-кишечные заболевания.
The paper discusses the properties of Lactobacillus acidophilus (LA-5) and Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12) that are active ingredients of linex forte, as well as the results of their experimental and clinical studies in gastroenterology. It states dosing recommendations for the drug to treat gastrointestinal tract diseases in adults and children.
Keywords: Lactobacillus acidophilus (LA-5) and Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12), linex forte, gastrointestinal diseases.
ААД — антибиотикоассоциированная диарея СО — слизистая оболочка
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт BB-12 — Bifidobacterium animalis subsp. lactis
КОЕ — колониеобразующие единицы LA-5 — Lactobacillus acidophilus
РКИ — рандомизированные клинические испытания
Микробиота играет важнейшую роль в обеспечении нормального гомеостаза организма и поддержании здоровья [1]. По мере расширения знаний о функциях микробиоты и значении ее нарушений в патогенезе заболеваний различной природы и локализации все большее внимание исследователей привлекает изучение пробиотиков в качестве средств для лечения и предупреждения этих заболеваний. Начиная с 80-х годов прошлого века только в журналах, входящих в базу данных Национальной библиотеки США Pubmed, опубликовано более 15 тыс. посвященных препаратам этой группы статей, в которых обосновывается применение пробиотиков для терапии и профилактики аллергических [2, 3], метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний [4—6], инфекций [7—9], кариеса [10], рака [11, 12] и даже психических расстройств [13] у пациентов разного возраста, включая недоношенных новорожденных и гериатрических пациентов. Однако наибольшее количество доказательных данных об эффективности и безопасности пробиотиков накоплено при их применении для профилактики и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [14, 15]. Относительно новым про-биотиком, зарегистрированным в Российской Федерации по данным показаниям, является линекс форте.
Состав и механизм действия линекс форте. Действующим веществом препарата линекс форте являются живые лиофилизиро-ванные бактерии Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium
animalis subsp. lactis (BB-12), содержание которых в одной капсулы составляет не менее 2-109 колониеобразующих единиц (КОЕ), по 1-109 каждого штамма.
Оба микроорганизма относятся к основным компонентам нормальной микрофлоры кишечника. L. acidophilus обнаруживаются на всем протяжении кишечника, а бифидабактерии доминируют в составе микрофлоры толстой кишки, составляя примерно 25% всех микроорганизмов у взрослых и 80% у детей [16]. В микробиоте кишечника здоровых молодых людей (18—21 лет), проживающих в Центральном федеральном округе РФ, лактоба-циллы составляют 79%, бифидобактерии — 55% [17].
Роды лакто- и бифидобактерий не включают патогенные виды, а их преобладание в кале детей, находящихся на грудном вскармливании, рассматривают как важный признак защитной роли этих микроорганизмов в отношении инфекций [16].
LA-5 и BB-12 относятся к пробиотическим бактериям; это означает, что они не только полностью охарактеризованы с точки зрения рода, вида и штамма, но и:
— не вызывают патогенных эффектов, не обладают токсичностью и не ассоциируются с каким-либо заболеванием или переносом генов антибиотикорезистентности;
— устойчивы к действию кислоты, желчи и пищеварительных ферментов и сохраняют жизнеспособность и стабильность в ЖКТ;
Сведения об авторах:
Гущина Ю.Ш. — к.ф.н., доцент, каф. общей и клинической фармакологии РУДН
Контактная информация:
Ушкалова Елена Андреевна — д.м.н., проф., каф. общей и клинической фармакологии РУДН; e-mail: eushk@yandex.ru
— способны адгезироваться к слизистой оболочке (СО) и колонизировать кишечник;
— сохраняют стабильность в процессе производства и хранения;
— содержат достаточное количество жизнеспособных клеток;
— изучены в исследованиях in vitro и in vivo, показавших их пробиотическое действие;
— оказывают хорошо документированную клиническую пользу [15].
BB-12 и LA-5 относятся к числу наиболее изученных представителей рода бифидо- и лактобактерий [18], которые являются хорошо изученными в экспериментальных и клинических исследованиях пробиотическими микроорганизмами [19].
Достоинство LA-5 и BB-12 заключается в их способности выживать в кислой и щелочной среде и благодаря этому сохраняться в разных отделах ЖКТ [20]. Специально проведенные исследования продемонстрировали 100% выживаемость обоих штаммов при более чем двухчасовом пребывании в среде с рН 3—4 [21]. Выживаемость при рН 2 составила 100% для BB-12 и 98% для LA-5 [21]. В других экспериментах показана высокая устойчивость обоих штаммов к воздействию желчи [22, 23]. Усилению выживаемости пробиотических бактерий в ЖКТ могут способствовать также вспомогательные вещества препарата (инулин и олигосахариды), защищающие пробиотики от влияния пищеварительных соков [24—27]. Последние также усиливают рост и метаболическую активность бифидобактерий и лакто-бацилл [28].
