CC BY
45
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Лихорадка Зика и особенности ее течения у беременных женшин
Дудина К.Р., Знойко О.О.
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
В обзоре приведен анализ опубликованных материалов по эпидемиологии, клинических проявлениях, диагностике и профилактике лихорадки Зика. Проанализирована распространенность заболевания в различных регионах мира с 2007 по 2016 г., охарактеризованы возможные пути передачи возбудителя, отдаленные неблагоприятные последствия, включая воздействие ZIKV (англ. Zika virus, ZIKV) на течение беременности и развитие плода. Ранее ZIKV-инфекция имела спорадический характер, относительно легкое течение, сопровождающееся лихорадкой, сыпью, конъюнктивитом и артралгиями. Последние исследования свидетельствуют о том, что инфицирование ZIKV может привести к тяжелым неврологическим осложнениям, таким как синдром Гийена-Барре у взрослых, микроцефалия и другая врожденная патология головного мозга у детей. Рассмотрены основные положения международных и российских рекомендаций по тактике ведения беременных, инфицированных ZIKV, а также перенесших лихорадку Зика.
Ключевые слова:
лихорадка Зика, вирус Зика, диагностика, беременность, патология плода, микроцефалия, гемо-спермия
Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 3. С. 46-56.
Статья поступила в редакцию: 19.01.2017. Принята в печать: 06.04.2017.
Fever Zika end features of its flow in pregnant women
Dudina K.R., Znoyko O.O. A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
The review presents data on epidemiology, clinical manifestations, diagnosis and prevention Zika fever. Reports of prevalence of the disease in different parts of the world from 2007 to 2016 were analyzed, aswell as possible ways of trnsmission, adverse long-term consequences, including ZIKV effects on pregnancy and fetal development. Earlier ZIKV-infection was sporadic and had a mild course, accompanied by fever, rash, conjunctivitis, and arthralgia. However, recent studies suggests, that ZIKV-infection can lead to serious neurological complications such as Guillain-Barr syndrome in adults, microcephaly and other congenital abnormality of the brain in children. The basic provisions of international and Russian clinical guidelines and recommendations on tactics for pregnant women with ZIKV-infection, and the possibility of ZIKV-infection are provided.
Keywords:
Zika fever, Zika virus, diagnosis, pregnancy, fetal abnormalities, microcephaly, hematospermia
Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2017; (3): 46-56.
Received: 19.01.2017. Accepted: 06.04.2017.
Лихорадка Зика - острое инфекционное заболевание, вызываемое вирусом Зика (ZIKV), который относится к семейству Flaviviridae, роду Flavivirus. Переносчиками
ZIKV, как и ряда других представителей рода флавивирусов (вирусы денге, желтой лихорадки, Спондвени, Эдж-Хилл), являются комары рода Aedes (Ае) [1].
Этиология
Геном ZIKV представлен одноцепочечной РНК с положительной полярностью, состоящей из 10 272 нук-леотидов. Вирион ZIKV 40-60 нм в диаметре, имеет сферическую форму и покрыт липопротеиновой оболочкой. Полипротеин содержит 3 структурных (ядерный белок core -С, 2 оболочечных белка - M, E) и 7 неструктурных (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5) белков. Благодаря белку Е вирус прикрепляется к рецепторам ее цитоплазматической мембраны и проникает в клетку человека [1-3].
Филогенетический анализ показал существование двух вариантов ZIKV, имеющих различное географическое происхождение: африканского, не показавшего распространения за пределами Африки, а также азиатского, который продолжает появляться в ранее не затронутых регионах мира. Начиная с 2007 г., все штаммы, выделенные от больных ZIKV-инфекцией за пределами Африки, принадлежат к азиатской линии [4, 5].
Изучение вариабельности генома вируса Зика показало, что 0,01% РНК вируса в год подвергается мутационной изменчивости [3].
Эпидемиология
Впервые ZIKV выделен в 1947 г. у макак-резус, обитавших в лесу Зика в Уганде. В 1948 г. в том же лесу ZIKV был обнаружен в организме комаров рода Aedes africanus [6, 7]. В дальнейшем ZIKV был обнаружен с помощью полимераз-ной цепной реакции (ПЦР) в комарах Ae. apicoargenteus, Ae. luteocephalus, Ae. aegypti, Ae. vitattus, Ae. furcifer, Ae. albopictus и др. Вирус Зика передается человеку, как правило, комарами Ае. аegypt^ и Ае. аlbopictus [8-10].
Распространенность ZIKV в различных регионах Африки и Азии была изучена в ходе эпидемиологических исследований, которые включали определение серологических маркеров инфекции у населения и выделение вируса из организма комаров. Впервые специфические вируснейтрализующие антитела к ZIKV были обнаружены у коренных жителей Уганды и Танганьики в 1952 г. [11]. Затем в Нигерии в 1954 г. во время вспышки желтушной формы гепатита у 3 пациентов диагностирована ZIKV-инфекция (у 1 пациента выделен вирус, у 2 других обнаружены антитела к ZIKV) [12]. В дальнейшем при проведении эпидемиологических исследований с 1964 по 1975 г. у здоровых жителей Нигерии были выявлены вирус-нейтрализующие антитела к ZIKV [13, 14]. Серологические, эпидемиологические и энтомологические исследования позволили установить циркуляцию ZIKV в тропических районах Африки и Азии (Пакистан, Индия, Вьетнам, Индонезия, Филиппины, Малайзия, Камбоджа, Таиланд) [9].
