Лимфогистиоцитарная инфильтрация ткани рака молочной железы у больных различного возраста Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 618.19-006.6-091.8

ЛИМФОГИСТИОЦИТАРНАЯ ИНФИЛЬТРАЦИЯ ТКАНИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ РАЗЛИЧНОГО ВОЗРАСТА

А.Н. Крючков

Ткань рака молочной железы (РМЖ), независимо от гистологического строения, в различной степени инфильтрирована лимфоид-ными клетками, плазмоцитами и макрофагами, что отражает особенности иммунного ответа на опухоль [3]. Клеточная инфильтрация опухолевой стромы, по мнению ряда авторов, влияет на течение заболевания [4]. Основным компонентом клеточного инфильтрата ткани РМЖ являются лимфоидные клетки, прежде всего Т-лимфоциты [5]. По периферии опухоли выявляются преимущественно В-лимфоциты. В периваскулярной, перидукгальной ткани и в стенках венул инфильтрат преимущественно Т-клеточный. В опухолевой ткани Т-лимфо-циты-супрессоры преобладают над Т-хелпера-ми [2]. В некоторых работах проведена оценка уровня клеточной инфильтрации опухолевой ткани в узлах РМЖ различной величины и степени анаплазии опухоли, исследована зависимость степени инфильтрации и состояния регионарных лимфатических узлов (ЛУ) [1, 6, 7, 10]. Рядом авторов показано значение степени лимфоцитарной инфильтрации ткани РМЖ как фактора прогноза рецидива опухоли и выживаемости больных [8, 9, 12]. В то же время практически не изучено влияние возраста больных РМЖ на выраженность клеточной инфильтрации опухолевой ткани.

Материал и методы

Изучено 377 случаев инвазивной прото-ковой карциномы (ЙПК) молочной железы. Выбор ИПК обусловлен наибольшей частотой

данного гистологического типа среди форм РМЖ. По возрастным группам материал распределён следующим образом: 30-39 лет -29 случаев, 40-49 лет - 98, 50-59 лет - 94, 60-69 лет - 98, 70-79 лет - 58 наблюдений. Средний возраст больных в группах составил 35,9; 45,0; 54,6; 64,2 и 73,3 года соответственно. Минимальная степень анаплазии опухоли отмечена у 226 (60,0%) больных, II степень - у 122 (32,4%), III - у 29 (7,7%) женщин. Степень анаплазии оценивали в соответствии с критериями ШбЮп-ЕШб [11].

Выделены также группы больных в зависимости от величины первичного узла опухоли: больные с узлами диаметром до 2,5 см включительно и более 2,5 см. Возрастные особенности лимфогистиоцитарной инфильтрации опухолевого узла изучены в случаях без регионарных метастазов и при наличии единичных (1-2) и множественных (3 и более) метастазов. Гистологические препараты готовили по общепринятой методике, окрашивали гематоксилином и эозином. Проведено полуколичественное (в баллах) изучение выраженности клеточной инфильтрации центральной (Рц) и периферической (Р„) зон первичного узла опухоли: минимальная (1 балл), умеренная (2 балла) и выраженная (3 балла) инфильтрация. Рассчитывали показатель соотношения выраженности инфильтрации периферической и центральной зон опухолевого узла (Рп/Ц). Результаты исследования подвергнуты статистической обработке, при этом был использован критерий Манна-Уитни, проведён корреляционный и регрессионный анализ материала.

Результаты исследования

и обсуждение

Среди клеток инфильтрата опухолевой ткани преобладали лимфоидные элементы, в меньшем количестве встречались макрофаги и плазматические клетки. Другие клеточные формы (нейтрофильные и эозинофильные гранулоциты, гигантские многоядерные клетки) обнаруживались в отдельных случаях у больных разного возраста. Обычно клетки инфильтрата по периферии узла образовывали очаговые (фолликулоподобные) скопления вокруг мелких сосудов стромы, в то же время в центральной части узла клеточный инфильтрат располагался диффузно по типу межуточного воспаления. Клеточная инфильтрация центральной и периферической зон первичного узла РМЖ в подавляющем большинстве наблюдений значительно различалась. Периферический компонент инфильтрата был более выраженным (табл. 1).