Успешное прохождение LA-5 и BB-12 через желудок и их высвобождение в кишечнике обеспечивает и лекарственная форма линекс форте. Препарат выпускается в виде капсул, изготовленных из гипромеллозы и содержащих полисахаридную матрицу. Капсула, растворяясь в кислой среде желудка, высвобождает гелеобразные полисахариды, которые подвергаются регидрата-ции и образуют нерастворимую гелевую матрицу, защищающую пробиотические микроорганизмы. В свою очередь гелевая матрица, растворяясь в верхней части тонкой кишки, высвобождает микроорганизмы в состоянии полной биологической активности. При этом оптимальный рост обоих штаммов происходит при температуре около 37 °С, т.е. при температуре тела человека.
Другим крайне важным свойством LA-5 и BB-12 является высокая адгезивная способность, играющая ключевую роль в транзиторной колонизации (продолжительности выживания) кишечника [29, 30]. Оба штамма связываются с рецепторами адгезии слизи, СО и других тканей кишечника и таким образом блокируют места связывания с ЖКТ патогенных бактерий, нарушая его колонизацию последними и усиливая их выведение. Кроме того, длительная адгезия способствует благоприятному воздействию пробиотика на иммунную систему ЖКТ.
Aдгезивные свойства лакто- и бифидобактерий продемонстрированы на тканях здоровых добровольцев, а также у больных с дивертикулитом, воспалительными заболеваниями кишечника и раком прямой кишки [31, 32]. По результатам ряда исследований, BB-12 обладает максимальной способностью адгезии к слизи среди всех молочнокислых бактерий как у взрослых, так и у новорожденных детей [29, 33, 34], достигая у здоровых добровольцев 31% [29]. У детей первого года жизни с ротавирусной диареей адгезия BB-12, и LA-5 к СО желудка наблюдалось в течение всего приступа диареи и после него [29], а после 2-недельно-го приема йогурта, содержащего BB-12, последний обнаружен у всех участников исследования как среднего, так и пожилого возраста и стал доминирующим штаммом, составляя 10% всей фекальной флоры [34].
Благодаря выраженным адгезивным свойствам, штамм BB-12 способен почти полностью предотвращать адгезию ряда патогенных бактерий, например Clostridium perfringens на 99,6% [34]. Помимо вытеснения патогенных микроорганизмов из мест их связывания с ЖКТ пробиотические бактерии, входящие в состав линекс форте, ингибируют их рост посредством следующих механизмов:
— снижения pH в кишечнике вследствие синтеза молочной кислоты обоими штаммами, а также уксусной и янтарной кислот — ВВ-12;
— конкуренции с патогенными бактериями за питательные вещества;
— образования веществ, обладающих антимикробной активностью, — перекиси водорода и бактериоцинов.
В частности, LA-5 секретирует бактериоцин широкого спектра действия — ацидоцин, ингибирующий рост как бактерий, так и грибов [35—38]. Бактериоцины бифидобактерий также обладают широким спектром антимикробного действия и угнетают рост Escherichia coli, клостридий, сальмонелл, шигелл, листерий, кам-пилобактеров, вибрионов и других микроорганизмов [39]. Бакте-риоцины, выделяемые обоими микроорганизмами, также активны в отношении Helicobacter pylori [40—42]. При этом в отличие от антибиотиков бактериоцины мало влияют на нормальную кишечную микрофлору, преимущественно угнетая колонизацию не обычными представителями микробиоты, а «чужеродными» патогенными микроорганизмами [21, 35] и таким образом предотвращают или устраняют нарушения микрофлоры, вызываемые антибиотиками широкого спектра действия [43—45].
L. acidophilus и B. animalis оказывают иммуностимулирующее действие, способствуя продукции цитокинов, включая интерлей-кины-1, 6, 10, интерферона-у, а-фактора некроза опухоли, иммуноглобулина А и антител, а также активации T-хелперов лимфоцитов [46—50]. Иммуномодулирующий эффект молочнокислых бактерий проявляется ограничением провоспалительных реакций, вызываемых патогенами, и одновременной индукцией антимикробного эффекта [51].
Клинические исследования LA-5 и BB-12. В клинических исследованиях штаммов LA-5 и BB-12, входящих в состав линекс форте, принимали участие более 1500 человек, из которых 887 получали эти штаммы в виде монотерапии или в комбинации с другими микроорганизмами. Из них 319 лиц получали пробиотик в форме лекарственного препарата, а остальные, включая 346 детей первого года жизни, — в форме обогащенного молока, молочных смесей или йогурта. Продолжительность терапии составляла от 1 нед до 8 мес.
Клинические исследования продемонстрировали благоприятное влияние BB-12 и LA-5 на микрофлору кишечника (табл. 1) и местный иммунитет у здоровых лиц и пациентов с заболеваниями ЖКТ разного возраста, включая недоношенных новорожденных и пожилых людей. В многочисленных исследованиях с участием взрослых и детей показано повышение продукции иммуноглобулина А (IgA) СО кишечника под влиянием BB-12, что способствует усилению ее резистентности к инфекциям [48, 52— 54]. Наряду с повышением общего уровня IgA в некоторых исследованиях выявлено повышение уровней специфичного для антиполиовируса и специфичного для антиротавируса IgA [48, 52]. Это свидетельствует о повышении иммунитета к определенным инфекциям и подтверждается результатами исследований, в которых показан профилактический эффект BB-12 в виде монотерапии или в комбинации с другими штаммами в отношении ротавирусной диареи у детей [55—57]. Доказана способность BB-12 предотвращать развитие у детей инфекционной диареи другой этиологии, включая нозокомиальную [15, 55, 56, 58]. Наряду с инфекциями ЖКТ BB-12 и LA-5 эффективно предупреждают развитие инфекций другой локализации, особенно у детей раннего возраста [59—62].
