CC BY
174
ЛИКВОРОЛОГИЧЕСКИЕ БИОМАРКЕРЫ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА (ОБЗОР)
УДК 616-079.3
14.01.11 — нервные болезни;
14.03.00 — медико-биологические науки
Поступила 22.04.2021
В.Н. Григорьева, К.А. Машкович
ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород
Болезнь Альцгеймера (БА) — наиболее распространенное в пожилом возрасте нейродегенеративное заболевание, приводящее к деменции. Клинические симптомы не являются специфичными для БА, и ее надежная диагностика требует применения биомаркеров. Стремительное нарастание исследований в этой области затрудняет освоение новой информации практическими врачами. Цель данного обзора — обобщить научные публикации последних лет, касающиеся использования определяемых в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) биомаркеров БА для ранней диагностики и прогнозирования темпов развития этого заболевания.
Классическими ликворологическими биомаркерами БА продолжают считаться сниженное содержание в ЦСЖ бета-амилоидного пептида длиной 42 аминокислотных остатка (Aß42) или уменьшенное отношение Aß42/Aß40, а также повышенное содержание в ЦСЖ фосфорилированного тау-протеина. Идентифицирован ряд новых потенциальных ликворологических индикаторов БА, отражающих такие патологические процессы, возникающие при данной патологии в головном мозге, как нейровоспаление и активация клеток глии, повреждение нейронов и нейродегенерация, синаптическая дисфункция, сосудистая дисрегуляция.
Перспективы исследования биомаркеров АД связаны с развитием высокотехнологичных и автоматизированных лабораторных методов анализа биологических жидкостей и проведением многоцентровых исследований по единым стандартизированным протоколам.
Рассмотрены две современные системы диагностических критериев БА, включающие биомаркеры. Первая принадлежит международной рабочей группе (International Working Group, IWG), вторая — американскому Национальному институту по проблемам старения и Альцгеймеровской ассоциации (англ. National Institute on Aging and Alzheimer's Association, NIA-AA). Если IWG-2 критерии 2014 г. включают как клинические признаки, так и биомаркеры, то критерии NIA-AA 2018 г. указывают на необходимость верификации БА только на основании «биомаркерных профилей», без учета показателей клинического исследования. Клинические данные используются уже после доказательства наличия БА для уточнения места пациента в континууме развития заболевания.
Заключение. Прижизненная диагностика болезни Альцгеймера требует идентификации ее классических биомаркеров. В настоящее время изучаются новые биомаркеры этой патологии и их характерные сочетания. Идентификация определенных профилей биомаркеров поможет осуществлять скрининговую диагностику БА на доклинической и додементной стадиях, мониторировать ее течение, прогнозировать темпы когнитивного снижения и определять мишени для персонифицированной терапии.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера; биомаркеры; критерии диагностики; биомаркерные профили; бета-амилоид; тау-протеин.
CEREBROSPINAL FLUID BIOMARKERS FOR ALZHEIMER'S DISEASE (REVIEW)
V.N. Grigoryeva, K.A. Mashkovich
Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod
Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disease causing dementia in older adults. Clinical symptoms are not specific for AD, and biomarkers are used for reliable diagnostics. The rapid growth in research in this field makes it difficult for practitioners to take in new information.
The purpose of this review is to summarize recent scientific publications concerning the use of AD biomarkers determined in the cerebrospinal fluid (CSF) for early diagnosing and predicting the rate of development of this disease. Decreased content of beta-amyloid peptide with a length of 42 amino acid residues (AP42) or a decreased ratio of AP42/AP40, as well as an increased content of phosphorylated tau protein in CSF, continue to be considered classical CSF biomarkers of AD. A number of new potential CSF indicators of AD, reflecting such pathological processes that occur in this pathology in the brain as neuroinflammation and activation of glial cells, neuronal damage and neurodegeneration, synaptic dysfunction, and vascular dysregulation have been identified. The prospects for the study of blood pressure biomarkers are associated with the development of high-tech and automated laboratory techniques for the analysis of biological fluids and conducting of multicenter trials according to unified standardized protocols. Two modern systems of diagnostic criteria for AD, including biomarkers are considered. The first belongs to the International Working Group (IWG), the second — to the American National Institute on Aging and Alzheimer's Association (NIA-AA). While the 2014 IWG-2 criteria include both clinical signs and biomarkers, the 2018 NIA-AA criteria indicate the need to verify AD only on the basis of "biomarker profiles", without taking into account clinical trial indicators. Clinical data are used after proof of the presence of AD to clarify the patient's place in the course of the disease.
Conclusion. Intravital diagnosis of Alzheimer's disease requires identification of its classical biomarkers. Currently, new biomarkers of this pathology and their characteristic combinations are being studied. Identification of certain biomarker profiles will help to carry out screening diagnostics of AD at the preclinical and pre-dementia stages, monitor its course, predict the rate of cognitive decline, and identify targets for personalized therapy.
Key words: Alzheimer's disease; biomarkers; diagnostic criteria; biomarker profiles; amyloid beta; tau protein.
ВВЕДЕНИЕ
Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой нейродегенеративное заболевание, проявляющееся прогрессирующим ухудшением когнитивных функций вплоть до развития деменции. Основным патоморфо-логическим признаком заболевания служит накопление патологических белков в головном мозге — нерастворимых фибрилл бета-амилоида (Ар) в паренхиме мозга и гиперфосфорилированного тау-протеина в составе нейрофибриллярных клубков в нейронах [1-4]. БА определяет выраженное когнитивное снижение у 50-70% лиц пожилого возраста [4]. По мере увеличения продолжительности жизни ожидается, что число лиц с БА во всем мире будет экспоненциально расти [5-7].
Несмотря на успехи в понимании патогенеза БА, ее диагностика вызывает большие сложности, а патогенетическая терапия до сих пор не разработана [8-10].
Долгое время прижизненный диагноз БА устанавливался лишь на стадии деменции, с учетом характерных для БА особенностей когнитивных нарушений и после исключения других причин когнитивного дефицита [1, 2, 11]. Однако клинические проявления БА достаточно гетерогенны и неспецифичны и не позволяют надежно отличить БА от других нейродеге-
неративных заболеваний головного мозга [3, 4, 1214]. В этой связи основное место в современных исследованиях БА отводится идентификации ее патофизиологических биомаркеров, отражающих специфические патологические изменения в головном мозге [15-23]. Число работ, посвященных биомаркерам БА, растет почти лавинообразно, при этом практическим врачам становится все труднее следить за новой информацией в этой сфере [24-26].
Цель данного обзора — обобщить научные публикации последних лет, касающиеся использования определяемых в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) биомаркеров БА для ее диагностики и прогнозирования темпов развития.
КЛАССИЧЕСКИЕ ЛИКВОРОЛОГИЧЕСКИЕ БИОМАРКЕРЫ В РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
Биомаркеры — это качественно и количественно определяемые параметры биологических сред живого организма, которые служат для оценки физиологических или патологических процессов и реакций в организме [12, 27, 28]. Основой для целевого (направленного, таргетного) поиска биомаркеров БА служат гипотезы ее патогенеза и представления об участии в нем тех или иных химических соединений, прежде всего — белков [4, 24, 27, 29-34].
Согласно современным представлениям, важнейшую роль в развитии данной патологии отводят изменению характера расщепления трансмембранного белка-предшественника амилоида (Amyloid Precursor Protein, сокращенно АРР), избыточной продукции Aß-пептидов, состоящих из 42 аминокислот (Aß42), их патологической олигомеризации и ухудшению элиминации из головного мозга [7, 9, 10, 35]. Внутриклеточное накопление растворимых амилои-догенных Aß-олигомеров оказывает нейротоксиче-ское действие еще до формирования внеклеточных нерастворимых структур, приводя к возникновению синаптической дисфункции, постсинаптической гипервозбудимости, дисгомеостазу Ca2+ и увеличению продукции активных форм кислорода в митохондриях нейронов [4, 7, 13, 36, 37]. Кроме того, внутриклеточное накопление Aß-пептидных олигомеров способствует повышению активности ферментов, усиливающих фосфорилирование тау-протеина. Он в итоге утрачивает способность растворяться в цитоплазме и образует в нейронах аномальные сдвоенные филаменты [29].