Таблица 1

Средние значения (М±т) выраженности лимфогистиоцитарной инфильтрации стромы РМЖ у больных разного возраста

Показатель Возраст, лет

30-39 40-49 50-59 60-69 70-79

Рц, баллы 1,5±0,3 1,5±0,2 1,4±0,2 1,3±0,1 1,2±0,3

Рп, баллы 2,1 ±0,4 2,1 ±0,3 2,1 ±0,3 1,8±0,2 1,5±0,2

Рп/ц 1,4±0,3 1,4±0,2 1,5±0,2 1,4±0,2 1,2±0,2

г +0,544 +0,633 +0,509 +0,547 +0,538

Примечание: Рц - степень инфильтрации центральной зоны первичного узла опухоли, Рп - выраженность лимфогистиоцитарной инфильтрации периферических отделов опухоли, РП/ц - показатель соотношения степени инфильтрации периферической и центральной зон опухолевого узла, г - коэффициент корреляции между выраженностью инфильтрации центральной и периферической зон опухоли

Средние значения показателей выраженности клеточной инфильтрации с увеличением возраста больных уменьшаются. При этом у

больных 30-39 и 40-49 лет степень клеточной инфильтрации центральной и периферической зон опухолевого узла одинакова, в возрасте 50-59 лет обнаружено незначительное снижение выраженности инфильтрации центральной, но не периферической зоны, а у лиц 60-69 и 70-79 лет отмечается значимое уменьшение средних значений выраженности клеточной инфильтрации как в центральной, так и в периферической зонах узла. Во всех возрастных группах больных установлена достоверная положительная корреляция средней силы между показателями выраженности клеточной инфильтрации центральной и периферической зон первичного узла опухоли. Коэффициент наклона линий регрессии Ь для показателя выраженности инфильтрации центральной зоны составил- 0,080+0,012; для периферической зоны опухолевого узла -0,150+0,046, что указывает на более значительное снижение степени клеточной инфильтрации с возрастом в периферической зоне опухоли.

Поскольку клеточная инфильтрация центральной зоны узла РМЖ в большей степени обусловлена свойствами опухолевой паренхимы, а степень периферической инфильтрации отражает прежде всего способность систем специфической и неспецифической резистентности организма реагировать на опухоль, то более выраженное снижение с возрастом инфильтрации периферии опухоли указывает на угнетение механизмов антибластомной резистентности у больных пожилого возраста. В то же время соотношение выраженности клеточной инфильтрации периферической и центральной зон опухолевого узла достоверно меняется только в группе 70-79 лет, что может свидетельствовать о более глубоких нарушениях антибластомной резистентности у больных РМЖ в этом возрасте.

Различия показателей выраженности лимфогистиоцитарной инфильтрации цен-

83

тральной и периферической зон опухолевого узла во всех возрастных группах достоверны (р<0,05). При использовании критерия Манна-Уитни показатель достоверности в группах больных 40-49, 50-59 и 60-69 лет был менее 0,001. Проведён анализ достоверности различий между показателями выраженности лимфогистиоци-тарной инфильтрации опухолевого узла у больных различного возраста (табл. 2).

Таблица 2

Показатель достоверности различий (р) выраженности лимфогистиоцитарной инфильтрации стромы РМЖ в центральной

и периферической зонах узла у больных разного возраста (критерий Манна-Уитни)

Группы 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79

лет лет лет лет лет

Центральная зона опухолевого узла

30-39 лет 0,606 0,645 0,532 0,195

40-49 лет 0,141 0,070 0,009*

50-59 лет 0,848 0,268

60-69 лет 0,312

Периферическая зона опухолевого узла

30-39 лет 0,857 0,986 0,108 0,001*

40-49 лет 0,813 0,009* 0,001*

50-59 лет 0,017* 0,001*

60-69 лет 0,022*

Примечание: * - статистически достоверные значения

Достоверное различие выраженности клеточной инфильтрации в центральной зоне опухолевого узла отмечено только между группами больных 40-49 и 70-79 лет, что указывает на отсутствие закономерной связи выраженности клеточной инфильтрации центральной зоны первичного узла РМЖ у больных различного возраста. В то же время различия показателей лимфогистиоцитарной инфильтрации периферической зоны опухолевого узла достоверны для 6 пар сравнения (из 10). Отсутствует достоверное различие между группами больных 30-39 и 40-69 лет, а также между больными в возрасте 40-49 и 50-59 лет.