Результаты многочисленных двойных слепых рандомизированных клинических испытаний (РКИ) подтверждают профилактический эффект BB-12 и LA-5 и их комбинации в отношении антибиотикоассоциированной диареи (ААД) [43—45, 67—69] и диареи путешественников [70]. Даже в случае, когда не удавалось полностью предотвратить развитие ААД, применение комбинации BB-12 и LА-5 приводило к значительному уменьшению ее продолжительности [71].
При инфекционной диарее и ААД BB-12 и LА-5 оказывают не только профилактический, но и терапевтический эффект [28, 72].
Добавление этих пробиотиков к стандартным режимам эра-дикационной терапии хеликобактериоза позволяло снизить не только частоту диареи, вызываемой антибиотиками [68, 69], но и существенно активность H. pylori и повысить частоту его эрадика-ции [73, 74].
Таблица 1. Изменение фекальной микрофлоры под влиянием ВВ-12 и LA-5 в период антибиотикотерапии (De Vries, Moller)
Автор (год)
Участники
Доза, КОЕ/г Продолжительность или мл применения
Концентрация в фекалиях до приема антибиотиков -
в ходе приема антибиотиков, 1<^(КОЕ/г) бифидобактерии лактобактерии другие штаммы
Langhendries [63] Дети первых двух месяцев жизни 109 BB-12/г 30 дней 7,4-8,6 В: 10,2-9,4 C: 10,7-+ — Ec: 7,8-7,4 Sf: 7,8-7,7
Haschke [55] Дети первого года жизни 107-ВВ-12/г 30 дней 4,6-8,2
Fukushima [48] Дети 15—31 мес 108-ВВ-12/г 21 день 10,1^-10,5 6,2-6,6 В:10,4-10,6 Eu: 9,8-10,0 C: 9,9-9,6 S: 8,2-8,2 Sta: 4,7-4,3 E: 7,9-7,7
Alander [64] Взрослые 3-1010-ВВ-12/ сут 14 дней 9,0-9,4 Cp: 7,2-7,6 Cf: 5,8-5,6
Schiifrin [65] « Обогащенное молоко +1010-ВВ-12/сут 3 нед 7,8-9,0 5,5-5,5
Link-Amster [66] « Обогащенное молоко + 1010-ВВ-12/сут 3 нед 7,9-8,8 6,2-7,0 Е: 6,3-5,9
De Vriese [21] « Йогурт АВТ Нет данных 9,1-9,4 6,8-7,4 La: 6,9-6,8 Cp: 6,0- — Cd: 6,0- — Ec: 7,1-7,4 В: 7,2- 9,4
Примечание. B — Bacteroides; C — Clostridium; Cd — Clostridium difficile; Cp — Clostridiumperfringens; Cf — Coliforme; E — Enterobacteriaceae; Eu — Eubacteria; Ec — Escherichia coli; S — Streptococci; Sf — Streptococus fecalis; La — Lactobacillus acidophilus.
Таблица 2. Эффективность пробиотиков при заболеваниях ЖКТ у взрослых [72]
Заболевание или состояние Профилактика Лечение Пробиотики
Острая инфекционная диарея Не изучались + Множественные
Диарея путешественников + 0 Saccharomyces boulardii L. acidophilus Bifidobacterium bifidum
Диарея, индуцированная облучением (радиационный колит) + + Множественные
ААД + + Lactobacillus в виде монотерапии или в комбинации с другими видами
Диарея, ассоциированная C. difficile + Не изучались Множественные
Хелибактериоз Не изучались + Saccharomyces boulardii Lactobacillus
Болезнь Крона 0 0 Множественные
Язвенный колит 0 0 Множественные
Синдром раздраженной толстой кишки Не изучались + B. bifidum MIMBb75
Примечание. + — положительный эффект; 0 — отсутствие эффекта.
LA-5 в виде монотерапии или в комбинации с бифидумбак-териями предупреждал развитие диареи у пациентов, получавших лучевую терапию органов брюшной полости или малого таза, по поводу онкологических заболеваний [75, 76], а прием комбинации LA-5 и ВВ-12 перед операцией на органах брюшной полости способствовал уменьшению воспаления в области вмешательства [77].
Нормализуя состав микрофлоры кишечника и местный иммунитет, LA-5 и ВВ-12 восстанавливают нормальную работу ки-
шечника у детей раннего возраста [48] и взрослых и эффективны не только при диарее, но и при хроническом запоре, что показано в исследованиях с участием пожилых пациентов [78—80].