Внеклеточно формирующиеся агрегаты нерастворимых фибрилл, содержащих Aß-пептиды (амилоидные бляшки), также оказывают нейротоксиче-ское действие. Одновременно возникает дисфункция астроцитов и микроглии, выполняющих роль иммунных клеток головного мозга, развивается гиперпродукция воспалительных цитокинов и ухудшение фагоцитоза Aß [8, 33, 38, 39]. Итогом всех этих процессов бывает активация клеточных сигнальных путей, связанных с апоптозом, и гибель нейронов. Клинически это проявляется прогрессирующим когнитивным снижением [3, 37]. Клинические симптомы наблюдаются лишь через 10-20 лет после начала патологических изменений в головном мозге, и симптомная стадия БА может длиться от 5 до 12 лет [2, 7, 22].
Достижения в изучении патогенеза БА явились важным условием для разработки ее биомаркеров [12]. Началом биомаркерной эры в диагностике БА можно считать 2002 г., когда результаты проведенного в университете г. Уппсала (Швеция) клинического исследования доказали возможность прижизненной визуализации церебральных амилоидных бляшек путем применения тропного к ß-амилоиду радиофармацевтического препарата «Питтсбургское соединение B» при позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) [11, 24]. ПЭТ-визуализация амилоидных бляшек стала первым надежным прижизненным диагностическим биомаркером БА, поскольку она отражала один из ключевых нейропатологических признаков этого заболевания — отложение амилоида в коре головного мозга [11].
После внедрения ПЭТ с лигандами к амилоиду стало возможным доказать, что снижение Aß42 в ЦСЖ (обнаруженное еще в начале 1990-х годов)
также является специфичным индикатором БА, поскольку сопряжено с формированием амилоидных агрегатов в головном мозге [12-14, 17, 40].
Большинство биомаркеров для прижизненной диагностики или мониторинга БА изучаются именно в ЦСЖ (ликворе), поскольку ЦСЖ связана с интер-стициальной жидкостью головного мозга и напрямую отражает биохимические изменения в нем [22, 24, 25]. Ведется активный поиск новых биомаркеров БА также в крови и слюне, чтобы обеспечить возможность менее инвазивных по сравнению с люм-бальной пункцией диагностических процедур. Однако пока результаты этих исследований гораздо скромнее, чем исследований ликворологических индикаторов БА [11, 41].
«Классическими» биомаркерами БА в настоящее время считаются низкий уровень АР42 или снижение отношения АР42/АР40 в ЦСЖ [12, 13, 42]. Содержание Ав42 в ЦСЖ при БА уменьшается приблизительно на 50% по сравнению со здоровыми людьми [26]. Снижение уровня Р-амилоида в ЦСЖ обнаруживается задолго (за 20 лет и более) до клинической манифестации БА. Данный биомаркер обладает высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике БА на всех ее стадиях [23]. Кроме того, уровень АР42 в ЦСЖ позволяет дифференцировать БА с другими нейродегенеративными заболеваниями, а также прогнозировать процесс когнитивного снижения у лиц без клинической симптоматики и больных с умеренными когнитивными нарушениями [11, 22, 34, 43].
Другим классическим биомаркером БА признан повышенный уровень фосфорилированного тау-протеина (р^аи) в цереброспинальной жидкости [12]. Поскольку фосфорилирование аминокислотных остатков в тау-протеине в основном происходит по треонину 181 (р^аи181), то исследуется чаще всего именно этот вариант р^аи [13, 42]. Повышение в ЦСЖ р^аи181 отражает степень повреждения нейронов при БА и является более специфичным для БА, чем повышение общего тау-протеина (Маи), хотя последнее также учитывается при диагностике БА и расценивается как ее классический биомаркер [44]. Уровни р^аи и Май в ЦСЖ имеют определенное прогностическое значение и могут служить индикаторами вероятности перехода умеренных когнитивных нарушений в де-менцию при БА [19, 23, 26].
Специфичность и чувствительность оценки сочетания сниженного уровня Ав42 и повышенного уровня тау-протеина в ЦСЖ достигают 85-90% в диагностике всех стадий БА [26].
Проблемы использования классических биомаркеров связаны с высокой стоимостью исследований, а также большим разбросом данных, получаемых разными исследователями [4, 22, 45]. Действительно, классические биомаркеры болезни Альцгейме-
ра чаще всего определяются с помощью методов иммуноферментного анализа, при этом различия в протоколах подготовки образцов ЦСЖ, вариабельность процедур анализа и использование в различных лабораториях тест-систем от разных производителей затрудняют сопоставление результатов и выработку единых диагностических показателей [12, 45, 46]. Преодоление такого рода препятствий может потребовать использования полностью автоматизированных платформ для проведения им-муноферментного анализа, внедрения сертифицированных стандартных образцов для измерения веществ и определения единых референсных значений показателей [11, 43].
ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ЛИКВОРОЛОГИЧЕСКИЕ БИОМАРКЕРЫ В РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
Настоящий период ознаменован, наряду с углубленным изучением классических биомаркеров БА, активным поиском ее новых индикаторов — таких, которые были бы специфичны для БА, повышали точность ее ранней диагностики, позволяли прогнозировать темпы когнитивного снижения, измерялись недорогими и малоинвазивными способами, помогали определять индивидуальные мишени терапии у больных и отслеживать реакции на лечение [4, 11, 24, 26, 47, 48]. Разработка высокоразрешающих методов разделения смесей белков в образцах биологических тканей и жидкостей, совершенствование методов масс-спектрометрии для структурной идентификации белков, а также достижения биоинформатики открывают новые перспективы в этой области [6, 21, 22, 25, 32, 46, 49, 50].
Потенциальные ликворологические биомаркеры БА, а с ними в настоящее время связаны наибольшие ожидания исследователей, разделяются на группы в зависимости от того аспекта патогенеза БА, который они преимущественно отражают [22, 24, 26, 51] (табл. 1). Хотя значение классических ликвороло-гических индикаторов БА (Ав42 и тау-протеина) не вызывает сомнения, но новые биомаркеры расширяют возможности изучения патогенеза БА [6, 40, 42, 48]. Они также открывают перспективы для скринин-говой диагностики БА на ее доклинической и доде-ментной стадиях, для прогнозирования темпов когнитивного снижения у больных [24, 25, 52, 53].
Из новых потенциальных биомаркеров нейродеге-нерации наиболее перспективными для ранней диагностики БА и прогнозирования ее течения считаются визинин-подобный белок 1 [54-58] и легкие цепи нейрофиламентов [20, 59-64]. Наряду с этим, получено много доказательств диагностической и прогностической ценности биомаркеров синаптической дисфункции — нейрогранина [20, 24, 65-67], синаптосом-ассоциированного белка 25 [50, 52], си-наптотагмина-1 [68, 69]и связанного с ростом белка 43 [69]. Нейрогранин также позволяет отличить БА от других нейродегенеративных заболеваний, хотя легкие цепи нейрофиламентов для такого рода дифференциации не пригодны [70, 71].
Некоторые биомаркеры, связанные с нейровоспа-лением, такие как хитиназа-3-подобный белок [66, 72, 73] и програнулин [74-76], оказались перспективными как для скрининговой диагностики БА на доклинической и додементной стадиях, так и для объективизации тяжести ее течения [24]. Повышается в ЦСЖ уже на ранних стадиях БА и коррелирует со степенью когнитивного дефицита также глиофибриллярный кис-
Таблица1
Классические и новые потенциальные ликворологические биомаркеры болезни Альцгеймера (по Park S.A. и др., 2020 [24]; McGrowder D.A. и др., 2021 [26], с изм.)
