CC BY
39
Лимфомы органа зрения: особенности течения и прогноз
Е,Е. Гришина1,2, ЕС Гузенко ‘
1 Офтальмологическая клиническая больница Департамента здравоохранения г, Москвы, 2РМАПО
Резюме
В настоящее время все существующие прогностические шкалы не характеризуют в полной мере прогноз первичных неходжкинских лимфом (НХЛ) глаза и его придаточного аппарата. При ретроспективном и проспективном изучении особенностей течения заболевания у 94 больных первичными НХЛ органа зрения выявлены некоторые факторы, влияющие на прогноз данного заболевания.
Ключевые слова: прогноз, неходжкинские лимфомы, глаз, орбита, конъюнктива, веки.
Abstract
Eye lymphoma - peculiarities of clinical course and prognosis
E.E. Grishina, E.S. Guzenko
Ophthalmologic clinical hospital
Russian Medical Academy of postdiploma education
All existing prognostic scales don't fully characterize a prognosis for primary non-Hodgkin's lymphoma eye and adnexa.
In retrospective and prospective study of clinical course peculiarities in 94 patients with primary non-Hodgkin's lymphoma of eye and adnexa some factors influencing a prognosis of primary non-Hodgkin's lymphoma of eye and adnexa are revealed.
Key words: prognosis, non-Hodgkins lymphoma, eye, adnexa, orbit, conjunctiva, eyelids.
Актуальность: за последние 20 лет отмечено увеличение числа неходжкинских лимфом (НХЛ) более чем на 50% [2]. К примеру, в США заболеваемость всеми видами НХЛ выросла с 1973 по 1989 г. на 60%, и если в 1950 г. она составляла 5,9 на 100 тыс. населения, то в 1989 г. этот показатель увеличился до 13,7 [1].
В России экстранодальные варианты НХЛ составляют 24-48% от всех НХЛ, а НХЛ орбиты, глаза и его придаточного аппарата - 4,1-8% от всех экстранодальных лимфом [8,23,12]. При диссеминированных формах лимфом вовлечение в процесс тканей орбиты и конъюнктивы встречается редко - у 5,3% больных [10].
Таким образом, данная патология представляет особый интерес для офтальмологов. Имеются сведения о преобладании НХЛ среди всех злокачественных опухолей орбиты [24]. Есть сообщения, что в Японии первичные НХЛ орбиты составляют около 12% от всех злокачественных опухолей орбиты [30]. Наряду с этим частота лимфом среди злокачественных опухолей орбиты составляет 37,3-40% и даже 55% [3,22].
В последние годы большое внимание уделяется витальному прогнозу для больных НХЛ. Попыткой определения прогноза НХЛ является международный прогностический индекс, который основан на 5 основных параметрах: возрасте больного, общем состоянии по шкале ECOG, уровне ЛДГ в сыворотке крови, числе экстранодальных очагов поражения, стадии по классификации Ann Arbor [7,8]. Позднее были созданы прогностические индексы для отдельных морфоиммунологических вариантов НХЛ (фолликулярной лимфомы, лимфомы зоны мантии). Однако все существующие прогностические шкалы не характеризуют в полной мере прогноз первичных НХЛ глаза и его придаточного аппарата.
На основании ретроспективного анализа 112 случаев лимфом придаточного аппарата глаза S.E. Coupland с со-авт. высказали мнение, что прогноз заболевания зависит только от распространенности болезни к моменту появления глазных симптомов, т.е. от стадии заболевания по классификации Ann Arbor [15]. По мнению некоторых авторов, прогноз заболевания определяет именно морфоиммунологический вариант лимфомы при поражении органа зрения [11,27]. Наряду с этим существует мнение, что прогноз определяет локализация лимфомы при поражении органа зрения [21]. К примеру, поражение конъюнктивы имеет более благоприятный прогноз, а при лимфомах век - более плохой [26]. Напротив, H.A. Khalil с соавт. считают, что именно конъюнктивальные лимфомы чаще подвержены генерализации [20]. Существует мнение, что при внутриглазных лимфомах прогноз для жизни является неблагоприятным [13,14,19,28]. При лимфомах придаточного аппарата глаза различной локализации L.J. Medeiros с соавт. не нашли различий в склонности к диссеминации процесса [25]. На международном конгрессе офтальмоонкологов в 2009 г. было внесено предложение учитывать бинокулярность поражения как неблагоприятный прогностический фактор.
Таким образом, на основе анализа данных литературы можно сделать вывод о том, что в настоящее время отсут-
ствует единое мнение относительно прогноза НХЛ органа зрения, и можно считать, что острота проблемы диктует необходимость расширения прогностического индекса, его уточнения для разных морфоиммунологических вариантов и клинических форм болезни.