Безопасность LA-5 и ВВ-12. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) присвоил штаммам LA-5 и ВВ-12, входящим в состав ли-некс форте, статус общепризнанного безопасного препарата (GRAS). В доклинических исследованиях этих штаммов не выявлено токсичности при их многократных введениях, геноток-
Таблица 3. Эффективность пробиотиков при заболеваниях ЖКТ у детей [15]
Уровень доказательности для применения пробиотических штаммов
Заболевание или состояние ---
профилактика лечение
Острая инфекционная диарея 1b — Bifidobacterium lactis, LGG, L. reuteri la — LGG и S. boulardii, lb — L. reuteri
Нозокомиальная диарея 1b — B. lactis Bb12, B. bifidum, LGG и Streptococcus thermophiles —
Диарея путешественников 1a — L. reuteri DSM 17938 1b — S. boulardii —
ААД 1b — LGG и S. boulardii —
Младенческая колика 1a — L. reuteri DSM 17938 lb — L. reuteri DSM 17938;
Некротизирующий энтероколит 1a — B. breve, смеси Bifidobacterium и Streptococcus, LGG, L. acidophilus и L. reuteri DSM 17938 —
Язвенный колит — Индукция и поддержание ремиссии: lb — VSL#3
Синдром раздраженной толстой — 2c — LGG и VSL#3
кишки
Примечание. LGG — Lactobacillus rhamnosus GG; VSL#3— комбинированный пробиотик, содержащий 8 штаммов Bifidobacterium, Lactobacillus и Streptococcus spp. Уровень доказательности рекомендаций: 1a — данные, полученные в систематических обзорах однородных РКИ; 1b — данные, полученные в индивидуальных клинических исследованиях (с узким доверительным интервалом); 2с — данные, полученные в исследованиях «исходов», экологических исследованиях.
Таблица 4. Рекомендации по применению различных штаммов пробиотиков [28]
Штамм
Показания
Примечание
Lactobacillus casei
L. acidophilus
Lactobacillus rhamnosus
Bifidobacterium lactis
Профилактика антибиотикоассоциированной диареи у взрослых Профилактика диареи, ассоциированной с Cl. difficile, у взрослых Адъювантная терапия для эрадикации Н. pylori
Профилактика некротизирующего энтероколита у недоношенных новорожденных
Профилактика диареи, ассоциированной с Cl. difficile, у взрослых Профилактика антибиотикоассоциированной диареи у взрослых Лечение острой инфекционной диареи у детей Лечение острой инфекционной диареи у детей Лечение ААД у детей Профилактика ААД у взрослых Адъювантная терапия для эрадикации Н. pylori Профилактика некротизирующего энтероколита у недоношенных новорожденных
Профилактика диареи, ассоциированной с Cl. difficile, у взрослых Профилактика и поддерживающая терапия при резервуарите
Способствует росту L. acidophilus Способствует перевариванию пищи и снижает непереносимость лактозы и запор Продуцирует лактазу Повышает иммунитет
Облегчает некоторые симптомы синдрома раздраженной толстой кишки
сичности и канцерогенного потенциала для человека. В клинических исследованиях нежелательных явлений не зарегистрировано. Безопасность штаммов подтверждается также опытом их длительного и широкого применения в медицинской практике в виде лекарственных препаратов и молочных продуктов: LA-5 находится на рынке с 1979 г., BB-12 — с 1984 г.
Рекомендации по применению пробиотиков. Обобщенные доказательные данные об эффективности разных штаммов пробиотических микроорганизмов при заболеваниях ЖКТ и основанные на них рекомендации по клиническому применению у взрослых и детей, представлены в табл. 2—4.
Для лечения запора Всемирная организация гастроэнтерологии рекомендует пребиотики — лактулозу и олигосахариды, входящие в состав линекс форте в качестве вспомогательных веществ [81]. Однако в ряде исследований показано, что и применение пробиотиков, прежде всего содержащих бифидо- и лакто-бактерий, является многообещающей перспективой в лечении запоров [19, 79, 82]. В нескольких РКИ показано, что употребление продуктов, содержащих Bifidobacterium lactis DN-173 010, до-
зозависимым образом укорачивало время транзита по тонкой кишке и повышало частоту эвакуации кишечного содержимого [19, 83, 84]. В клинических исследованиях показана эффективность ЬЛ-5 и ВВ-12 у пожилых пациентов с хроническими запорами [78—80].
Дозирование линекс форте. Исходя из результатов клинических исследований, можно рекомендовать прием линекс форте в следующих дозах:
— для коррекции кишечного микробиоценоза (лечения дис-бактериоза), обусловленного приемом антибиотиков, острых кишечных инфекций и др.: взрослым и детям старше 12 лет по одной капсуле 3 раза в день; детям 2—12 лет по одной капсуле 2 раза в день; детям до 2 лет по одной капсуле 1 раз в день;
— для профилактики ААД, диареи путешественников и других нарушений микробиоценоза кишечника детям любого возраста и взрослым по 1 капсуле в день. Капсулы препарата нужно принимать после еды. Для профилактики ААД целесообразно начинать прием линекс форте с 1-го дня приема антибиотиков и продолжать в течение 2—3 нед после окончания приема антибио-
тиков. Рекомендованный интервал между приемом антибиотика и капсул линекс форте должен составлять 3 ч.