Звенья патогенеза болезни Альцгеймера, которые отражает биомаркер Названия биомаркеров
Агрегация Р-амилоида АР42, АР40, отношение АР42/АР40, Р-секретаза
Агрегаты патологического тау-протеина в нейронах Май, р^аи-181
Нейровоспаление и активация клеток глии Триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках 2 (sTREM2) Хитиназа-3-подобный белок (У^-40) Интерферон-гамма-индуцированный белок 10 (1Р-10) Остеопонтин Глиофибриллярный кислый протеин ^АР) Моноцитарный хемотаксический протеин-1 (МСР-1) Програнулин р2 микроглобулин и молекула межклеточной адгезии 1-го типа (1САМ1)
Синаптическая дисфункция Нейрогранин Синаптосом-ассоциированный белок 25 (5№АР-25) Синаптотагмин-1 Связанный с ростом белок 43 (йАР-43)
Повреждение нейронов и нейродегенерация Визинин-подобный белок 1 ^1ЫР-1) Легкие цепи нейрофиламентов (N^0
лый протеин, однако его уровень не позволяет дифференцировать БА с иными нейродегенеративными заболеваниями [77]. Содержание других связанных с нейровоспалением белков (таких как триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках 2, и интерферон-гамма-индуцированный белок 10) флюктуирует в ЦСЖ в зависимости от стадии БА, и поэтому их диагностическая ценность остается пока менее ясной [39, 78-82].
В настоящее время активно обсуждаются биомаркеры сосудистой дисрегуляции, поскольку она признана важным фактором патогенеза БА и может предшествовать формированию внеклеточных агрегатов Aß [43, 83]. В связи со все возрастающим количеством информации о значимости церебральных нарушений метаболизма железа в патогенезе ней-родегенеративной патологии в целом и БА в частности [47] в качестве потенциального прижизненного биомаркера БА исследуется железосвязывающий белок ферритин в ЦСЖ [84]. К потенциальным биомаркерам БА относят также молекулы микроРНК, которые присутствуют в ЦСЖ в составе рибонуклео-протеиновых комплексов, секретируемых глиальны-ми клетками и нейронами [26].
Полагают, что диагностика и прогнозирование скорости развития БА может быть существенно повышена при оценке не одного, а одновременно нескольких ликворологических биомаркеров разных групп, т.е. анализе «профилей биомаркеров» [21, 24, 25, 58].
ЛИКВОРОЛОГИЧЕСКИЕ БИОМАРКЕРЫ В КРИТЕРИЯХ IWG. СИСТЕМА БИОМАРКЕРОВ A/T/N
Ликворологические биомаркеры в настоящее время стали неотъемлемой частью диагностических критериев БА. Впервые в критерии диагноза БА биомаркеры были включены в 2007 г., когда международная рабочая группа (англ. International Working Group, сокращенно IWG) под руководством В. Dubois [16] выделила доклиническую (асимптомную) стадию, продромальную (додементную) и дементную стадии БА, и для каждой из этих стадий указала клинические, ликворологические и/или нейровизуали-зационные признаки. Критерии IWG предназначались прежде всего для научных работ и клинических исследований, поскольку внедрению их в рутинную клиническую практику препятствовала высокая стоимость анализов [16, 85].
В 2011 г. эксперты американского Национального института по проблемам старения и Альцгеймеров-ской ассоциации (англ. National Institute on Aging and Alzheimer's Association, сокращенно NIA-AA) предложили свои термины для обозначения стадий БА и диагностические критерии этих стадий [17]. Доклиническая стадия БА была разделена на три периода, последний из которых назывался «субъективные
когнитивные нарушения». Следующая, додементная стадия БА была обозначена как «вызванные БА умеренные когнитивные нарушения», а стадия демен-ции — как «вызванная БА деменция», при этом снижение памяти не рассматривалось как облигатный признак когнитивных расстройств, в отличие от критериев IWG. В качестве лабораторных и нейровизуа-лизационных признаков перечисленных стадий использовались те же биомаркеры, как и в критериях IWG, но несколько в иных сочетаниях. Кроме того, биомаркеры были разделены на две группы — индикаторы агрегатов бета-амилоида и индикаторы повреждения нейронов [17, 85]. При отсутствии сведений о биомаркерах допускалось установление диагноза только лишь на основе клинических симптомов, но при этом для умеренных когнитивных нарушений их связь с БА не указывалась, а деменция, в зависимости от клинических данных, обозначалась как «вероятно» либо «возможно» обусловленная БА [85].
В 2014 г. IWG опубликовала пересмотренный (IWG-2) вариант своих критериев, действующий до настоящего времени [86]. IWG-2 критерии типичной формы БА, как на додементной, так и на дементной стадиях, основаны на выявлении определенного «когнитивного фенотипа» и характерных признаков нейропатологического процесса. Клиническими критериями типичной формы БА считаются прогрессирующие на протяжении более 6 мес нарушения памяти и «гиппокампальный» тип мнестического дефицита по данным нейропсихологического тестирования, при исключении его сосудистой, травматической и иной природы. Стадия деменции отличается от умеренных когнитивных нарушений наличием ограничений повседневной активности [86]. Признаками характерного для БА нейропатологического процесса служит наличие как минимум одного из следующих биомаркеров: 1) снижение Аß42 и повышение t-tau или p-tau в ЦСЖ; 2) изменения на ПЭТ с лигандами амилоида; 3) мутация в генах болезни Альцгеймера — PSEN1, PSEN2 или APP [86]. Разработаны также IWG-2 критерии атипичных форм БА.
NIA-AA обновила свои критерии диагностики БА и опубликовала в 2018 г. их новую версию [87]. Принципиально новым положением в ней явилось то, что верификация БА должна основываться только на выявлении характерных для этой болезни нейропа-тологических изменений, т.е. соответствующих биомаркеров (in vivo) или патологоанатомических изменений (посмертно) [87]. Авторы обосновали это тем, что как клинически выявляемый мнестический дефицит по гиппокампальному типу, так и снижение метаболизма головного мозга по данным ПЭТ с применением 18F-2-флюоро-2-деокси-D-глюкозы или атрофия гиппокампа по данным МРТ не являются строго специфическими для БА признаками и поэтому не могут быть использованы для подтверждения ее диагноза, как это было в прежних критериях [87].
Таблица 2
«Профили биомаркеров» и определяемые ими категории обследуемых лиц (по Jack C.R.Jr. и др., 2018 [87])
Профиль биомаркеров по системе A/T/N Трактовка результатов А/Т^ Заключение по результатам обследования
A-T-(N)- Нормальные показатели Отсутствие болезни Альцгеймера и нейро-дегенеративного заболевания головного мозга
A+T-(N)- Патологические изменения Альцгеймера
A+T+(N)- Болезнь Альцгеймера
A+T+(N)+ Болезнь Альцгеймера Континуум болезни Альцгеймера
A+T-(N)+ Патологические изменения Альцгеймера плюс сопутствующие патологические изменения, не связанные с болезнью Альцгеймера
A-T+(N)- a-t-(n)+ A-T+(N)+ Патологические изменения, не связанные с болезнью Альцгеймера Отсутствие болезни Альцгеймера, но подозрение на другое нейродегенеративное заболевание головного мозга
В 2018 г. NIA-AA обновила и детализировала свою классификацию биомаркеров по системе «Амилоид / тау-протеин / нейродегенерация» (англ. Amyloid/ Tau/Neurodegeneration, сокращенно A/T/N).
Группу А составили биомаркеры Aß-бляшек, к которым относятся снижение бета-амилоидного пептида длиной 42 аминокислотных остатка (Aß42) или уменьшение соотношения Aß42/Aß40 в ЦСЖ, и/или связывание Aß в коре головного мозга с лигандом «Питтсбургское соединение В» при ПЭТ.