В последние 60 лет заболевания человека, вызванные ZIKV, регистрировали только в пределах стран Африки и Азии. В научной литературе, опубликованной до 2006 г., представлена информация лишь о спорадических случаях ZIKV-инфекции у человека. Однако позднее циркуляция ZIKV вышла за пределы своего обычного ареала, что проявилось возникновением вспышек и эпидемий этого заболевания среди населения в разных регионах. Первая крупная эпидемия зарегистрирована в Тихоокеанском регионе в 2007 г. на острове Яп в Микро-
незии, во время которой были инфицированы 73% населения старше 3 лет [15]. Следующая эпидемия заболевания зарегистрирована во Французской Полинезии в 2013-2014 гг. (>8700 случаев, подозрительных на лихорадку Зика, и >400 ла-бораторно подтвержденных случаев заболевания) [2].
В начале 2015 г. впервые зарегистрирована автохтонная передача (среди коренного населения) ZIKV на северо-востоке Бразилии в районах, где циркулирует вирус денге [16].
В настоящее время вспышки лихорадки Зика регистрируют у жителей многих стран в Африке, Юго-Восточной Азии, на островах Тихого океана, Северной и Южной Америки. По данным ВОЗ, с 2007 г. по 5 февраля 2016 г. автохтонная передача ZIKV зарегистрирована в 26 странах и отдаленных регионах Северной и Южной Америки [Барбадос, Боливия, Бразилия, Колумбия, Коста-Рика, Кюрасао, Доминиканская Республика, Эквадор, Сальвадор, Французская Гвиана, Гваделупа, Гватемала, Гайана, Гаити, Гондурас, Ямайка, Мартиника, Мексика, Никарагуа, Панама, Парагвай, Пуэрто-Рико, Сент-Мартин, Суринам, США (Виргинские острова) и Венесуэла] [17]. Кроме того, стали регистрироваться завозные случаи заболевания в странах Европы и Северной Америки. В 2011 г. опубликовано описание первого завозного случая лихорадки Зика в США у выезжавшего в Африку (Сенегал) ученого [18]. В последующем Министерства здравоохранения ряда стран Европы (Австрия, Дания, Финляндия, Германия, Ирландия, Италия, Португалия, Нидерланды, Испания, Швеция, Великобритания) и Новой Зеландии сообщили о завозных случаях лихорадки Зика у людей, недавно посещавших эндемичные регионы [19].
С января 2015 по март 2017 г. в США зарегистрировано 4886 случаев ZIKV-инфекции у выезжавших в районы с активной циркуляцией вируса и 222 случая местной передачи ZIKV в штатах Флорида (n=216) и Техас (n=6). В то время как на территориях, находящихся под юрисдикцией США (Самоа, Пуэрто-Рико, Виргинские острова), выявлены только 147 завозных и 38 156 случаев местного заражения ZIKV-инфекцией [20]. Научная статья с описанием первого завозного случая лихорадки Зика в США (штат Техас) у путешественника, вернувшегося из Латинской Америки, была опубликована только в январе 2016 г. [21].
В России с начала 2015 г. по февраль 2017 г. зарегистрированы 18 завозных случаев лихорадки Зика. В России описание первого случая лихорадки Зика опубликовано в марте 2016 г. [22].
Ранее было показано, что передача ZIKV людям происходит при укусе инфицированного комара рода Aedes, обитающего в тропических и субтропических районах. Этот род, как известно, чаще встречается в лесах, в непосредственной близости от поселений людей. Однако последние данные о клинических проявлениях ZIKV-инфекции свидетельствуют о возможности существования и других путей передачи возбудителя. Появились публикации о передаче ZIKV при сексуальных контактах (вагинальный секс, анальный половой акт или фелляция) без использования барьерных методов контрацепции с партнером, который путешествовал или проживает в зоне активной передачи вируса [23].
Первые эпизоды возможно полового пути передачи относятся к 2008 г. У 2 американских ученых, работавших в Се-
негале в августе 2008 г. и собиравших коллекцию москитов, после возвращения в США в начале сентября диагностирована лихорадка Зика, клиническими проявлениями которой были пятнисто-папулезная сыпь на туловище, недомогание, головная боль, артралгия в лучезапястных суставах. Повышения температуры тела отмечено не было. У одного из заболевших с первого дня появились симптомы простатита (боль в промежности, небольшая дизурия). На 4-й день появилась гемоспер-мия, которая сохранялась до 8-го дня от начала заболевания. У жены пациента с гемоспермией, не выезжавшей из США, через 3 дня от начала заболевания мужа появились общее недомогание, озноб, головная боль, светобоязнь и мышечные боли, пятнисто-папулезная сыпь на туловище, шее и бедрах, артралгия в лучезапястных суставах, конъюнктивит. В образцах крови этих трех пациентов были обнаружены антитела к ZIKV. Описанная ситуация свидетельствует о том, что, скорее всего, передача ZIKV произошла половым путем [18].