Таким образом, линекс форте — препарат, действующими веществами которого являются безопасные и хорошо изученные в клинических исследованиях штаммы пробиотиков, продемон-
стрировавшие эффективность при многих заболеваниях ЖКТ у взрослых и детей, что позволяет рекомендовать его для профилактики и лечения этих заболеваний в широкой медицинской практике.
AMTEPATYPA
1. Maranduba CM, De Castro SB, de Souza GT et al. Intestinal mi-crobiota as modulators of the immune system and neuroimmune system: impact on the host health and homeostasis. J Immunol Res. 2015;2015:931574.
doi: 10.1155/2015/931574.
2. Cuello-Garcia CA, Brozek JL, Fiocchi A et al. Probiotics for the prevention of allergy: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(4): 952-961.
doi: 10.1016/j.jaci.2015.04.031.
3. Zajac AE, Adams AS, Turner JH. A systematic review and metaanalysis of probiotics for the treatment of allergic rhinitis. Int Forum Allergy Rhinol. 2015;5(6):524-532. doi:10.1002/alr.21492.
4. Razmpoosh E, Javadi M, Ejtahed HS, Mirmiran P. Probiotics as beneficial agents in the management of diabetes mellitus: a systematic review. Diabetes Metab Res Rev. 2015 May 11.
doi:10.1002/dmrr.2665.
5. Sun J, Buys N. Effects of probiotics consumption on lowering lipids and CVD risk factors: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Med. 2015;47(6):430-440.
doi: 10.3109/07853890.2015.1071872.
6. Khalesi S, Sun J, Buys N, Jayasinghe R. Effect of probiotics on blood pressure: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Hypertension. 2014;64(4):897-903. doi:10.1161/HYPERTENSI0NAHA.114.03469.
7. Homayouni A, Bastani P, Ziyadi S et al. Effects of probiotics on the recurrence of bacterial vaginosis: a review. J Low Genit Tract Dis. 2014;18(1):79-86.
doi:10.1097/LGT.0b013e31829156ec
8. Chisholm AH. Probiotics in Preventing Recurrent Urinary Tract Infections in Women: A Literature Review. UrolNurs. 2015;35(1): 18-21, 29.
9. de Araujo GV, de Oliveira Junior MH, Peixoto DM, Sarinho ES. Probiotics for the treatment of upper and lower respiratory-tract infections in children: systematic review based on randomized clinical trial. JPediatr (Rio J). 2015;91(5):413-427.
doi: 10.1016/j.jped.2015.03.002.
10. Gungor OE, Kirzioglu Z, Kivanc M. Probiotics: can they be used to improve oral health? Benef Microbes. 2015;6(5):647-656. doi:10.3920/BM2014.0167.
11. Shida K, Nomoto K. Probiotics as efficient immunopotentiators: translational role in cancer prevention. Indian J Med Res. 2013;138(5):808-814.
12. Chong ES. A potential role of probiotics in colorectal cancer pre -vention: review of possible mechanisms of action. World J Microbiol Biotechnol. 2014;30(2):351-374.
doi: 10.1007/s11274-013-1499-6.
13. Fond G, Boukouaci W, Chevalier G et al. The «psychomicrobi-otic»: Targeting microbiota in major psychiatric disorders: A systematic review. Pathol Biol (Paris). 2015;63(1):35-42.
doi:10.1016/j.patbio.2014.10.003.
14. Iqbal MZ, Qadir MI, Hussain T et al. Review: probiotics and their beneficial effects against various diseases. Pak J Pharm Sci. 2014;27(2):405-415.
15. Cruchet S, Furnes R, Maruy A et al. The use of probiotics in pediatric gastroenterology: a review of the literature and recommendations by latin-american experts. PaediatrDrugs. 2015;17(3):199-216.
doi:10.1007/s40272-015-0124-6.
16. Picard C, Fioramonti J, Francois A et al. Review article: bifido-bacteria as probiotic agents — physiological effects and clinical benefits. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22(6):495-512.
17. Беляева Е.А. Микробиота кишечника коренного жителя Центрального федерального округа РФ как основа для создания региональных пробиотических препаратов: Дис. ... канд. биол. наук. Тверь; 2014. Доступно по: vak2.ed.gov.ru/idcUploadAutoref/ renderFile/169815. Ссылка активна на 08.11.2015.
18. Macfarlane GT, Cummings JH. Probiotics and prebiotics: can regulating the activities of intestinal bacteria benefit health? BMJ. 1999;318(7189):999-1003.
19. Magro DO, de Oliveira LM, Bernasconi I et al. Effect of yogurt containing polydextrose, Lactobacillus acidophilus NCFM and Bifidobacterium lactis HN019: a randomized, double-blind, controlled study in chronic constipation. Nutr J. 2014;13:75.
20. Savard P, Lamarche B, Paradis ME et al. Impact of Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 and, Lactobacillus acidophilus LA-5-containing yoghurt, on fecal bacterial counts of healthy adults. Int J Food Microbiol. 2011;149(1):50-57. doi:10.1016/j.ijfoodmicro.2010.12.026.
21. de Vries, MC, Vaughan E, Kleerebezem M et al. Lactobacillus plantarum-survival, functional and potential probiotic properties in the human intestinal tract. Int Dairy J. 2006;16(9):1018-1028.