Приведённые данные свидетельствуют о значимой взаимосвязи степени клеточной инфильтрации периферических отделов опухолевого узла и старшими возрастными группами больных. Вероятно, существенно более низкие показатели клеточной инфильтрации периферии опухоли у больных 50-79 лет указывают на возрастное снижение активности как специфических, так и неспецифических механизмов резистентности, прежде всего иммунного ответа. Кроме того, отсутствие существенной связи возраста больных и степени клеточной инфильтрации центральной зоны узла ИПК молочной железы свидетельствует о сходстве свойств опухолевой паренхимы, независимо от возраста больных.

Проведено изучение зависимости выраженности клеточной инфильтрации опухолевой ткани и степени анаплазии ИПК у больных различного возраста (табл. 3 и 4). В отличие от Б. Ма^Нате и соавт. (1999), не обнаруживших особенностей лимфоцитарной инфильтрации в опухолях разной степени анаплазии [4], по нашим данным инфильтрация как центральной, так и периферической зон опухолевого узла усиливается с увеличением степени анаплазии опухоли. Исключением является центральная зона узла РМЖ у больных 30-39 лет.

Корреляционный анализ степени анаплазии ИПК и выраженности клеточной инфильтрации центральной зоны опухоли во всех случаях обнаруживает слабую положительную взаимосвязь. Различия межцу группами достоверны в 7 парах сравнения (из 10); отсутствуют достоверные различия между группами 30-39 и 40-49 лег, 30-39 и 60-69 лет, 60-69 и 70-79 лет. Более значимые закономерности выявлены при анализе взаимосвязи степени анаплазии ИПК и выраженности клеточной инфильтрации периферической зоны опухолевого узла. Различия между всеми возрастными группами достоверны. Среди больных 30-39 лет и 70-79 лет отмечена положительная корреля-

ция средней силы между степенью анаплазии и выраженностью инфильтрации периферической зоны опухоли.

Таблица 3

Доля наблюдений (%) с различной выраженностью лимфогистиоцитарной инфильтрации центральной зоны узла инвазивной протоковой карциномы молочной железы разной степени анаплазии

Степень анаплазии Возраст, лет

30-39 40-49 50-59 60-69 70-79

1 балл

1-я 25,0 50,8 69,0 72,9 77,6

2-я 40,0 44,1 23,9 25,7 20,4

3-я 35,0 5,1 7,1 1,4 2,0

Всего 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0

2 балла

1-я 0 55,2 60,0 76,5 62,5

2-я 40,0 34,5 30,0 23,5 37,5

3-я 60,0 10,3 10,0 0 0

Всего 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0

3 балла

1-я 25,0 20,0 30,8 42,9 100,0

2-я 25,0 60,0 61,5 57,1 0

3-я 50,0 20,0 7,7 0 0

Всего 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0

г +0,145 +0,167 +0,210 +0,101 +0,036

Примечание: 1,2и3 балла - полуколичественная оценка выраженности лимфогистиоцитарной инфильтрации, г - коэффициент корреляции между степенью анаплазии опухоли и выраженностью клеточной инфильтрации центральной зоны узла

Клеточная инфильтрация в узлах РМЖ разной величины у больных 30-39 лет не отличается ни в их центральной, ни в периферической зонах (табл. 5). В узлах малой величины у больных 40 лет и старше центральная зона содержит достоверно меньшие количества клеток инфильтрата в сравнении с узлами диаметром более 2,5 см. Клеточная инфильтрация периферической зоны существенно различается только у больных старшего возраста (60-79 лет): в узлах большой величины

клеточная инфильтрация более высокая по сравнению с узлами меньшего размера. Значимой корреляции между величиной первичного узла РМЖ и выраженностью клеточной инфильтрации не обнаружено ни в одной из групп больных.