Материалы и методы: мы располагаем наблюдениями за особенностями течения заболевания 94 больных первичными лимфомами органа зрения (1Е стадия). Диагноз первичной НХЛ органа зрения (1Е стадии) установлен совместно при обследовании офтальмологом и онкогематологом. Морфологический вариант определен при имму-ногистохимическом или цитогенетическом исследовании. Возраст больных колебался от 21 до 91 года, медиана возраста - 52 года. Соотношение мужчин и женщин - 1:2.
Определяется статистически значимое (р<0,05) различие в структуре возраста для мужчин и женщин: медиана возраста для мужчин составляет 60 лет (29-75), а для женщин - 52 года (21- 91). У мужчин с возрастом увеличивается частота заболеваемости и достигает максимума в возрастном диапазоне от 70 до 80 лет, а у женщин пик заболеваемости приходится на 50-60 лет, а в возрасте 70-80 лет частота заболеваемости значительно снижается.
Выявлено, что распределение лимфом по локализации у мужчин и женщин различно: у женщин отчетливо преобладает вовлечение конъюнктивы, а у мужчин - орбиты.
Разные отделы органа зрения поражаются с различной частотой: лимфомы конъюнктивы выявлены у 48 больных (52%), лимфомы орбиты - у 35 (36%), поражение век - у 11 (12%). Клинические особенности лимфом органа зрения разнообразны и во многом зависят от локализации опухоли.
НХЛ конъюнктивы проявлялись опухолевым разрастанием в виде валика с гладкой поверхностью, мягкой консистенции, локализовались преимущественно в области переходных складок (чаще страдает конъюнктива нижнего свода). Реже опухоль распространялась на бульбарный отдел конъюнктивы или область слезного мясца, еще реже -на конъюнктиву век. Цвет опухоли розовато-желтый, с развитой сетью собственных сосудов, на поверхности могут быть кровоизлияния.
НХЛ век проявлялись в виде уплотнений в толще века без четких границ, безболезненных, тестоватой консистенции, иногда распространялись на пальпебральную конъюнктиву в виде разрастаний грязно-серой рыхлой ткани с новообразованными сосудами и кровоизлияниями на поверхности. Нередко НХЛ век сочетается с поражением мягких тканей орбиты.
НХЛ орбит развивались чаще всего постепенно, в течение нескольких лет - от момента появления у пациента первых признаков до установления точного диагноза. Постепенно нарастала симптоматика в зависимости от локализации опухоли, развивался птоз, иногда появлялись диплопия, экзофтальм, затруднение репозиции, ограничение подвижности глаза, отек век. Степень экзофтальма широко варьировала - от 1 до 10 мм, но чаще всего встречался умеренный экзофтальм до 5 мм, безболезненный, постепенно нарастающий. Чаще всего поражение было одностороннего характера, но встречалось и двустороннее.
Агрессивное и быстрое развитие заболевания проявилось в случае с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, что вполне соответствует общему представлению об агрессивности данного варианта болезни.
Внутриглазная злокачественная лимфома, или первичная интраокулярная лимфома (ПИОЛ), встречается крайне редко [4,5]. По мнению J. Connor, среди всех лимфом на внутриглазную локализацию приходится менее 1% [14]. Чаще она возникает при системном поражении и сочетается с поражением ЦНС [17,29].
Мы наблюдали 5 пациентов с диагнозом ПИОЛ (двое мужчин, три женщины) в возрасте от 41 до 60 лет, со сроком наблюдения от 1 до 3 лет. В силу сложности диагностики иммуноцитологически диагноз В-клеточной ПИОЛ был подтвержден у 2 пациентов, у 3 других пациентов диагноз установлен с помощью ПЦР-исследования, при котором определилась В-клеточная клональность перестройки тяжелых цепей иммуноглобулинов на основании клинической картины и предшествующей иммуноги-стохимической верификации диагноза В-клеточной лим-фомы головного мозга.
В настоящее время эти пациенты продолжают получать специфическую терапию. Принимая во внимание малый срок наблюдения и небольшую группу пациентов с данной формой лимфомы, делать какие-либо выводы
0 факторах прогноза ПИОЛ в настоящий момент преждевременно. Учитывая вышесказанное, эти больные не учитывались при статистической обработке данных группы пациентов с первичной НХЛ органа зрения (94 человека).