В группу Т вошли биомаркеры агрегатов патологического тау-протеина, а именно — повышение уровня фосфорилированного тау-протеина (p-tau) в ЦСЖ и/или связывание тау-протеина в коре головного мозга с соответствующим ему радиотрейсером при ПЭТ. В качестве такого радиотрейсера, связывающегося с нерастворимыми филаментами гиперфос-форилированного тау-протеина в нейрофибрилляр-ных клубках, в последние годы стал использоваться флортауципир (18F), однако пока он доступен лишь для научных исследований, но не для клинической практики [88].
Группу (N) составили такие биомаркеры нейро-дегенерации/повреждения нейронов (N), как повышение содержания t-tau в ЦСЖ, снижение метаболизма головного мозга по данным ПЭТ с 18F-2-флюоро-2-деокси-D-глюкозой и атрофия головного мозга по данным МРТ [48, 87]. Биомаркеры группы N отражают нейродегенерацию любой природы и неспецифичны для БА.
В систему A/T/N (в отличие от критериев IWG-2) не включены генетические данные, поскольку, по мне -нию авторов, варианты генов не определяют наличия патологических изменений в головном мозге, а лишь указывают на индивидуальный риск их развития [87].
Для всех биомаркеров A/T/N установлены «точки отсечения» (англ. cut-off points), разделяющие уровень биомаркера на нормальный (-) или пато-
логический (+). Всего выделено 8 диагностически значимых «профилей биомаркеров», или «биомаркерных сигнатур» (от лат. signature — подпись), например, A+T- (N)-; A+T+(N)- и т.д. [87]. Для диагностики БА обязательно наличие у человека биомаркеров как группы А, так и группы T (табл. 2). Выявление только биомаркеров A при отсутствии биомаркеров Т позволяет диагностировать лишь «патологические изменения Альцгеймера» (англ. Alzheimer's pathologic change) [87].
Клинический диагноз БА, согласно рекомендациям NIA-AA, должен включать как описание A/T/N профиля, так и характеристику когнитивной сферы человека с указанием того, отсутствуют ли когнитивные нарушения или же имеются умеренные когнитивные нарушения либо деменция, в соответствии с принятыми критериями диагностики последних [87].
Таким образом, система A/T/N продвигает исследования БА в направлении персонализированной медицины, поскольку сочетанное определение «биомаркерных сигнатур» и степени когнитивного снижения позволяет точнее определить место человека в континууме клинико-биологических признаков БА [13]. Система является гибкой, оставляя место для добавления в нее других биомаркеров по мере их обнаружения и проверки [59]. Например, в группу N в ближайшее время могут быть добавлены такие биомаркеры, как содержание нейрогранина в ЦСЖ и легкой цепи нейрофиламента в ЦСЖ либо крови [11, 13, 87]. Хотя описанный подход пока предназначен лишь для научных исследований, в недалеком будущем планируется его внедрение в клиническую практику.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Классическими ликворологическими биомаркерами болезни Альцгеймера продолжают считаться
сниженный уровень AP42 (или уменьшенное соотношение AP42/AP40) и повышенный уровень фосфори-лированного тау-протеина в цереброспинальной жидкости. Имеются все основания полагать, что в ближайшем будущем их дополнят новые биомаркеры, отражающие различные звенья патогенеза болезни Альцгеймера и пригодные как для ее скринин-говой диагностики на доклинической и додементной стадиях, так и для мониторирования течения.
Большие надежды возлагаются на оценку биомаркерных профилей, пришедших на смену отдельным индикаторам. Предполагается, что они позволят прогнозировать темпы когнитивного снижения у больных и определять мишени для их персонифицированной терапии.
Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось каким-либо источником, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Преображенская И.С. Современные подходы к диагностике и лечению болезни Альцгеймера. Медицинский совет 2017; 10: 26-31, https://doi.org/10.21518/2079-701x-2017-10-26-31. Pre-obrazhenskaya I.S. Modern approaches to diagnostics and therapy of Alzheimer disease. Meditsinskiy sovet 2017; 10: 26-31, https://doi. org/10.21518/2079-701x-2017-10-26-31.
2. Коберская Н.Н. Болезнь Альцгеймера. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2019; 11(3S): 52-60, https://doi.org/10.14412/2074-2711-2019-3s-52-60. Koberska-ya N.N. Alzheimer's disease. Nevrologia, nejropsihiatria, psihoso-matika 2019; 11(3S): 52-60, https://doi.org/10.14412/2074-2711-2019-3s-52-60.
3. Яхно Н.Н., Коберская Н.Н., Захаров В.В., Гришина Д.А., Локшина А.Б., Мхитарян Э.А., Савушкина И.Ю. Влияние возрастного фактора на «доумеренное» когнитивное снижение. Российский неврологический журнал 2019; 24(5): 32-37, https://doi.org/10.30629/2658-7947-2019-24-5-32-37. Yakh-no N.N., Koberskaya N.N., Zakharov V.V., Grishina D.A., Lokshi-na A. B., Mkhitaryan E.A., Savushkina I. Yu. Influence of the age factor on pre-mild cognitive impairment. Rossijskij nevrologiceskij zurnal 2019; 24(5): 32-37, https://doi.org/10.30629/2658-7947-2019-24-5-32-37.
4. Hampel H., Toschi N., Babiloni C., Baldacci F., Black K.L., Bokde A.L.W., Bun R.S., Cacciola F., Cavedo E., Chiesa P.A., Col-liot O., Coman C.M., Dubois B., Duggento A., Durrleman S., Ferret-ti M.T., George N., Genthon R., Habert M.O., Herholz K., Koron-yo Y., Koronyo-Hamaoui M., Lamari F., Langevin T., Lehericy S., Lor-enceau J., Neri C., Nistico R., Nyasse-Messene F., Ritchie C., Rossi S., Santarnecchi E., Sporns O., Verdooner S.R., Vergallo A., Villain N., Younesi E., Garaci F., Lista S.; Alzheimer Precision Medicine Initiative (APMI). Revolution of Alzheimer precision neurology. Passageway of systems biology and neurophysiology. J Alzheimers Dis 2018; 64(s1): S47-S105, https://doi.org/10.3233/jad-179932.
5. Wimo A., Guerchet M., Ali G.C., Wu Y.T., Prina A.M., Win-blad B., Jonsson L., Liu Z., Prince M. The worldwide costs of de-
mentia 2015 and comparisons with 2010. Alzheimers Dement 2017; 13(1): 1-7, https://doi.org/10.1016/j.jalz.2016.07.150.
6. Sancesario G.M., Bernardini S. Alzheimer's disease in the omics era. Clin Biochem 2018; 59: 9-16, https://doi.org/10.1016/j. clinbiochem.2018.06.011.
7. Chen X.O., Mobley W.C. Alzheimer disease pathogenesis: insights from molecular and cellular biology studies of oligomeric AP and tau species. Front Neurosci 2019; 13: 659, https://doi.org/10. 3389/fnins.2019.00659.
8. Кухарский М.С., Овчинников Р.К., Бачурин С.О. Молекулярные аспекты патогенеза и современные подходы к фармакологической коррекции болезни Альцгеймера. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2015; 115(6): 103-114, https://doi.org/10.17116/jnevro20151156103-114. Kukharsky M.S., Ovchinnikov R.K., Bachurin S.O. Molecular aspects of the patho-genesis and current approaches to pharmacological correction of Alzheimer's disease. Zhurnal nevrologii i psihiatrii imeni S.S. Korsakova 2015; 115(6): 103-114, https://doi.org/10.17116/jnev-ro20151156103-114.
9. Стефанова Н.А., Колосова Н.Г. Эволюция представлений о патогенезе болезни Альцгеймера. Вестник Московского университета. Серия 16. Биология 2016; 1: 6-13. Stefanova N.A., Ko-losova N.G. Evolution of understanding of Alzheimer's disease pathogenesis. Vestnik Moskovskogo universiteta. Seria 16. Biologia 2016; 1: 6-13.
10. Toniolo S., Sen A., Husain M. Modulation of brain hyperex-citability: potential new therapeutic approaches in Alzheimer's disease. Int J Mol Sci 2020; 21(23): 9318, https://doi.org/10.3390/ ijms21239318.