Таблица 4

Доля наблюдений (%) с различной выраженностью лимфогистиоцитарной инфильтрации периферической зоны узла

инвазивной протоковой карциномы молочной железы разной степени анаплазии

Степень анаплазии Возраст, лет

30-39 40-49 50-59 60-69 70-79

1 балл

1-я 57,1 50,0 69,6 83,3 82,3

2-я 28,6 45,8 26,1 16,7 17,7

3-я 14,3 4,2 4,3 0 0

Всего 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0

2 балла

1-я 16,7 54,1 76,3 68,8 75,0

2-я 50,0 35,1 18,4 28,1 25,0

3-я 33,3 10,8 5,3 3,1 0

Всего 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0

3 балла

1-я 0 43,2 42,4 54,2 25,0

2-я 30,0 48,7 45,5 45,8 50,0

3-я 70,0 8,1 12,1 0 25,0

Всего 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0

г +0,561 +0,068 +0,233 +0,249 +0,335

Примечание: 1,2и3 балла - полуколичественная оценка выраженности лимфогистиоцитарной инфильтрации, г- коэффициент корреляции между степенью анаплазии опухоли и выраженностью клеточной инфильтрации периферической зоны узла

В отличие от К. Ьист и соавт. (1994), в работе которых выявлена обратная зависимость степени клеточной инфильтрации опухоли и наличия в регионарных ЛУ метастазов [6], по данным нашего исследования, при наличии регионарных метастазов отмечается увеличение степени клеточной инфильтрации центральной и периферической зон опухоли у

85

больных различного возраста. Исключением являются пациенты 30-39 и 60-69 лет, у которых уровень клеточной инфильтрации периферической зоны опухоли примерно одинаков при наличии и отсутствии регионарных метастазов. При корреляционном анализе значимая взаимосвязь выраженности инфильтрации и количества регионарных метастазов выявлена только у больных 30-39 лет для центральной зоны узла РМЖ

Таблица 5

Средние значения (М±т) выраженности лимфогистиоцитарной инфильтрации центральной и периферической зон в узлах РМЖ различной величины

Зона Возраст, лет

30-39 40-49 50-59 60-69 70-79

Узлы малой величины

Центральная зона 1,4±0,2 1,5±0,2 1,3±0,1 1,2±0,1 1,1±0,1

Периферическая зона 2,1±0,3 2,1 ±0,1 2,1 ±0,3 1,7±0,2 1,3±0,1

г +0,263 +0,181 +0,121 +0,082 +0,211

Узлы большой величины

Центральная зона 1,5±0,3 1,7±0,2 1,5±0,2 1,6±0,2 1,3±0,1

Периферическая зона 2,1 ±0,2 2,2±0,4 2,2±0,2 2,0±0,3 1,7±0,2

г +0,152 +0,086 -0,025 +0,013 +0,198

Примечание: г - коэффициент корреляции между величиной опухолевого узла и выраженностью клеточной инфильтрации опухоли

Также проведён корреляционный анализ уровня клеточной инфильтрации опухоли с интенсивностью мукоидного набухания стро-мы узла РМЖ и распространённостью некроза опухолевой паренхимы. Между указанными признаками закономерные взаимосвязи не выявлены, что свидетельствует об отсутствии значимого влияния на степень клеточной инфильтрации ткани ИПК молочной железы таких известных провоспалительных факторов,

как продукты деградации основного вещества соединительной ткани и клеточный детрит.

Таблица 6

Средние значения (М±т) выраженности лимфогистиоцитарной инфильтрации центральной и периферической зон узла РМЖ при отсутствии и наличии регионарных метастазов

Показатель Возраст, лет

30-39 40-49 50-59 60-69 70-79

Центральная зона узла

М- 1,2±0,1 1,4±0,1 1,4±0,2 1,3±0,2 1,1±0,1

мед 1,5±0,1 1,4±0,2 1,2±0,1 1,4±0,2 1,3±0,2

Ммн 1,7±0,2 1,8±0,2 1,6±0,2 1,4±0,2 1,4±0,1

г +0,325 +0,179 +0,115 +0,069 +0,281

Периферическая зона узла

М- 2,2±0,3 2,1 ±0,2 2,1 ±0,3 1,9±0,1 1,5±0,2

Мед 2,0±0,2 2,1 ±0,1 2,0±0,2 1,8±0,2 1,5±0,1

Ммн 2,0±0,2 2,3±0,2 2,4±0,2 1,8±0,1 1,8±0,2

г +0,025 +0,143 +0,100 -0,118 +0,228

Примечание: М-- отсутствие регионарных метастазов, Мед - случаи с единичными регионарными метастазами, Мын - случаи с множественными регионарными метастазами, г - коэффициент корреляции между количеством регионарных метастазов и степенью клеточной инфильтрации опухоли

Выводы

Таким образом, клеточная инфильтрация периферической зоны первичного узла инва-зивной протоковой карциномы молочной железы у больных различного возраста существенно более выражена по сравнению с инфильтрацией центральной зоны узла. Во всех возрастных группах установлена достоверная положительная корреляция средней силы между показателями выраженности клеточной инфильтрации центральной и периферической зон первичного узла опухоли. Среди элементов инфильтрата основное значение имеют лимфоидные клетки и гистиоциты. Средние значения степени клеточной инфильтрации с увеличением возраста больных уменьшаются.