Среди различных морфоиммунологических вариантов злокачественных лимфом преобладали В-клеточные лим-фомы маргинальной зоны - MALT типа, которые диагностированы у 69 человек (74%). Другие морфоиммунологические варианты выявлялись значительно реже: лимфомы из клеток зоны мантии - у 10 человек (11%), фолликулярные лимфомы - у 9 (9%), диффузная В-крупноклеточная лимфома - у 4 (4%), Т-клеточные лимфомы были представлены единичными наблюдениями - у 2 человек (2%). Частота различных вариантов НХЛ не зависела от пола. Сроки наблюдения составили от 1 до 26 лет, при этом 48% больных наблюдалось более 5 лет.
Для статистической обработки данных использовали описательную статистику, частотный и событийный анализы (метод Каплан-Мейера). За период наблюдения от
1 до 26 лет (медиана наблюдения - 6 лет) из 94 пациентов с первичными лимфомами органа зрения у 25 после лечения возникли рецидивы заболевания (27%) в сроки от 6 мес. до 10 лет (медиана - 2 года).
Результаты исследования: общая 5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость для пациентов младше 60 лет с лимфомой органа зрения различной локализации равна 77±6%, для пациентов от 60 лет - 56±13%; эти дан-
[S
Е
<60 лет
120 180 Месяцы
Рис. 1. Общая безрецидивная выживаемость пациентов младше и старше 60 лет с лимфомами органов зрения различной локализации
ные вполне согласуются с характеристикой выживаемости, разделяемой по возрастному показателю по МПИ. Следует подчеркнуть, что 80% всех рецидивов приходится на возрастную группу пациентов старше 50 лет. Частота рецидивов представлена на рисунке 1.
Как показал анализ, характер рецидивов различался: чаще всего (50%) рецидивы развивались как в органе зрения, так и вне его, т.е. при генерализации заболевания. Каждый 3-й рецидив (32%) - это генерализация заболевания без вовлечения органа зрения. И только каждый 5й случай (18%) - это локальный рецидив в исходном опухолевом очаге органа зрения.
Необходимо подчеркнуть, что в первые 3 года рецидив заболевания может сопровождаться метахронным поражением 2-го глаза: отмечено у половины пациентов при исходном вовлечении орбиты и век и в 1/3 случаев при лим-фоме конъюнктивы. Различия в частоте появления рецидива при агрессивных и индолентных лимфомах не столь значительны. При индолентных НХЛ органа зрения они составили 23%, при агрессивных - 37%. По нашим данным 7-летняя безрецидивная выживаемость при поражении конъюнктивы равна 83%, при поражении орбиты - 70%, при поражении века - 55% (рис. 2).
Безрецидивная выживаемость при различных типах лимфом неодинакова. Нами проведен анализ в 3 группах: ДВКЛ (диффузная В-крупноклеточная лимфома) и лим-фомы зоны мантии объединены в одну группу как агрессивные лимфомы; отдельно выделены МАЦГ-омы как наиболее часто встречающиеся при поражении органа зрения и имеющие особенное течение и проявления в органе зрения; 3-я группа - фолликулярные лимфомы. Рисунок 3 иллюстрирует 7-летнюю безрецидивную выживаемость больных при МАЦГ-омах у 80% больных, при агрессивных лимфомах - у 75%, при фолликулярных лимфомах - у 55%.
Анализ влияния бинокулярного поражения на прогноз НХЛ органа зрения осуществлен путем сравнения 3 групп больных: 1-я группа - 16 больных с двусторонним синхронным поражением, 2-я группа - 67 больных с од-
Рис. 2. Безрецидивная выживаемость пациентов с первичными лимфомами органа зрения различной первичной локализации (1 - конъюнктива, 2 - орбита, 3 - веки)
,5 100%
| 80%--О
I 60%
g. 40%-|
ё_ 20%-П
си
La 0%-
О 60 120 180 240 300
Время от достиж-ия ремиссии (мес .)
Рис. 3. Безрецидивная выживаемость при различных типах лимфом органа зрения (1 - MALT, 2 - ДКК+мантии, 3 - ФОЛЛ)
носторонними лимфомами и 3-я группа - 11 больных с метахронным двусторонним поражением (впоследствии развились контралатеральные лимфомы органа зрения). В группе больных с двусторонним синхронным поражением только в 1 случае из 16 (6%) через 6 мес. после окончания лечения возник местный рецидив. Генерализации опухолевого процесса не выявлено ни у одного больного.
В группе больных с односторонним поражением (67 человек) местный рецидив возник у 2 больных (3%), имеющих лимфомы конъюнктивальной и орбитальной локализаций без признаков генерализации. Генерализация процесса с появлением экстраокулярных опухолей в периферических лимфатических узлах, мягких тканях различной локализации, слюнных железах и печени за указанный срок наблюдения развилась у 5 больных (7,5%). Ни у одного из них не было местного рецидива лимфомы.