В 2014 г. сообщено о первом случае лихорадки Зика в Великобритании с предположительно нетрансмиссивным путем передачи возбудителя у супружеской пары, путешествовавшей на островах Кука. Одновременно у мужа и жены появилась слабость, через 48 ч - лихорадка, головная боль, боль в суставах и распространенная пятнисто-папулезная сыпь. Симптомы исчезли на 5-й день от момента появления сыпи. Лихорадка Зика подтверждена обнаружением РНК ZIKV в крови в первый день появления сыпи. Через 28 дней сперма мужа была единственным образцом, где обнаружена РНК ZIKV (в моче и крови обоих супругов РНК вируса не определялась) [24].
Эти наблюдения подтверждают возможность передачи ZIKV половым путем (но при одновременном заболевании вопрос об источнике инфекции остается открытым).
В научной литературе имеются публикации о возможности передачи вируса трансплацентарно или во время родов при условии инфицирования ZIKV женщины во время беременности [25]. У 2 беременных из штата Парайба, расположенного на востоке Бразилии, с клиническими проявлениями лихорадки Зика в анамнезе была диагностирована фетальная микроцефалия. У обеих пациенток РНК ZIKV методом ПЦР не выявлена в крови, в то время как в амниоти-ческой жидкости она была обнаружена. Эту клиническую ситуацию можно расценить как результат внутриутробной передачи вируса [26].
Несмотря на то что РНК ZIKV была обнаружена в грудном молоке, передача вируса при грудном вскармливании не установлена, это может быть обусловлено тем фактом, что репликативные формы вируса в грудном молоке не обнаружены [25]. Согласно временному руководству по обследованию детей с возможной врожденной ZIKV-инфекцией (США, 2016) [27], для регионов с активной циркуляцией вируса Зика матерям с ZIKV-инфекцией не рекомендуется отказываться от грудного вскармливания. Однако, согласно информационному письму МЗ РФ от 29 марта 2016 г., касающегося ведения беременных, грудное вскармливание разрешается только после выздоровления матери от лихорадки Зика [28].
Существует риск передачи ZIKV и при переливании крови [29, 30]. Соответственно существует теоретический риск передачи ZIKV и при трансплантации органов и тканей.
Инфицированию ZIKV подвержены все возрастные группы, включая детей, у которых чаще регистрируют бессимптомное течение заболевания [15, 31].
Клинические проявления. Инкубационный период лихорадки Зика длится от 3 до 14 дней. Как правило, в 80% случаев лихорадка Зика протекает бессимптомно [15, 32]. Наиболее распространенными симптомами заболевания являются умеренная пятнисто-папулезная сыпь (90-96%), лихорадка (62-65%), головная боль (45-58%), миалгии и артралгии (48-65%), негнойный конъюнктивит (38-55%) и боль в ретроорбитальной области (40%) [15, 33, 34]. Длительность клинических проявлений обычно составляет от 2 до 7 дней. Тяжелое течение, требующее госпитализации, и смертельный исход заболевания редки [15, 29, 34, 35].
Первое клиническое описание болезни, вызванной ZIKV у европейца, жителя Уганды, опубликовано в 1964 г. Заболевание началось с головной боли в лобной области. На второй день появилась розовая незудящая пятнисто-папулезная сыпь на лице, шее, туловище и верхних частях рук, к вечеру распространившаяся по всей поверхности конечностей, включая ладони и подошвы. Температура тела была не выше 37,5 °С, сопровождалась недомоганием, легкой головной болью в лобной области и к вечеру нормализовалась. К 5-му дню сыпь полностью исчезла. Диагноз лихорадки Зика был подтвержден биологическим методом - заражением мышей [36].
В 1973 г. описан клинический случай ZIKV-инфекции у сотрудника лаборатории, которая протекала с острым началом, лихорадкой, головной болью и болью в суставах, но без сыпи. Заражение возбудителем предположительно произошло при работе с арбовирусами в лаборатории. В течение недели клинические симптомы исчезли. Диагноз был подтвержден обнаружением ZIKV в сыворотке крови, взятой в первый день болезни [37].
В 1981 г. описана клиническая картина ZIKV-инфекции у 7 пациентов из Индонезии, у которых заболевание сопровождалось высокой температурой, недомоганием, болью в животе, головокружением и потерей аппетита. Только у одного пациента был диагностирован конъюнктивит. Ни у одного из 7 пациентов не зарегистрированы головная боль и сыпь. В остром периоде и в стадии реконвалесцен-ции при динамическом обследовании у всех заболевших выявлено 4-кратное повышение титра специфических антител к ZIKV [38].
Во время эпидемии лихорадки Зика на острове Яп в Микронезии в 2007 г. наблюдалось в целом относительно легкое течение заболевания, сопровождающееся экзантемой, артралгиями и конъюнктивитом. Другими менее частыми проявлениями болезни были миалгия, головная боль, боль в глазных яблоках, рвота. В образцах сыворотки крови заболевших пациентов, взятых в острой фазе болезни, методом ПЦР была обнаружена РНК ZIKV [15, 39].