22. Klaver FAM et al. The assumed assimilation of cholesterol by lactobacilli and Bifidobacterium bifidum is due to their bile salt-deconjugating activity. Appl Environ Microbiol. 1993;59(4):1120-1124.
23. Noh DO, Gilliland SE. Influence of bile on beta-galactosidase activity of component species of yogurt starter cultures. J Dairy Sci. 1994;77(12):3532-3537.
24. Perrin S, Grill JP, Scheneider F. Effects offructooligosaccharides and their monomeric components on bile salt resistance in three species of bifidobacteria. J Appl Microbiol. 2000;88(6):968-974.
25. Bedani R, Rossi EA, Isay Saad SM. Impact ofinulin and okara on Lactobacillus acidophilus La-5 and Bifidobacterium animalis Bb-12 viability in a fermented soy product and probiotic survival under in vitro simulated gastrointestinal conditions. Food Microbiol. 2013;34(2):382-389.
doi:10.1016/j.fm.2013.01.012.
26. Hernandez-Hernandez O, Muthaiyan A, Moreno FJ et al. Effect of prebiotic carbohydrates on the growth and tolerance of Lactobacillus. Food Microbiol. 2012;30(2):355-361.
doi: 10.1016/j.fm.2011.12.022.
142
терапевтический архив 12, 2015
27. Martinez RCR, Aynaou AE, Albrecht S et al. In vitro evaluation of gastrointestinal survival of Lactobacillus amylovorus DSM 16698 alone and combined with galactooligosaccharides, milk and/or Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb-12. Int J Food Microbiol. 2011;149(2):152-158.
doi: 10.1016/j.ijfoodmicro.2011.06.010.
28. Flesch AG, Poziomyck AK, Damin DC. The therapeutic use of symbiotics. Arq Bras Cir Dig. 2014;27(3):206-209.
29. Juntunen M, Kirjavainen PV, Ouwehand AC et al. Adherence of probiotic bacteria to human intestinal mucus in healthy infants and during rotavirus infection. Clin Diagn Lab Immunol. 2001;8(2):293-296.
doi: 10.1128/CDLI.8.2.293-296.2001
30. Collado M, Meriluoto J, Salminen S. In vitro analysis ofprobiotic strain combinations to inhibit pathogen adhesion to human intestinal mucus. Food Res Int. 2007;40:629-639.
doi:10.1016/j.foodres.2006.11.007
31. Ouwehand AC, Salminen S, Tölkkö S et al. Resected human colonic tissue: new model for characterizing adhesion of lactic acid bacteria. Clin Diagn Lab Immunol. 2002;9(1):184-186.
32. Ouwehand AC, Salminen S, Roberts PJ et al. Disease-dependent adhesion of lactic acid bacteria to the human intestinal mucosa. Clin Diagn Lab Immunol. 2003;10(4):643-646.
doi: 10.1128/CDLI. 10.4.643-646.2003
33. Kirjavainen PV, Ouwehand AC, Isolauri E, Salminen SJ. The ability of probiotic bacteria to bind to human intestinal mucus. FEMSMicrobiology Letters. 1998;167(2):185-189.
34. Matsumoto M, Tani H, Ono H et al. Adhesive property of Bifidobacterium lactis LKM512 and predominant bacteria of intestinal microflora to human intestinal mucin. Curr Microbiol. 2002;44(3):212-215.
35. Jacobsen CN, Rosenfeldt Nielsen V, Hayford AE et al. Screening of probiotic activities of forty-seven strains of Lactobacillus spp. by in vitro techniques and evaluation of the colonization ability of five selected strains in humans. Appl Environ Microbiol. 1999;65(11):4949-4956.
36. Plockova M. Inhibition of mold growth and spore production by Lactobacillus acidophilus CH5 metabolites. Bulletin of Food Research (Czech Republic). 1997;36(4):237.
37. Lin WH, Yu B, Lin CK et al. Immune effect of heat-killed multistrain of Lactobacillus acidophilus against Salmonella typhimurium invasion to mice. Appl Microbiol. 2007;102(1):22-31.
38. Strus M, Pakosz K, Gofciniak A et al. Antagonistic activity of Lactobacillus bacteria strains against anaerobic gastrointestinal tract pathogens (Helicobacter pylori, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Clostridium difficile). Med Dosw Microbiol. 2001;53(2):133-142.
39. Hütt J, Shchepetova K, Löivukene T et al. Antagonistic activity of probiotic lactobacilli and bifidobacteria against entero- and uropathogens. J Appl Microbiol. 2006;100(6):1324-1332.
40. Wang KY, Li SN, Liu CS et al. Effects of ingesting Lactobacillus-and Bifidobacterium-containing yogurt in subjects with colonized Helicobacter pylori. Am J Clin Nutr. 2004;80(3):737-741.
41. Kim TS, Hur JW, Yu MA et al. Antagonism of Helicobacter pylori by bacteriocins of lactic acid bacteria. J Food Prot. 2003;66(1):3-12.
42. Vitor JM, Vale FF. Alternative therapies for Helicobacter pylori: probiotics and phytomedicine. FEMS Immunol Med Microbiol. 2011;63(2):153-164.
doi:10.1111/j.1574-695X.2011.00865.x.