11. Rabbito A., Dulewicz M., Kulczynska-Przybik A., Mroczko B. Biochemical markers in Alzheimer's disease. Int J Mol Sci 2020; 21(6): 1989, https://doi.org/10.3390/ijms21061989.
12. Blennow K., Zetterberg H. The past and the future of Alzheimer's disease fluid biomarkers. J Alzheimers Dis 2018; 62(3): 1125-1140, https://doi.org/10.3233/jad-170773.
13. Bjerke M., Engelborghs S. Cerebrospinal fluid biomarkers for early and differential Alzheimer's disease diagnosis. J Alzheimers Dis 2018; 62(3): 1199-1209, https://doi.org/10.3233/jad-170680.
14. Knopman D.S., Petersen R.C., Jack C.R. Jr. A brief history of 'Alzheimer disease": multiple meanings separated by a common name. Neurology 2019; 92(22): 1053-1059, https://doi.org/10.1212/ wnl.0000000000007583.
15. Лобзин В.Ю., Емелин А.Ю., Алексеева Л.А. Ликвороло-гические биомаркеры нейродегенерации в ранней диагностике когнитивных нарушений. Вестник Российской военно-медицинской академии 2013; 4: 15-20. Lobzin V. Yu., Emelin A. Yu., Alekseeva L.A. Cerebrospinal fluid biomarkers of neurodegeneration in early diagnosis of cognitive impairment. Vestnik Rossijskoj Voenno-medicinskoj akademii 2013; 4: 15-20.
16. Dubois B., Feldman H.H., Jacova C., Dekosky ST., Barberger-Gateau P., Cummings J., Delacourte A., Galasko D., Gauthier S., Jicha G., Meguro K., O'brien J., Pasquier F., Robert P., Rossor M., Salloway S., Stern Y., Visser P.J., Scheltens P. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria. Lancet Neurol 2007; 6(8): 734-746, https://doi.org/10.1016/s1474-4422-(07)70178-3.
17. Jack C.R. Jr., Albert M.S., Knopman D.S., McKhann G.M.,
Sperling R.A., Carrillo M.C., Thies B., Phelps C.H. Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2011; 7(3): 257-262, https://doi.org/10.1016/jjalz.2011.03.004.
18. Sancesario G.M., Bernardini S. How many biomarkers to discriminate neurodegenerative dementia? Crit Rev Clin Lab Sci 2015; 52(6): 314-326, https://doi.org/10.3109/10408363.2015.10 51658.
19. Olsson B., Lautner R., Andreasson U., Öhrfelt A., Portelius E., Bjerke M., Hölttä M., Rosén C., Olsson C., Strobel G., Wu E., Dakin K., Petzold M., Blennow K., Zetterberg H. CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2016; 15(7): 673-684, https://doi.org/ 10.1016/s1474-4422(16)00070-3.
20. Lista S., Toschi N., Baldacci F., Zetterberg H., Blennow K., Kili-mann I., Teipel S.J., Cavedo E., Dos Santos A.M., Epelbaum S., La-mari F., Dubois B., Floris R., Garaci F., Hampel H.; Alzheimer Precision Medicine Initiative (APMI). Diagnostic accuracy of CSF neurofilament light chain protein in the biomarker-guided classification system for Alzheimer's disease. Neurochem Int 2017; 108: 355-360, https://doi.org/10.1016Zj.neuint.2017.05.010.
21. Varma V.R., Oommen A.M., Varma S., Casanova R., An Y., Andrews R.M., O'Brien R., Pletnikova O., Troncoso J.C., Toledo J., Baillie R., Arnold M., Kastenmueller G., Nho K., Doraiswamy P.M., Saykin A.J., Kaddurah-Daouk R., Legido-Ouigley C., Thambiset-ty M. Brain and blood metabolite signatures of pathology and progression in Alzheimer disease: a targeted metabolomics study. PLoS Med 2018; 15(1): e1002482, https://doi.org/10.1371/journal. pmed.1002482.
22. Johnson E.C.B., Dammer E.B., Duong D.M., Ping L., Zhou M., Yin L., Higginbotham L.A., Guajardo A., White B., Troncoso J.C., Th-ambisetty M., Montine T.J., Lee E.B., Trojanowski J.O., Beach T.G., Reiman E.M., Haroutunian V., Wang M., Schadt E., Zhang B., Dickson D.W., Ertekin-Taner N., Golde T.E., Petyuk V.A., De Jager P.L., Bennett D.A., Wingo T.S., Rangaraju S., Hajjar I., Shulman J.M., Lah J.J., Levey A.I., Seyfried N.T. Large-scale proteomic analysis of Alzheimer's disease brain and cerebrospinal fluid reveals early changes in energy metabolism associated with microglia and astrocyte activation. Nat Med 2020; 26(5): 769-780, https://doi.org/ 10.1038/s41591-020-0815-6.
23. Frederiksen K.S., Nielsen T.R., Appollonio I., Andersen B.B., Riverol M., Boada M., Ceccaldi M., Dubois B., Engelborghs S., Frölich L., Hausner L., Gabelle A., Gabryelewicz T., Grimmer T., Hanseeuw B., Hort J., Hugon J., Jelic V., Koivisto A., Kramberger M.G., Lebouvier T., Lleó A., de Mendonca A., Nobili F., Ousset P.J., Perneczky R., Olde Rik-kert M., Robinson D., Rouaud O., Sánchez E., Santana I., Scarmeas N., Sheardova K., Sloan S., Spiru L., Stefanova E., Traykov L., Yener G., Waldemar G. Biomarker counseling, disclosure of diagnosis and follow-up in patients with mild cognitive impairment: a European Alzheimer's disease consortium survey. Int J Geriatr Psychiatry 2021; 36(2): 324-333, https://doi.org/10.1002/gps.5427.
24. Park S.A., Han S.M., Kim C.E. New fluid biomarkers tracking non-amyloid-ß and non-tau pathology in Alzheimer's disease. Exp Mol Med 2020; 52(4): 556-568, https://doi.org/10.1038/s12276-020-0418-9.
25. Hampel H., Vassar R., De Strooper B., Hardy J., Willem M.,
Singh N., Zhou J., Yan R., Vanmechelen E., De Vos A., Nisticö R., Cor-bo M., Imbimbo B.P., Streffer J., Voytyuk I., Timmers M., Taha-mi Monfared A.A., Irizarry M., Albala B., Koyama A., Watanabe N., Kimura T., Yarenis L., Lista S., Kramer L., Vergallo A. The ß-secretase BACE1 in Alzheimer's disease. Biol Psychiatry 2021; 89(8): 745-756, https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2020.02.001.
26. McGrowder D.A., Miller F., Vaz K., Nwokocha C., Wilson-Clarke C., Anderson-Cross M., Brown J., Anderson-Jackson L., Williams L., Latore L., Thompson R., Alexander-Lindo R. Cerebrospinal fluid biomarkers of Alzheimer's disease: current evidence and future perspectives. Brain Sci 2021; 11(2): 215, https://doi.org/10. 3390/brainsci11020215.
27. Дон Е.С., Тарасов А.В., Эпштейн О.И., Тарасов С.А. Биомаркеры в медицине: поиск, выбор, изучение и валидация. Клиническая лабораторная диагностика 2017; 62(1): 52-59. Don E. S., Tarasov A.V., Epshtein O.I., Tarasov S.A. The biomarkers in medicine: search, choice, study and validation. Kliniceskaya laboratorna-ya diagnostika 2017; 62(1): 52-59.
28. Hampel H., O'Bryant S.E., Durrleman S., Younesi E., Rojkova K., Escott-Price V., Corvol J.C., Broich K., Dubois B., Lista S.; Alzheimer Precision Medicine Initiative. A Precision Medicine Initiative for Alzheimer's disease: the road ahead to biomarker-guided integrative disease modeling. Climacteric 2017; 20(2): 107-118, https://doi. org/10.1080/13697137.2017.1287866.