Наибольший интерес представляет 3-я группа больных с метахронными двусторонними лимфомами придаточного аппарата глаза. Поражение 2-го глаза, что следует расценивать как гематогенное диссеминирование, возникло в сроки от 1 до 10 лет (медиана - 3,5 года). У 3 больных из 11 за указанный срок наблюдения наряду с поражением 2-го глаза появились экстраокулярные очаги в периферических лимфоузлах, печени и костном мозге. Статистически значимого различия в вероятности появления экстра-окулярных очагов в группах больных с двусторонним синхронным, метахронным и односторонним поражениями не выявлено (рис. 4).
За общий период наблюдения от 1 до 26 лет (при медиане наблюдения 6 лет) умерло всего 11 больных. Необходимо подчеркнуть, что от основного заболевания умерла только 1 пациентка из 94 (1,1%) - при развитии генерализованного рецидива МАКГ-омы через 5 лет после успешного лечения первичного одностороннего поражения века. Остальные 10 человек умерли от причин, не связанных с основным заболеванием. За 5-летний период общая выживаемость составила 98,9%. У 1 пациентки (1,1%) произошло снижение зрения до светопроекции при быстром развитии первичной МАКГ-омы в орбите.
Заключение. В целом первичные НХЛ органа зрения обладают относительно благоприятным прогнозом для функций самого органа зрения. Витальный прогноз для больных НХЛ органа зрения зависит от характера течения болезни. Частота рецидива и отдаленные результаты статистически значимо зависят от сочетания первичной локализации лимфомы органа зрения и ее морфоиммунологического варианта. Появление НХЛ у лиц старше 50 лет следует признать неблагоприятным фактором. Необходимо отметить, что при возникновении рецидива опухоли органа зрения в исходном очаге поражения велика вероятность наличия у такого пациента генерализованного рецидива болезни. Установлено, что билатеральность пора-
жения при первичных индолентных НХЛ органа зрения не является неблагоприятным прогностическим признаком.
Литература
1. Аруин Л.И., Капуллер ЛЛ, Исаков В. А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М., 1998. С. 232-245.
2. Бабичева Л. Г. Значение прогностических факторов при лечении больных фиброзной крупноклеточной В-клеточной лимфомой антрациклинсодержащими режимами химиотерапии: Дисс. ... канд. мед. М., 2004.
3. Бровкина А.Ф. Болезни орбиты. Руководство для врачей. М.: Медицинское информационное агентство, 2008. С. 66 - 70, 159186, 190-191, 192-198 // Болезни орбиты. М.: Медицина, 1993. С. 60-66.
4. Бровкина А.Ф., Гришина Е.Е. Внутриглазные неходжкинские лимфомы //Русский медицинский журнал. 2000. № 1,3. С. 82-83.
5. Бровкина А.Ф., Сорокина М.Н., Каплина А.В. Внутриглазные злокачественные лимфомы // Вестн. офтальмологии. 1990. № 6. С. 48-53.
6. Москаленко О.А., Османов Д.Ш., Пробатова Н.А. и соавт. Первичные MALT-лимфомы желудка у больных пожилого возраста // Современная онкология. 2000. № 4. С. 146-151.
7. Поддубная И.В. Обоснование лечебной тактики при неходжкин-ских лимфомах / Онкогематология. Современные аспекты. М., 2005. С. 25-26.
8. Поддубная И.В., Дёмина Е.А. Диагностика и определение распространенности (стадирование) неходжкинских лимфом // Практическая онкология. 2004. Т. 5. № 3. С. 176-184.
9. Поддубная И.В., Балакирева Ю.Н. Клинико-морфологические особенности и факторы прогноза при первичных экстранодаль-ных неходжкинских лимфомах: Материалы VIII Российского онкологического конгресса. М., 2004. С. 88-95.
10. Bairey O, Kremer I., Rakowsky E. et al. Orbital and adnexal involvement in systemic non-Hodgkin’s lymphoma // Cancer. 1994. Vol. 73 (9). P. 2395-2423.
11. Cahill M., Barnes C, Moriarty P. et al. Ocular adnexal lymphoma-comparison of I MALT lymphoma with other histological types // Br. J.Ophthalmol. 1999. Vol. 83. P. 742-747.
12. Canellos G.P., Lister TA., Sklar J.L. General aspects of extranodal lymphoma In The Lymphomas. W.B. Saunders Company, 1997. P. 450-478.