Анализ результатов исследований, проведенных Centre for Disease Control and Prevention, USA (CDC), показал, что в период с 1 января 2015 г. по 26 февраля 2016 г. у 116 жителей 33 штатов США и округа Колумбия была лабораторно подтверждена недавно перенесенная ZIKV-инфекция, при этом в одном случае выявлена врожденная ZIKV-инфекция.
Все 115 пациентов имели клинические проявления заболевания - сыпь (98%; л=113), лихорадку (82%; n=94) и артралгию (66%; n=76). По данным эпидемиологического анамнеза 110 человек выезжали в районы с активной циркуляцией ZIKV, у 5 человек были незащищенные сексуальные контакты с прибывшими из эндемичного по лихорадке Зика региона [40].
Долгое время считалось, что ZIKV - низкопатогенный возбудитель для человека. Однако недавняя эпидемия ZIKV-инфекции в Южной и Латинской Америке вызвала серьезную обеспокоенность по всему миру. В феврале 2016 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила глобальную чрезвычайную ситуацию в связи с регистрацией случаев синдрома Гийена-Барре и микроцефалии у новорожденных, рожденных от матерей, перенесших лихорадку Зика [19, 29, 41-43].
После эпидемии лихорадки Зика с сентября 2013 г. по март 2014 г. во Французской Полинезии к концу 2014 г. был зарегистрирован внезапный рост количества выявленных врожденных церебральных аномалий (2012 г. - 3 случая, 2013 г. - 4 случая, 2014 г. - 13 случаев). Все случаи аномалий у плода обнаружены во время рутинного перинатального ультразвукового исследования. Выявлены микроцефалия, тяжелые аномалии срединных структур и мозжечка, вентрикуломегалия [44]. В Бразилии с середины 2015 г. до конца января 2016 г. зарегистрировано более 4700 случаев микроцефалии, где обычно этот показатель составляет 150-200 случаев в год. Развитие микроцефалии связали с ZIKV-инфекцией [26, 42, 45-47].
В Бразилии, где в начале 2015 г. в ее северо-восточной части началась вспышка лихорадки Зика, в сентябре 2015 г. а по данным ультразвукового исследования (УЗИ) на 28-й неделе беременности у плодов двух женщин выявлена микроцефалия. Дети, рожденные с микроцефалией, имеют окружность головы гораздо меньшую, чем средняя окружность головы ребенка того же пола и гестационного возраста. В амниотической жидкости, полученной от двух беременных, была выявлена РНК ZIKV, в то время как в крови и моче вирус не был обнаружен. На 10-й и 18-й неделях гестации у этих женщин отмечены симптомы лихорадки Зика (миал-гии, сыпь). Тесты на наличие других врожденных инфекций (вирусы денге, Чикунгунья, краснухи, токсоплазма, цито-мегаловирус, вирус простого герпеса, ВИЧ, бледная трепо-нема, парвовирус В19) были отрицательными [48].
По данным клинико-эпидемиологического исследования, у 35 детей с микроцефалией, родившихся в августе-октябре 2015 г. в 8 из 26 штатов Бразилии, установлено, что матери всех детей во время беременности посещали или жили в районах с активной циркуляцией ZIKV. У 26 (74%) беременных была обнаружена сыпь во время I (n=21) или II (n=5) триместра беременности. Среди 35 рожденных ими детей 25 (71%) имели тяжелую микроцефалию [окружность головы ниже среднего значения с учетом пола новорожденного и гестационного возраста более 3 стандартных отклонений (SD)]; 17 (49%) - по крайней мере, одно неврологическое отклонение, а при обследовании 27 младенцев с применением методов нейровизуализации у всех были диагностированы аномалии [47].
В 2016 г. опубликовано описание клинического случая ZIKV-инфекции у женщины и ее плода, когда инфицирование произошло на 11-й неделе беременности. Окружность головы плода уменьшилась с 47-го до 24-го процентиля с 16-й до 20-й недели беременности. В сыворотке крови матери на 16-й и 21-й неделях беременности была выявлена РНК ZIKV. На 19-й и 20-й неделях беременности, по данным УЗИ и магнитно-резонансной томографии, обнаружены существенные аномалии головного мозга без микроцефалии или внутричерепных кальцификатов. При проведении патологоа-натомического исследования выявлено диффузное истончение коры головного мозга, высокий уровень содержания РНК ZIKV в тканях головного мозга плода, из которых впоследствии был изолирован ZIKV [49]. Основанием возможной связи микроцефалии плода и лихорадки Зика, перенесенной матерью во время беременности, является факт обнаружения большого количества РНК ZIKV только в тканях головного мозга плода.
Несмотря на легкое течение ZIKV-инфекции у детей и взрослых, врожденная ZIKV-инфекция может иметь серьезные последствия. Клинические наблюдения, проведенные во время бразильской эпидемии ZIKV-инфекции, позволили предположить связь заболевания беременных с другими врожденными пороками развития плода. Помимо микроцефалии, возможны другие аномалии головного мозга и ствола мозга, а также макулярная атрофия, поражение органа слуха, задержка роста и смерть плода, отдаленные неврологические осложнения, плацентарная недостаточность, выкидыш [49-51].