29. Татарникова О.Г., Орлов М.А., Бобкова Н.В. Бета-амилоид и тау-белок: структура, взаимодействие и прионоподобные свойства. Успехи биологической химии 2015; 55: 351-390. Tatarniko-va O.G., Orlov M.A., Bobkova N.V. Beta amyloid and tau protein: structure, interaction and prion-like properties. Uspehi biologiceskoj himii 2015; 55: 351-390.
30. Галзитская О.В., Галушко Е.И., Селиванова О.М. Исследование процесса амилоидообразования Aß пептида. Успехи биологической химии 2018; 58: 133-172. Galzitskaya O.V., Ga-lushko E.I., Selivanova O.M. Investigation of the process of amyloid formation of Aß peptide. Uspehi biologiceskoj himii 2018; 58: 133-172.
31. Han S.H., Kim J.S., Lee Y., Choi H., Kim J.W., Na D.L., Yang E.G., Yu M.H., Hwang D., Lee C., Mook-Jung I. Both targeted mass spectrometry and flow sorting analysis methods detected the decreased serum Apolipoprotein E level in Alzheimer's disease patients. Mol Cell Proteomics 2014; 13(2): 407-419, https://doi.org/10.1074/mcp. m113.028639.
32. Paterson R.W., Heywood W.E., Heslegrave A.J., Magdali-nou N.K., Andreasson U., Sirka E., Bliss E., Slattery C.F., Toombs J., Svensson J., Johansson P., Fox N. C., Zetterberg H., Mills K., Schott J. M. A targeted proteomic multiplex CSF assay identifies increased ma-late dehydrogenase and other neurodegenerative biomarkers in individuals with Alzheimer's disease pathology. Transl Psychiatry 2016; 15: e952, https://doi.org/10.1038/tp.2016.194.
33. Venegas C., Heneka M.T. Danger-associated molecular patterns in Alzheimer's disease. J Leukoc Biol 2017; 101(1): 87-98, https://doi.org/10.1189/jlb.3mr0416-204r.
34. Tran J., Chang D., Hsu F., Wang H., Guo Z. Cross-seeding between Aß40 and Aß42 in Alzheimer's disease. FEBS Lett 2017; 591(1): 177-185, https://doi.org/10.1002/1873-3468.12526.
35. Janelidze S., Zetterberg H., Mattsson N., Palmqvist S., Vander-stichele H., Lindberg O., van Westen D., Stomrud E., Minthon L., Blen-
now K.; Swedish BioFINDER study group; Hansson O. CSF Abeta42/ Abeta40 and Abeta42/Abeta38 ratios: better diagnostic markers of Alzheimer disease. Ann Clin Transl Neurol 2016; 3(3): 154-165, https://doi.org/10.1002/acn3.274.
36. Lista S., Hampel H. Synaptic degeneration and neurogranin in the pathophysiology of Alzheimer's disease. Expert Rev Neurother 2017; 17(1): 47-57, https://doi.org/10.1080/14737175.2016.1204234.
37. Marttinen M., Takalo M., Natunen T., Wittrahm R., Gab-bouj S., Kemppainen S., Leinonen V., Tanila H., Haapasalo A., Hil-tunen M. Molecular mechanisms of synaptotoxicity and neuroinflammation in Alzheimer's disease. Front Neurosci 2018; 12: 963, https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00963.
38. Sarkar S., Biswas S.C. Astrocyte subtype-specific approach to Alzheimer's disease treatment. Neurochem Int 2021; 145: 104956, https://doi.org/10.1016/j.neuint.2021.104956.
39. Zuena A.R., Casolini P., Lattanzi R., Maftei D. Chemokines in Alzheimer's disease: new insights into prokineticins, chemokine-like proteins. Front Pharm 2019; 10: 622, https://doi.org/10.3389/ fphar.2019.00622.
40. Ferreira D., Perestelo-Pérez L., Westman E., Wahlund L.O., Sarria A., Serrano-Aguilar P. Meta-review of CSF core biomarkers in Alzheimer's disease: the state-of-the-art after the new revised diagnostic criteria. Front Aging Neurosci 2014; 6: 47.
41. Bettcher B.M., Johnson S.C., Fitch R., Casaletto K.B., Hef-fernan K.S., Asthana S., Zetterberg H., Blennow K., Carlsson C.M., Neuhaus J., Bendlin B.B., Kramer J.H. Cerebrospinal fluid and plasma levels of inflammation differentially relate to CNS markers of Alzheimer's disease pathology and neuronal damage. J Alzheimers Dis 2018; 62: 385-397, https://doi.org/10.3233/jad-170602.
42. Ye L.Q., Li X.Y., Zhang Y.B., Cheng H.R., Ma Y., Chen D.F., Tao Q.Q., Li H.L., Wu Z.Y. The discriminative capacity of CSF ß-amyloid 42 and Tau in neurodegenerative diseases in the Chinese population. J Neurol Sci 2020; 412: 116756, https://doi.org/10.1016/j. jns.2020.116756.
43. Llorens F., Schmitz M., Knipper T., Schmidt C., Lange P., Fischer A., Hermann P., Fischer A., Zerr I. Cerebrospinal fluid biomarkers of Alzheimer's disease show different but partially overlapping profile compared to vascular dementia. Front Aging Neurosci 2017; 9: 289, https://doi.org/10.3389/fnagi.2017.00289.
44. Pîrscoveanu D.F.V., Pirici I., Tudoricä V., Bälseanu T.A., Albu V.C., Bondari S., Bumbea A.M., Pîrscoveanu M. Tau protein in neurodegenerative diseases — а review. Rom J Morphol Embryol 2017; 58(4): 1141-1150.
45. Shaw L.M., Hansson O., Manuilova E., Masters C.L., Doecke J.D., Li Q.X., Rutz S., Widmann M., Leinenbach A., Blennow K. Method comparison study of the Elecsys® ß-Amyloid (1-42) CSF assay versus comparator assays and LC-MS/MS. Clin Biochem 2019; 72: 7-14, https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2019.05.006.
46. Begcevic I., Brinc D., Brown M., Martinez-Morillo E., Goldhardt O., Grimmer T., Magdolen V., Batruch I., Diamandis E.P. Brain-related proteins as potential CSF biomarkers of Alzheimer's disease: a targeted mass spectrometry approach. J Proteom 2018; 182: 12-20, https://doi.org/10.1016/j.jprot.2018.04.027.
47. Литвиненко И.В., Красаков И.В., Труфанов А.Г. Церебральные нарушения обмена железа как основа развития и прогрессирования нейродегенеративных заболеваний. Вестник Российской военно-медицинской академии 2018; S3: 68-77,
https://doi.org/10.32863/1682-7392-2018-3-63-68-77. Litvinen-ko I.V., Krasakov I.V., Trufanov A.G. Cerebral disorders of iron metabolism as the basis for the development and progression of neurodegenerative diseases. Vestnik Rossijskoj Voenno-medicinskoj akademii 2018; S3: 68-77, https://doi.org/10.32863/1682-7392-2018-3-63-68-77.
48. Dubois B., Hampel H., Feldman H.H., Scheltens P., Aisen P., Andrieu S., Bakardjian H., Benali H., Bertram L., Blennow K., Broich K., Cavedo E., Crutch S., Dartigues J.F., Duyckaerts C., Epelbaum S., Frisoni G.B., Gauthier S., Genthon R., Gouw A.A., Habert M.O., Holtzman D.M., Kivipelto M., Lista S., Molinuevo J.L., O'Bryant S.E., Rabinovici G.D., Rowe C., Salloway S., Schneider L.S., Sperling R., Teichmann M., Carrillo M.C., Cummings J., Jack C.R. Jr. Preclinical Alzheimer's disease: definition, natural history, and diagnostic criteria. Alzheimers Dement 2016; 12(3): 292-323, https://doi. org/10.1016/j.jalz.2016.02.002.
49. Baldacci F., Lista S., Garaci F., Bonuccelli U., Toschi N., Hampel H. Biomarker-guided classification scheme of neurodegenerative diseases. J Sport Health Sci 2016; 5(4): 383-387, https://doi. org/10.1016/j.jshs.2016.08.007.