13. Cher L. Primary CNS Lymphoma. Cancer Forum. 1998. Vol. 22 (2). P. 138-140.
14. Connor J.M. Problem in Lymphoma Management: Special Sites of Presentation // Oncology. 1998. Vol. 12 (2). P. 185-195.
15. Coupland S., Krause L., Delecluse H. et al. Lymphoproliferative disorders of the ocular adnexa. Analysis of 112 cases // Ophthalmology. 1998. Vol. 105. N 8. P. 1430—1441.
16. Coupland S.E., White V.A., Rootman J, Damato B., Finger P.T. A TNM-based clinical staging system of ocular adnexal lymphomas. ISOO MEETING2009. Р. 338.
17. Filipec M., Karel I., Michalickova M. Malignant intraocular lymphoma. // Cesk. Ophthalmol. 1993. Vol. 49 (2). P. 72-75.
18. Jaffe E.S. The 2008 WHO classification of lymphomas: implications for clinical practice and translational research. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009. Р. 523-531.
19. Jensen O.A., Johansen S., Kiss K. Intraocular T-cell lymphoma mimicking a ring melanoma. First manifestation of systemic disease. Report of a case and survey of the literature. // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1994. Vol. 232 (3). P. 148-152.
20. Khalil HA., de Keiser R.J., Kluin P.M. et al. Clinical course and pathologic features of conjunctival non-Hodgkin’s lymphoma. A report of six cases // Graefes . Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1990. Vol. 228 (3). P. 246-251.
21. Knowles D.M., Jacobiec F.A., McNally L., Burke J. Lymphoid hyperplasia and malignant lymphoma occurring in the ocular adnexa (or-
1 .о - 1—.
оа - 1 1 1
о.в - 1
га 07 “
§i 0.6 -
Ш о.в -
« 0.4-
0.3 -
0.2 -
0.1 -
0.0 -
Q S tO 15 20 25
Рис. 4. Анализ развития экстраокулярных метастазов первичных лимфом органа зрения (красный цвет - группа больных с односторонним поражением; синий цвет - группа больных с метахронными двусторонними лимфомами)
bit, conjinctiva and eyelids): a prospective multiparametric analysis of 108 cases during 1977 to 1987 // 7 Hum-Pathol. 1990. Vol. 21 (9). P. 959-973.
22. Margo C.E., Mulla Z.D. Malignant tumors of the orbit. Analysis of the Florida Cancer Registry // Ophthalmology. 1998Jan. Vol. 105 (1). P. 185-90.
23. McKelvie P.A. Ocular adnexal lymphomas: a review // Adv Anat Pathol. 2010Jul. Vol. 17 (4). P. 251-261.
24. McLean I.W., Burnier M.N., Zimmerman L.E., Jarobiec F.A. Tumor of orbit. In: RosaiJ., Sobin L.H. (eds). Atlas of tumor pathology: tumors of the eye and adnexa, ser 3, fasc 12 Washington: Armed Forces Institute of Pathology, 1993. P. 233-298.
25. Medeiros LJ, Harmon D.C., Linggood R.M., Harris N.L. Immuno-histologic featurs predict clinical behavior of orbital and conjunctival lymphoid infiltrates // Blood. 1989. Vol. 74. P. 2121-2129.
26. Meunier J., Lumbroso-Le Rouich, Dendale R. et al. Conjunctival low-grade non-Hodgkin’s lymphoma. // Leuc Lymphoma. 2006 Jul. Vol. 47 (7). P. 1295-1305. Pub Med.
27. Nakata M., Matsuno Y., Katsumata N. et al. Histology according to the Revised European-American Lymphoma classification significantly predicts the prognosis of ocular adnexal lymphoma // Leuk-Lym-phoma. 1999. Vol. 32 (5-6). P. 533-543.
28. Roos D.E., O'Brich P.C., CromptonJ.L. Ocular involvement in primary central nervous system lymphoma: an ancreasing clinical problem? // Australas. Radiol. 1993. Vol. 37 (4). P. 372-374.
29. Roos D.E., O'Brich P.C., Crompton J.L. Ocular involvement in primary central nervous system lymphoma: an ancreasing clinical problem?//Australas. Radiol. 1993. Vol. 37 (4). P. 372374.
30. Shikishima K., Kawai K., Kitahara K. Pathological evaluation of orbital tumours in Japan: analysis of a large case series and 1379 cases reported in the Japanese literature // Clin. Experiment. Ophthalmol. 2006 Apr. Vol. 34 (3). P. 239-244.
31. Sutcliffe S.B., Gospodarowicz M.K. Haematological Oncology. Cambrige, Cambrige University Press, 1992. P. 189-222.