В периферической зоне опухоли выраженность клеточной инфильтрации с возрастом снижается более значительно, что указывает на угнетение механизмов антибластомной резистентности у больных пожилого возраста, прежде всего в группе пациентов 70-79 лет. Выявлены значимые тенденции усиления выраженности клеточной инфильтрации как центральной, так и периферической зон опухолевого узла с увеличением степени анапла-зии опухоли, размера первичного опухолевого узла и количества регионарных метастазов в подмышечных лимфатических узлах.

Библиографический список

1. Анисимова, JI.O. Морфометрический анализ клеток стромы опухолей молочной железы / Л.О. Анисимова // Вопр. онкол. - 1980. -№ 12. - С. 32-36.

2. Доросевич,АЯ. Морфологические проявления иммунного ответа при раке молочной железы как показатели нарушения иммунного го-меостаза, адекватности терапии и оценки прогноза / А£. Доросевич, АЮ. Абросимов // Арх. патол. - 1987. - № 7. - С. 83-87.

3. Angiogenesis and inflammation in invasive carcinoma of the breast /АН. Lee, L.C. Happer-field, L.G. Bobrow, RR Millis // J. Clin. Pathol. 1997. - Vol. 50. - № 8. - P. 669-673.

4. Breast cancer and the immune system: opportunities and pitfalls / ТА Plunkett, I. Correa,D.W.Miles,J. Taylor-Papadimitriou // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia- 2001-Vol. 6,-№4.- P. 467-475.

5. Characterization of tumour infiltrating lymphocytes in human breast cancer / Y. Chin, J.JanssensJ. Bleus et al. 11 Eur. J. Cancer Prev. - 1993. - Vol. 2. - Suppl. 3. - P. 27-31.

6. Computerised counting of tumour infiltrating lymphocytes in 90 breast cancer specimens / S. Marsigliante, L. Biscozzo, A Marra et al. //

Cancer Lett. - 1999- - Vol. 139. - № 1. -P. 33-41.

7. Lucin, K. Prognostic significance of T-cell infiltrates, expression of beta 2-microglobulin and HLA-DR antigens in breast carcinoma / K Lucin, Z. Iternicka, N.Jonjic // Pathol. Res. Pract

- 1994. - Vol. 190. - № 12. - P. 1134-1140.

8. Lymphoid infiltration as a prognostic variable for early-onset breast carcinomas / S.Menard, G. Tomasic, P. Casalini et al. // Clin. Cancer Res. - 1997. - Vol. 3- - № 5. - P. 817-819.

9. Prognostic factors after 5 years follow-up in female breast cancer / S. Aaltomaa, P. Lip-ponen, M. Eskelinen et al. // Oncology. - 1992.

- Vol. 49. - № 2. - P. 93-98.

10. Study of tumor infiltrating lymphocytes and transforming growth factor-beta as prognostic factors in breast carcinoma / AJ. Marrogi, AMunshi, A]. Merogi et al. // Int. J. Cancer. -1997. - Vol. 74. - № 5. - P. 492-501.

11. World Health Organization classification of tumours: Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs / FA. Tavassoli, P. Devilee et al. - Lyon: IARC Press, 2003. - 432 p.

12. Yoshimoto, M. Time dependency of the influence of prognostic factors on relapse in breast cancer / M. Yoshimoto, G. Sakamoto, Y. Ohashi // Cancer. - 1993. - Vol. 72. - № 10. -P. 2993-23001.

A.N. Kryuchkov

LYMPHOHISTIOCYTIC INFILTRATION OF BREAST CANCER TISSUE IN DIFFERENT AGE PATIENTS

Cellular infiltration of tumor tissue is a typical morphological sign of breast cancer. Age peculiarities of expression of lymphohistiocytic infiltration were studied using material of 377 cases of

t