50. Schindler S.E., Li Y., Todd K.W., Herries E.M., Henson R.L., Gray J.D., Wang G., Graham D.L., Shaw L.M., Trojanowski J.O., Hassenstab J.J., Benzinger T. L.S., Cruchaga C., Jucker M., Levin J., Chhatwal J.P., Noble J.M., Ringman J.M., Graff-Radford N.R., Holtzman D.M., Ladenson J.H., Morris J.C., Bateman R.J., Xiong C., Fagan A.M.; Dominantly Inherited Alzheimer Network. Emerging cerebrospinal fluid biomarkers in autosomal dominant Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2019; 15(5): 655-665, https://doi. org/10.1016/j.jalz.2018.12.019.
51. Agliardi C., Guerini F.R., Zanzottera M., Bianchi A., Nemni R., Clerici M. SNAP-25 in serum is carried by exosomes of neuronal origin and is a potential biomarker of Alzheimer's disease. Mol Neuro-biol 2019; 56(8): 5792-5798, https://doi.org/10.1007/s12035-019-1501-x.
52. Zhang H., Therriault J., Kang M.S., Ng K.P., Pascoal T.A., Rosa-Neto P., Gauthier S.; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Cerebrospinal fluid synaptosomal-associated protein 25 is a key player in synaptic degeneration in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther 2018; 10(1): 80, https://doi.org/10.1186/s13195-018-0407-6.
53. Rauchmann B.S., Schneider-Axmann T., Alexopoulos P., Per-neczky R. Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. CSF soluble TREM2 as a measure of immune response along the Alzheimer's disease continuum. Neurobiol Aging 2019; 74: 182-190, https://doi. org/10.1016/j.neurobiolaging.2018.10.022.
54. Zetterberg H., Skillbäck T., Mattsson N., Trojanowski J.O., Portelius E., Shaw L.M., Weiner M.W., Blennow K.; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Association of cerebrospinal fluid neurofilament light concentration with Alzheimer disease progression. JAMA Neurol 2016; 73(1): 60-67, https://doi.org/10.1001/ jamaneurol.2015.3037.
55. Babic Leko M., Borovecki F., Dejanovic N., Hof P. R., Simic G. Predictive value of cerebrospinal fluid Visinin-like protein-1 levels for Alzheimer's disease early detection and differential diagnosis in patients with mild cognitive impairment. J Alzheimers Dis 2016; 50(3): 765-778, https://doi.org/10.3233/jad-150705.
56. Kirkwood C.M., MacDonald M.L., Schempf T.A., Vatsa-
vayi A.V., Ikonomovic M.D., Koppel J.L., Ding Y., Sun M., Kofler J.K., Lopez O.L., Yates N.A., Sweet R.A. Altered levels of Visinin-like protein 1 correspond to regional neuronal loss in Alzheimer disease and frontotemporal lobar degeneration. J Neuropathol Exp Neurol 2016; 75(2): 175-182, https://doi.org/10.1093/jnen/nlv018.
57. Sutphen C.L., McCue L., Herries E.M., Xiong C., Ladenson J.H., Holtzman D.M., Fagan A.M. ADNI. Longitudinal decreases in multiple cerebrospinal fluid biomarkers of neuronal injury in symptomatic late onset Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2018; 14(7): 869-879, https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.01.012.
58. Shen X.N., Niu L.D., Wang Y.J., Cao X.P., Liu 0., Tan L., Zhang C., Yu J.T. Inflammatory markers in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment: a meta-analysis and systematic review of 170 studies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019; 90(5): 590-598, https://doi.org/10.1136/jnnp-2018-319148.
59. Jack C.R. Jr., Bennett D.A., Blennow K., Carrillo M.C., Feldman H.H., Frisoni G.B., Hampel H., Jagust W.J., Johnson K.A., Knopman D.S., Petersen R.C., Scheltens P., Sperling R.A., Dubois B. A/T/N: an unbiased descriptive classification scheme for Alzheimer disease biomarkers. Neurology 2016; 87(5): 539-547, https://doi. org/10.1212/wnl.0000000000002923.
60. Yuan A., Rao M.V., Veeranna N.R.A., Nixon R.A. Neurofilaments and neurofilament proteins in health and disease. Cold Spring Harb Perspect Biol 2017; 9(4): a018309, https://doi. org/10.1101/cshperspect.a018309.
61. Lewczuk P., Ermann N., Andreasson U., Schultheis C., Pod-horna J., Spitzer P., Maler J.M., Kornhuber J., Blennow K., Zetterberg H. Plasma neurofilament light as a potential biomarker of neurodegeneration in Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther 2018; 10(1): 71, https://doi.org/10.1186/s13195-018-0404-9.
62. Olsson B., Portelius E., Cullen N.C., Sandelius Ä., Zetterberg H., Andreasson U., Höglund K., Irwin D.J., Grossman M., Wein-traub D., Chen-Plotkin A., Wolk D., McCluskey L., Elman L., Shaw L. M., Toledo J.B., McBride J., Hernandez-Con P., Lee V.M., Trojanows-ki J.O., Blennow K. Association of cerebrospinal fluid neurofilament light protein levels with cognition in patients with dementia, motor neuron disease, and movement disorders. JAMA Neurol 2019; 76(3): 318-325, https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.3746.
63. Gaetani L., Blennow K., Calabresi P., Di Filippo M., Parnetti L., Zetterberg H. Neurofilament light chain as a biomarker in neurological disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019; 90(8): 870-881, https://doi.org/10.1136/jnnp-2018-320106.
64. Dhiman K., Gupta V.B., Villemagne V.L., Eratne D., Graham P.L., Fowler C., Bourgeat P., Li O.X., Collins S., Bush A.I., Rowe C.C., Masters C.L., Ames D., Hone E., Blennow K., Zetterberg H., Martins R.N. Cerebrospinal fluid neurofilament light concentration predicts brain atrophy and cognition in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement (Amst) 2020; 12(1): e12005, https://doi. org/10.1002/dad2.12005.
65. Rentsendorj A., Sheyn J., Fuchs D.T., Daley D., Salumbides B.C., Schubloom H.E., Hart N.J., Li S., Hayden E.Y., Teplow D.B., Black K.L., Koronyo Y., Koronyo-Hamaoui M. A novel role for osteo-pontin in macrophage-mediated amyloid-ß clearance in Alzheimer's models. Brain Behav Immun 2018; 67: 163-180, https://doi.org/10. 1016/j.bbi.2017.08.019.
66. Thordardottir S., Almkvist O., Johansson C., Zetterberg H., Blennow K., Graff C. Cerebrospinal fluid YKL-40 and neurogranin in
familial Alzheimer's disease: a pilot study. J Alzheimers Dis 2020; 76(3): 941-953, https://doi.org/10.3233/jad-191261.
67. Mavroudis I.A., Petridis F., Chatzikonstantinou S., Kazis D. A meta-analysis on CSF neurogranin levels for the diagnosis of Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Aging Clin Exp Res 2020; 32(9): 1639-1646, https://doi.org/10.1007/s40520-019-01326-z.
68. Öhrfelt A., Brinkmalm A., Dumurgier J., Brinkmalm G., Hans-son O., Zetterberg H., Bouaziz-Amar E., Hugon J., Paquet C., Blennow K. The pre-synaptic vesicle protein synaptotagmin is a novel biomarker for Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther 2016; 8(1): 41, https://doi.org/10.1186/s13195-016-0208-8.
69. Tible M., Sandelius Ä., Höglund K., Brinkmalm A., Cognat E., Dumurgier J., Zetterberg H., Hugon J., Paquet C., Blennow K. Dissection of synaptic pathways through the CSF biomarkers for predicting Alzheimer's disease. Neurology 2020; 95(8): e953-e961, https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000010131.