43. Black F, Einarsson K, Lidbeck A et al. Effect of lactic acid producing bacteria on the human intestinal microflora during ampicillin treatmen. Scand J Infect Dis. 1991;23(2):247-254.
44. Nord CE, Lidbeck A, Orrhage K, Sjöstedt S. Oral supplementation with lactic acid-producing bacteria during intake of clindamycin. Clin Microbiol Infect. 1997;3(1):124-132.
45. Sullivan A, Barkholt L, Nord CE. Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium lactis and Lactobacillus F19 prevent antibiotic-associated ecological disturbances of Bacteroides fragilis in the intestine. JAntimicrob Chemother. 2003;52(2):308-311.
46. Macfarlane GT, Cummings JH. Probiotics, infection and immunity. Curr Opin Infect Dis. 2002;15(5):501-506.
47. Perdigon G, Maldonado Galdeano C, Valdez JC et al. Interaction of lactic acid bacteria with the gut immune system. Eur J Clin Nutr. 2002;56,Suppl 4:S21-26.
48. Fukushima Y, Kawata Y, Hara H et al. Effect of a probiotic formula on intestinal immunoglobulin A production in healthy children. Int J Food Microbiol. 1998;42(1-2):39-44.
49. Vissers YM, Snel J, Zuurendonk PF et al. Differential effects of Lactobacillus acidophilus and Lactobacillus plantarum strains on cytokine induction in human peripheral blood mononuclear cells. FEMS Immunol Med Microbiol. 2010;59(1):60-70.
doi: 10.1111/j.1574-695X.2010.00662.x.
50. Michalkiewicz J, Krotkiewski M, Gackowska L et al. Immunomodulatory effects of lactic acid bacteria on human peripherial blood mononuclear cells. Microbial Ecology in Health and Disease. 07/2009; 15(4):185-192.
doi:10.1080/08910600310022729.
51. Tejada-Simon MV, Ustunol Z, Pestka JJ. Ex vivo effects of lactobacilli, streptococci, and bifidobacteria ingestion on cytokine and nitric oxide production in a murine model. J Food Prot. 1999;62:162-169.
52. Holscher HD, Czerkies LA, Cekola P et al. Bifidobacterium lactis Bb12 enhances intestinal antibody response in formula-fed infants: a randomized, double-blind, controlled trial. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2012;36(1,Suppl):106S-17S.
doi: 10.1177/0148607111430817.
53. Kabeerdoss J, Devi RS, Mary RR, Prabhavathi D, Vidya R, Mechenro J, Mahendri NV, Pugazhendhi S, Ramakrishna BS. Effect of yoghurt containing Bifidobacterium lactis Bb12(R) on faecal excretion of secretory immunoglobulin A and human beta-defensin-2 in healthy adult volunteers. Nutr J. 2011;10:138. doi:10.1186/1475-2891-10-138.
54. Mohan R, Koebnick C, Schildt J et al. Effects of Bifidobacterium lactis Bb12 supplementation on body weight, fecal pH, acetate, lactate, calprotectin, and IgA in preterm infants. Pediatr Res. 2008;64(4):418-422. doi:10.1203/PDR.0b013e318181b7fa.
55. Haschke F, Wang W, Guozai Ping et al. Clinical trials prove the safety and efficacy of the probiotic strain Bifidobacterium Bb12 in follow-up formula and growing milks. Monatsschrift Kinderheilkude. 1998;146(1):26. doi:10.1007/PL00014763
56. Saavedra JM, Bauman NA, Oung I, Perman JA, Yolken RH. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhoea and shedding of rotavirus. Lancet. 1994;344(8929):1046-1049.
57. Phuapradit P, Varavithya W, Vathanophas K et al. Reduction of rotavirus infection in children receiving bifidobacteria-supplemented formula. J Med Assoc Thai. 1999;82,Suppl 1:S43-48.
58. Chouraqui JP, Van Egroo LD, Fichot MC. Acidified milk formula supplemented with bifidobacterium lactis: impact on infant diarrhea in residential care settings. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004;38(3):288-292.
59. Hatakka K, Savilahti E, Pönkä A, Meurman JH et al. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending daycare centers: a double blind, randomized trial. BMJ. 2001;322(7298):1327.
60. Taipale T, Pienihäkkinen K, Isolauri E et al. Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 in reducing the risk of infections in infancy. Br JNutr. 2011;105(3):409-416. doi:10.1017/S0007114510003685.
61. Taipale TJ, Pienihäkkinen K, Isolauri E et al. Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 in reducing the risk of infections in early childhood. PediatrRes. 2015 Sep 15.
doi:10.1038/pr.2015.174.
62. Rautava S, Salminen S, Isolauri E. Specific probiotics in reducing the risk of acute infections in infancy — a randomised, doubleblind, placebo-controlled study. Br J Nutr. 2009;101(11):1722-1726.
doi:10.1017/S0007114508116282.
63. Langhendries JP, Detry J, Van Hees J et al. Effect of a fermented infant formula containing viable bifidobacteria on the fecal floracomposition and pH of healthy full-term infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1995;21(2):177-181.