В 2016 г. опубликованы результаты первого исследования, которое включало анализ течения ZIKV-инфекции у беременных в Рио-де-Жанейро с сентября 2015 г. по февраль 2016 г. В ходе проведенного исследования обследованы 88 беременных (с 5-й по 38-ю неделю беременности), у которых была выявлена экзантема. В 82% случаев выявлена РНК ZIKV в крови, моче или одновременно в двух субстратах. Преобладающие клинические проявления: зудящая нисходящая пятнистая или пятнисто-папулезная сыпь, артралгии, конъюнктивит и головная боль. У 1/3 пациенток отмечалась кратковременная умеренная лихорадка. Среди женщин, в биологическом материале которых была выявлена РНК ZIKV, чаще по сравнению с РНК-негативными отмечали конъюнктивит (58 и 13% соответственно, р=0,002), пятнисто-папулезную сыпь (44 и 12% соответственно, р=0,02) и увеличение лимфатических узлов (40 и 7% соответственно, р=0,02). Нейросонография плода была проведена 42 ZIKV-позитивным (58%) и всем ZIKV-отрицательным женщинам. Аномалии развития плода обнаружены в 29% случаев среди ZIKV-позитивных женщин и ни в одном случае из 16 ZIKV-отрицательных женщин. У наблюдавшихся женщин зафиксированы следующие неблагоприятные исходы беременности: внутриутробная гибель плода на 36-й и 38-й неделях беременности (2 плода); ограничение роста матки в сочетании с микроцефалией плода или без нее (5 плодов); желудочковая кальцификация или другие поражения центральной нервной системы (7 плодов); аномальный объем амниотической жидкости или кровоток в церебральной или пупочной артерии (7 плодов). На момент публикации результатов исследования родили 8 из 42 женщин, и у них были подтверждены результаты УЗИ головного мозга плода [50].
К настоящему времени нет сообщений о смертельных случаях среди беременных с лихорадкой Зика [52].
В штате Пернамбуку Бразилии проведено обследование 23 детей с врожденной микроцефалией (в среднем в возрасте 36 дней после рождения, от 3 до 5 мес, родившихся в период с сентября по декабрь 2015 г.). По данным компьютерной томографии головного мозга, у всех младенцев выявлены внутричерепные кальцификаты, в основном в лобной (69-78%) и теменной (83-87%) долях головного мозга на кортико-медуллярной границе (53-86%). Кроме того, у всех младенцев обнаружены вентрикуломегалия (тяжелая - у 53%, только с увеличением боковых желудочков -у 43%), аномалии развития извилин коры головного мозга (тяжелая - 78%) и аномальное снижение плотности вещества мозга. Гипоплазия мозжечка обнаружена в 74% случаев. Цереброспинальная жидкость была получена у 7 из 23 детей, и во всех образцах обнаружены специфические 1дМ к ZIKV. В результате проведенного серологического исследования ни у одного младенца не выявлены антитела к возбудителям токсоплазмоза, сифилиса, ветряной оспы, ВИЧ-инфекции, краснухи, парвовирусной и цитомегалови-русной инфекциям, к вирусу простого герпеса [53].
Воздействие ZIKV на плод является более серьезным при инфицировании в ранние сроки беременности [44]. В качестве примера можно привести описание клинического случая инфицирования ZIKV женщины из Европы на 13-й неделе беременности, когда она работала в северовосточной части Бразилии. При проведении УЗИ в конце беременности выявлена микроцефалия плода, в связи с чем по медицинским показаниям беременность была прервана. Па-тологоанатомическое исследование показало, что мозг плода сильно поврежден - масса 84 г, установлено отсутствие извилин головного мозга, выявлена выраженная дилатация обоих церебральных боковых желудочков, дистрофические кальцификаты по всей коре головного мозга, а также недоразвитие ствола мозга и спинного мозга, в том числе уолле-ровская дегенерация длинных нисходящих спинномозговых путей. Результаты электронной микроскопии свидетельствовали о персистенции ZIKV в мозге плода. Авторы высказали предположение, что данный факт, по-видимому, обусловлен иммунологически толерантной средой для вируса. Количество вирусных копий, обнаруженное в головном мозге плода методом ПЦР, сопоставимо с уровнем вирусной нагрузки в спермеи значительно выше, чем в сыворотке крови, полученных от взрослых ZIKV-инфицированных пациентов, о чем сообщалось ранее в научной литературе [46].
Несмотря на то что в последние годы значительно участились сообщения о случаях микроцефалии, многие исследователи считают: нет научных доказательств связи между ZIKV-инфекцией и микроцефалией плода. В связи с этим активно проводятся научные исследования, посвященные изучению предполагаемой причинно-следственной связи между ZIKV-инфекцией и пороками развития мозга у плода. При использовании иммуноцитохимии и электронной микроскопии показано, что мишенями для ZIKV являются клетки мозга человека, а при его воздействии нарушается развитие нейроструктур, приводящее к неправильному формированию мозга в период внутриутробного развития [47, 54].