70. Wellington H., Paterson R.W., Portelius E., Törnqvist U., Magdalinou N., Fox N.C., Blennow K., Schott J.M., Zetterberg H. Increased CSF neurogranin concentration is specific to Alzheimer disease. Neurology 2016; 86(9): 829-835, https://doi.org/10.1212/wnl. 0000000000002423.
71. Tarawneh R., D'Angelo G., Crimmins D., Herries E., Griest T., Fagan A.M., Zipfel G.J., Ladenson J.H., Morris J.C., Holtzman D.M. Diagnostic and prognostic utility of the synaptic marker neurogranin in Alzheimer disease. JAMA Neurol 2016; 73: 561-571, https://doi.org/ 10.1001/jamaneurol.2016.0086.
72. Ouerol-Vilaseca M., Colom-Cadena M., Pegueroles J., San Martín-Paniello C., Clarimon J., Belbin O., Fortea J., Lleó A. YKL-40 (Chitinase 3-like I) is expressed in a subset of astrocytes in Alzheimer's disease and other tauopathies. J Neuroinflammation 2017; 14(1): 118, https://doi.org/10.1186/s12974-017-0893-7.
73. Janelidze S., Mattsson N., Stomrud E., Lindberg O., Palmqvist S., Zetterberg H., Blennow K., Hansson O. CSF biomarkers of neuroinflammation and cerebrovascular dysfunction in early Alzheimer disease. Neurology 2018; 91: e867-e877, https://doi. org/10.1212/wnl.0000000000006082.
74. K0rtvélyessy P., Gukasjan A., Sweeney-Reed C.M., Heinze H.J., Thurner L., Bittner D.M. Progranulin and amyloid-ß levels: relationship to neuropsychology in frontotemporal and Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis 2015; 46(2): 375-380, https://doi.org/ 10.3233/jad-150069.
75. Suárez-CalvetM., Capell A., Araque Caballero M.Á., Morenas-Rodríguez E., Fellerer K., Franzmeier N., Kleinberger G., Eren E., Dem-ing Y., Piccio L., Karch C.M., Cruchaga C., Paumier K., Bateman R.J., Fagan A.M., Morris J.C., Levin J., Danek A., Jucker M., Masters C.L., Rossor M.N., Ringman J.M., Shaw L.M., Trojanowski J.O., Weiner M., Ewers M., Haass C.; Dominantly Inherited Alzheimer Network; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. CSF progranulin increases in the course of Alzheimer's disease and is associated with sTREM 2, neurodegeneration and cognitive decline. EMBO Mol Med 2018; 10(12): e9712, https://doi.org/10.15252/emmm.201809712.
76. Mendsaikhan A., Tooyama I., Walker D.G. Microglial pro-granulin: involvement in Alzheimer's disease and neurodegen-erative diseases. Cells 2019; 8(3): 230, https://doi.org/10.3390/ cells8030230.
77. Oeckl P., Halbgebauer S., Anderl-Straub S., Steinacker P.,
Huss A.M., Neugebauer H., von Arnim C.A., Diehl-Schmid J., Grimmer T., Kornhuber J., Lewczuk P., Danek A.; Consortium for Fronto-temporal Lobar Degeneration German; Ludolph A.C., Otto M. Glial fibrillary acidic protein in serum is increased in Alzheimer's disease and correlates with cognitive impairment. J Alzheimer's Dis 2019; 67(2): 481-488, https://doi.org/10.3233/jad-180325.
78. Gratuze M., Leyns C.E.G., Holtzman D.M. New insights into the role of TREM2 in Alzheimer's disease. Mol Neurodegener 2018; 13(1): 66, https://doi.org/10.1186/s13024-018-0298-9.
79. Li J.T., Zhang Y. TREM2 regulates innate immunity in Alzheimer's disease. J Neuroinflammation 2018; 15: 107, https://doi. org/10.1186/s12974-018-1148-y.
80. Liu D., Cao B., Zhao Y., Huang H., McIntyre R.S., Rosenblat J.D., Zhou H. Soluble TREM2 changes during the clinical course of Alzheimer's disease: a meta-analysis. Neurosci Lett 2018; 686: 10-16, https://doi.org/10.1016/j.neulet.2018.08.038.
81. Ma L.Z., Tan L., Bi Y.L., Shen X.N., Xu W., Ma Y.H., Li H.O., Dong O., Yu J.T. Dynamic changes of CSF sTREM2 in preclinical Alzheimer's disease: the CABLE study. Mol Neurodegener 2020; 15(1): 25, https://doi.org/10.1186/s13024-020-00374-8.
82. Yang J., Fu Z., Zhang X., Xiong M., Meng L., Zhang Z. TREM2 ectodomain and its soluble form in Alzheimer's disease. J Neuroinflammation 2020; 17(1): 204, https://doi.org/10.1186/s12974-020-01878-2.
83. Salminen A., Kauppinen A., Kaarniranta K. Hypoxia/ischemia activate processing of Amyloid Precursor Protein: impact of vascular dysfunction in the pathogenesis of Alzheimer's disease. J Neurochem 2017; 140(4): 536-549, https://doi.org/10.1111/jnc.13932.
84. DioufI., FazlollahiA., Bush A.I., Ayton S.; Alzheimer's disease Neuroimaging Initiative. Cerebrospinal fluid ferritin levels predict brain hypometabolism in people with underlying ß-amyloid pathology. NeurobiolDis 2019; 124: 335-339, https://doi.org/10.1016/j. nbd.2018.12.010.
85. Visser P.J., Vos S., van Rossum I., Scheltens P. Comparison of International Working Group criteria and National Institute on Aging-Alzheimer's Association criteria for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2012; 8(6): 560-563, https://doi.org/10.1016/j. jalz.2011.10.008.
86. Dubois B., Feldman H.H., Jacova C., Hampel H., Mo-linuevo J.L., Blennow K., DeKosky S.T., Gauthier S., Selkoe D., Bateman R., Cappa S., Crutch S., Engelborghs S., Frisoni G.B., Fox N.C., Galasko D., Habert M.O., Jicha G.A., Nordberg A., Pas-quier F., Rabinovici G., Robert P., Rowe C., Salloway S., Sarazin M., Epelbaum S., de Souza L.C., Vellas B., Visser P.J., Schneider L., Stern Y., Scheltens P., Cummings J.L. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer's disease: the IWG-2 criteria. Lancet Neurol 2014; 13(6): 614-629, https://doi.org/10.1016/s1474-4422(14)70090-0.
87. Jack C.R. Jr., Bennett D.A., Blennow K., Carrillo M.C., Dunn B., Haeberlein S.B., Holtzman D.M., Jagust W., Jessen F., Karlawish J., Liu E., Molinuevo J.L., Montine T., Phelps C., Rankin K.P., Rowe C.C., Scheltens P., Siemers E., Snyder H.M., Sperling R.; Contributors. NIA-AA research framework: toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimer's Dement 2018; 14(4): 535-562, https://doi.org/10.10Wj.jalz.2018.02.018.
88. Fleisher A.S., Pontecorvo M.J., Devous M.D. Sr., Lu M., Aro-ra A.K., Truocchio S.P., Aldea P., Flitter M., Locascio T., Devine M., Siderowf A., Beach T.G., Montine T.J., Serrano G.E., Curtis C., Per-rin A., Salloway S., Daniel M., Wellman C., Joshi A.D., Irwin D.J., Lowe V.J., Seeley W.W., Ikonomovic M.D., Masdeu J.C., Kennedy I., Harris T., Navitsky M., Southekal S., Mintun M.A.; A16 Study Investigators. Positron emission tomography imaging with [1BF]flor-taucipir and postmortem assessment of Alzheimer disease neuropathology changes. JAMA Neurol 2020; 77(7): 829-839, https://doi. org/10.1001/jamaneurol.2020.0528.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
В.Н. Григорьева, д.м.н., профессор, зав. кафедрой нервных болезней ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России; К.А. Машкович, к.м.н., ассистент кафедры нервных болезней ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России. Для контактов: Григорьева Вера Наумовна, е-mail: vrgr@yandex.ru