64. Alander M, Mättö J, Kneifel W et al. Effect of galacto-oligosaccharide supplementation on human faecal micro-flora and on survival and persistence of Bifidobacterium lactis Bb-12 in the gastrointestinal tract. Int. Dairy J. 2001;11:817-825.
doi: 10.1016/S0958-6946(01)00100-5.
65. Schiffrin EJ, Rochat F, Link-Amster H et al. Immunomodulation ofhuman blood cells following the ingestion oflactic acid bacteria. J Dairy Sci. 1995;78(3):491-497.
66. Link-Amster H, Rochat F, Saudan KY et al. Modulation of a specific humoral immune response and changes in intestinal flora mediated through fermented milk intake. FEMS Immunol Med Microbiol. 1994;10(1):55-63.
67. Fox MJ, Ahuja KD, Robertson IK et al. Can probiotic yogurt prevent diarrhoea in children on antibiotics? A double-blind, randomised, placebo-controlled study. BMJ Open. 2015; 5(1): e006474.
doi:10.1136/bmjopen-2014-006474.
68. de Vrese M. Effects of probiotic bacteria on gastrointestinal symptoms, Helicobacter pylori activity and antibiotics-induced diarrhea. Gastroenterology. 2003;124:A560.
doi:10.1016/S0016-5085(03)82836-6.
69. de Vrese M, Feindt F, Kristen H et al. Nachweis probiotischer Eigenschaften von Milchsäurebakterien — Helicobacter pylori Infektionen als Untersuchungsmodell. BMVEL-Forschungsreport. 2003;2:43-49.
70. Black FT, Andersen PL. 0rskov J, 0rskov F, Gaarslev K, Laulund S. Prophylactic efficacy of lactobacilli on travelers diarrhea. Travel Medicine. Berlin: Heidelberg: Springer; 1989:333-335.
doi: 10.1007/978-3-642-73772-5-70.
71. Chatterjee S, Kar P, Das T et al. Randomised placebo-controlled double blind multicentric trial on efficacy and safety of Lactoba-
cillus acidophilus LA-5 and Bifidobacterium BB-12 for prevention of antibiotic-associated diarrhoea. J Assoc Physicians India. 2013;61(10):708-712.
72. Clauson ER, Crawford P. What you must know before you recommend a probiotic. JFam Pract. 2015;64(3):151-155.
73. de Vrese M, Kristen H, Rautenberg P et al. Probiotic lactobacilli and bifidobacteria in a fermented milk product with added fruit preparation reduce antibiotic associated diarrhea and Helico-bacter pylori activity. J Dairy Res. 2011;78(4):396-403.
doi:10.1017/S002202991100063X.
74. Sheu BS, Wu JJ, Lo CY et al. Impact ofsupplement with Lactobacillus- and Bifidobacterium-containing yogurt on triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16(9):1669-1675.
75. Salminen E, Elomaa I, Minkkinen J et al. Preservation of intestinal integrity during radiotherapy using live Lactobacillus acidophilus cultures. Clin Radiol. 1988;39(4):435-437.
76. Chitapanarux I, Chitapanarux T, Traisathit P et al. Randomized controlled trial of live lactobacillus acidophilus plus bifidobacte-rium bifidum in prophylaxis of diarrhea during radiotherapy in cervical cancer patients. Radiat Oncol. 2010;5:31. doi:10.1186/1748-717X-5-31.
77. Laake KO, Bjorneklett A, Aamodt G et al. Outcome offour weeks' intervention with probiotics on symptoms and endoscopic appearance after surgical reconstruction with a J-configurated ileal-pouch-anal-anastomosis in ulcerative colitis. Scand J Gastroen-terol. 2005;40(1):43-51.
78. Alm L. Acidophilus milk for therapy in gastrointestinal disorders. Nahrung. 1984;28(6-7):683-684.
79. Alm L, Ryd-Kjellen E, Setterberg G and Blomquist L. Effect of a new fermented milk product «CULTURA» on constipation in geriatric patients. 1st Lactic Acid Bacteria Computer Conference Proceedings. Horizon Scientific Press, Norfolk, England 1993. Available at: http://trove.nla.gov.au/work/10916224?q&version Id=12759593. Accessed November 8, 2015.
80. Vanderhoof JA, Young RJ. Use of probiotics in childhood gastrointestinal disorders. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1998;7(3):323-332.
81. World Gastroenterology Organisation Practice Guideline. Probiotics and prebiotics May 2008.
82. Jiang T, Savaiano DA. Lactobacilli supplementation and short chain fatty acid (SCFA) production by human fecal bacteria grown in continuous culture. Gastroenterology. 1995;108(4):A293.
83. Waller PA, Gopal PK, Leyer GJ et al. Dose-response effect of Bi-fidobacterium lactis HN019 on whole gut transit time and functional gastrointestinal symptoms in adults. Scand J Gastroenterol. 2011;46(9):1057-1064.
doi: 10.3109/00365521.2011.584895.
84. Yang YX, He M, Hu G et al. Effect of a fermented milk containing Bifidobacterium lactis DN-173010 on Chinese constipated women. World J Gastroenterol. 2008;14(40):6237-6243.
Поступила 03.11.2015