Существуют ограниченные сведения о возможных механизмах поражения мозга плода при ZIKV-инфекции. Однако для выяснения точных механизмов негативного воздействия ZIKV на течение беременности необходимы дальнейшие исследования. Несмотря на то что развитие микроцефалии связывают с воздействием вируса Зика, необходимо понимать, что возможными причинами микроцефалии могут быть также генетические мутации, воздействие токсинов, инфицирование различными инфекционными агентами во время беременности (например, цитомегаловируса). Сделано предположение, что пестицид пирипроксифен, который одобрен ВОЗ для борьбы с переносчиками болезней - комарами, также может быть причиной развития микроцефалии. Однако следует учитывать, что пирипроксифен - зарегистрированный в различных странах пестицид, который использовался в течение многих десятилетий, и ранее не описано его связи с микроцефалией. Кроме того, результаты исследований, показывающие наличие ZIKV в мозге детей, рожденных с микроцефалией, не позволяют объяснить формирование этой патологии исключительно воздействием пирипроксифена.
Другим редким осложнением ZIKV-инфекции может быть синдром Гийена-Барре. Во время эпидемии лихорадки Зика 2013/2014 гг. во Французской Полинезии впервые, помимо микроцефалии, было зарегистрировано развитие неврологического осложнения (42 случая развития синдрома Гийена-Барре, средний возраст - 46 лет) через несколько недель от начала заболевания. При поступлении по данным электрофизиологического исследования нервно-мышечной системы выявлены изменения дистальной проводимости двигательных нервов, которые почти полностью исчезли на 4-м месяце от начала заболевания. Клиническая картина болезни больше соответствовала острой моторной аксональной нейропатии, а не острой воспалительной демиелинизирующей полинейропатии [55]. В январе-феврале 2016 г. в Бразилии, Венесуэле, Сальвадоре, Гваделупе, Мартинике, Франции, Новой Зеландии, Колумбии, Суринаме также сообщалось о случаях синдрома Гийена-Баре у пациентов, переболевших лихорадкой Зика [17, 29].
Описанные случаи демонстрируют уязвимость клеток центральной нервной системы при инфицировании ZIKV. Пока неясно, какие еще клетки организма человека восприимчивы к воздействию ZIKV.
Диагностика
ZIKV-инфекции базируется на эпидемиологическом анамнезе, клинической симптоматике и данных лабораторного обследования: обнаружение в острую фазу болезни РНК ZIKV с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) [56], а также специфических IgM к ZIKV в сыворотке крови с помощью метода иммунофер-ментного анализа (ИФА, ELISA) не ранее 5-6-го дня от начала заболевания [8, 39]. Лабораторная диагностика лихорадки Зика затруднена в связи с низким уровнем виремии в остром периоде заболевания и возможной перекрестной реакцией ZIKV с другими флавивирусами (особенно с вирусом денге) при выполнении серологических тестов [1, 8].
В крови человека ZIKV обнаруживается с первых дней болезни и может сохраняться до 11-го дня. Пик вирусной
нагрузки наблюдается при дебюте первых клинических проявлений в течение 3-5 дней, в основном на фоне лихорадки. С 3-4-го дня вирусная нагрузка в крови снижается до значений, которые могут быть ниже уровня детекции [1, 39, 41].
Во время эпидемии во Французской Полинезии (октябрь 2013 г. - март 2014 г.) обнаружено, что в остром периоде болезни РНК ZIKV в крови методом ОТ-ПЦР может вообще не определяться. Позже было показано, что ZIKV чаще выявляется в слюне по сравнению с кровью [57].
Есть сообщения об обнаружениях ZIKV в носоглоточной слизи, моче и семенной жидкости. Показано, что РНК ZIKV может определяться в носоглоточной слизи [58, 59], моче [60] и сперме [61], в то время как в сыворотке крови она отсутствует. Вирусная нагрузка ZIKV в моче может быть выше, чем в крови, с пиком на 5-7-й дни болезни. У российской туристки, вернувшейся из Доминиканской Республики, РНК ZIKV обнаружена методом ПЦР в плазме крови, моче и слюне на 8-й день заболевания, в последующие 5 дней - только в моче [22]. Есть данные о том, что вирус в моче может выявляться более 20 дней от начала клинических проявлений [58, 60, 62, 63].
В качестве биологического материала для диагностики ZIKV-инфекции можно также использовать семенную жидкость, в которой вирус выделяется в течение 14-28 дней от начала появления первых симптомов болезни [24, 61]. В декабре 2013 г. во время эпидемии лихорадки Зика во Французской Полинезии житель Таити обратился за медицинской помощью для лечения гемоспермии; при исследовании спермы был изолирован ZIKV [61]. В Великобритании в связи с появлением информации об эпидемии лихорадки Зика во Французской Полинезии в последние годы проводили скрининг для ее выявления. В 2014 г. через 1 нед после возвращения с острова Кука у 68-летнего мужчины, жителя Великобритании, появились лихорадка, вялость и эритема-тозная сыпь. В образцах сыворотки крови, взятых на фоне лихорадки, обнаружена РНК ZIKV методом ОТ-ПЦР. В периоде реконвалесценции РНК ZIKV не обнаружена в образцах крови и мочи пациента, но определялась в семенной жидкости, образцы которой были собраны, в том числе, на 27-й и 62-й дни от начала заболевания [64].
Таким образом, исследование нескольких биологических субстратов (кровь, моча, слюна, носоглоточная слизь, сперма) увеличивает вероятность обнаружения возбудителя, что позволяет подтвердить клинический диагноз лихорадки Зика. Учитывая, что сбор мочи и слюны - неинвазивная процедура, а концентрация вируса в этих субстратах достаточна для выявления РНК возбудителя методом ПЦР, исследование этого материала является предпочтительным при лабораторной диагностике ZIKV-инфекции у младенцев и новорожденных. Однако для оценки диагностической значимости исследования этих биологических субстратов необходимы дополнительные исследования ввиду малого количества наблюдений и ограниченности достоверных данных.
Поскольку серологическая диагностика ZIKV-инфекции затруднена из-за наличия перекрестных реакций с другими флавивирусами, а также учитывая отсутствие специфических клинических проявлений, лихорадка Зика может ошибочно диагностироваться как другие арбовирусные заболе-
вания (лихорадка денге, лихорадка Чикунгунья, лихорадка Западного Нила, желтая лихорадка). Причиной перекрестных реакций может быть ранее проведенная вакцинация против флавивирусов. Ранее было показано, что представители флавивирусов, как правило, стимулируют выработку специфических IgM в течение нескольких дней от начала болезни и в целом могут обнаруживаться в крови до 3 мес. Описаны случаи с сохранением специфических IgM в крови в течение более длительного периода, что затрудняет точную диагностику. Специфические IgG появляются в течение нескольких дней после обнаружения специфических IgM и могут сохраняться от нескольких месяцев до нескольких лет. Серологическая диагностика ZIKV-инфекции должна проводиться дважды: в острой фазе (с 4-5го дня болезни) и в динамике через 2-3 нед. Подтверждает диагноз 4-кратное увеличение титра антител от первоначального уровня [10, 15, 35, 39, 58]. Необходимо учитывать, что у небеременных женщин при ряде инфекционных заболеваний чаще регистрируется более выраженное проявление клинических симптомов, которое ассоциируется с более высоким гуморальным (антительным) ответом и высокой вирусной нагрузкой, по сравнению с беременными. Это может осложнять диагностику ZIKV-инфекции у данной категории пациенток [65, 66].
Дифференциальную диагностику лихорадки Зика проводят с лихорадкой денге, лихорадкой Чикунгунья, парвови-русной, аденовирусной, энтеровирусной, стрептококковой инфекциями, лептоспирозом, краснухой, корью, малярией, риккетсиозами.
Лечение
В настоящее время отсутствуют препараты с противовирусной активностью для лечения и профилактики лихорадки Зика. Лечение, как правило, симптоматическое, включает постельный режим, обильный прием жидкости, а также использование анальгетиков и жаропонижающих средств. Применения ацетилсалициловой кислоты следует избегать, пока не будет исключена лихорадка денге с целью уменьшения риска кровотечения. Рекомендуется использовать ацетаминофен для купирования лихорадки у беременных [28, 32, 35, 67].
Профилактика
В ряде стран разработаны меры предосторожности для беременных, выезжающих в эндемичные регионы. Учитывая, что при инфицировании беременных ZIKV возможно развитие неблагоприятного исхода беременности, при планировании отдыха им, а также женщинам, планирующим беременность, не рекомендуется выезд в эндемичные регионы, куда входят, по данным CDC, более 30 стран и территорий в Африке, Латинской Америке, Карибском бассейне, Полинезии.
Медицинские работники должны информировать пациентов, особенно беременных, о рисках инфицирования, мерах по предотвращению инфицирования ZIKV и другими вирусами при укусах комаров. Основным средством профи-
лактики ZIKV-инфекции является предотвращение укусов комаров в районах с активной циркуляцией вируса Зика. Необходимо защищать себя от укусов комаров, используя кондиционер или сетки на окнах при нахождении в помещении, носить одежду с длинными рукавами и брюки, обрабатывать одежду и снаряжение репеллентами (например, перметрином) на открытом воздухе. Учитывая возможность длительной циркуляции ZIKV в семенной жидкости (>2 нед после выздоровления), во время беременности женщинам, подверженным риску инфицирования, рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции (презервативы) при половых контактах с мужчинами, проживающими или выезжавшими в эндемичные регионы, либо воздерживаться от половых контактов [23, 28, 68].
Поскольку в настоящее время имеются ограниченные данные о воздействии ZIKV на течение беременности и длительности его персистенции в биологических субстратах, женщинам рекомендовано планирование беременности, по крайней мере спустя 8 нед, а мужчинам планировать зачатие не ранее чем через 6 мес после дебюта заболевания [69, 29, 68].
Алгоритм ведения беременных
1. Медицинские работники должны опрашивать беременных о недавних поездках в регионы с активной циркуляцией ZIKV. Лихорадку Зика следует заподозрить у пациенток, путешествовавших в районах с продолжающейся циркуляцией ZIKV, имеющих >2 симптомов острого периода болезни (лихорадка, пятнисто-папулезная сыпь, артралгии или конъюнктивит), или у тех, у кого был незащищенный половой контакт с человеком, имеющим вышеперечисленные симптомы во время или в течение 2 нед после возвращения из эндемичных по лихорадке Зика регионов. Так как практически у 80% пациентов, инфицированных вирусом Зика, заболевание протекает бессимптомно, рекомендуется всем беременным, потенциально подверженным инфицированию вирусом, проводить скрининг на наличие ZIKV-инфекции. Целесообразно проводить тестирование крови, мочи и слюны на наличие РНК ZIKV методом ПЦР в динамике [28, 67, 70]. Беременным без признаков ZIKV-инфекции, вернувшимся из эндемичных регионов в течение последних 2-12 нед, рекомендовано проведение динамического серологического тестирования крови. Эта рекомендация также относится к беременным, проживающим в регионах с активной циркуляцией ZIKV [67].
2. Всем беременным, прибывшим из эндемичных регионов, рекомендуется проведение нейросонографии в конце II и в III триместрах беременности, чтобы убедиться в отсутствии каких-либо отклонений у плода.
В случае лабораторного подтверждения лихорадки Зика у беременных из-за потенциальной тяжести поражений плода со II триместра беременности необходимо ежемесячно проводить нейросонографию. Контролируют длину плода, размер головы, наличие кальцификатов в головном мозге, изменений в плаценте, оценивают качество и количество околоплодных вод. Наблюдение беременных с лихорадкой Зика должно проводиться одновременно инфекционистом и акушером-гинекологом [28, 67, 70].
1. В случае выявления фетальной микроцефалии и других тяжелых патологий плода по данным УЗИ в сочетании с посещением эндемичных регионов пациентке необходимо проведение амниоцентеза для выявления РНК ZIKV методом ПЦР в амниотической жидкости. С согласия женщины возможно прерывание беременности по медицинским показаниям.
2. В случае выявления у беременных лихорадки Зика проводят амниоцентез для исследования амниотической жидкости только после 14-15-й недели беременности для уменьшения риска развития осложнений у плода [28, 67].
Согласно информационному письму Минздрава России, госпитализация показана всем беременным с симптомами, не исключающими лихорадку Зика, особенно с лихорадкой в течение 2 нед после возвращения из эндемичных регионов [28].
Считают, что у женщины, перенесшей ZIKV-инфекцию, риск развития врожденных дефектов у плода во время последующей беременности отсутствует, так как вирус элиминирует из организма.
Заключение
Ранее регистрировались небольшие вспышки лихорадки Зика, которая в основном протекала легко и быстротечно. Нынешняя эпидемия лихорадки Зика, быстро распространяющаяся за пределы Африки и Азии, представляет собой серьезную глобальную угрозу в связи с возникновением новых клинических проявлений данного заболевания, отсутствием безопасных и эффективных лекарственных препаратов, подавляющих репликацию вируса Зика, и профилактических вакцин. Эпидемия, начавшаяся в Центральной и Южной Америке в 2014 г., очевидно, связана с повышенным риском развития синдрома Гийена-Барре, врожденной микроцефалии плода и другой неврологической патологии у новорожденных.
Стремительное распространение вируса Зика, неожиданная его связь с развитием врожденных дефектов и аутоиммунного неврологического синдрома вызывает беспокойство во всем мире. На передачу вируса и клинические проявления болезни может влиять изменчивость структуры в определенных регионах генома вируса, кодирующих белки оболочки, ответственные за присоединение вируса к клетке [71].
В настоящее время неизвестно, насколько велика вероятность инфицирования женщины при контакте с ZIKV во время беременности и передачи вируса Зика плоду, каков точный биологический механизм, с помощью которого ZIKV проникает через плацентарный барьер. В случае инфицирования плода неизвестно, насколько вероятно развитие врожденных дефектов и на каких сроках беременности. Кроме того, неизвестно, выше риск врожденных дефектов при половом пути передачи вируса Зика или при укусах комарами. Также неизвестны последствия врожденной ZIKV-инфекции в долгосрочной перспективе и будет ли защищен от повторного инфицирования человек, переболевший лихорадкой Зика.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Дудина Кристина Рубеновна - доктор медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-mail: [email protected]
Знойко Ольга Олеговна - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Goeijenbier M., Slobbe L., van der Eijk A. et al. Zika virus and the current outbreak: an overview // Neth. J. Med. 2016. Vol. 74, N 3. P. 104-109.
2. Baronti C., Piorkowski G., Charrel R.N. et al. Complete coding sequence of Zika virus from a French Polynesia outbreak in 2013 // Genome Announc. 2014. Vol. 2, N 3. Article ID e00500-14 doi:10.1128/ge-nomeA.00500-14.
3. Logan I.S. ZIKA-How fast does this virus mutate? // Dongwuxue Yanjiu. 2016. Vol. 37, N 2. P. 110-115. doi: 10.13918/j.issn.2095-8137.2016.2.110.
4. Faye O., Freire CC., Iamarino A. et al. Molecular evolution of Zika virus during its emergence in the 20th century // PLoS Negl. Trop. Dis.
2014. Vol. 8, N 1. Article ID e2636.
5. Haddow A.D., Schuh A.J., Yasuda C.Y. et al. Genetic characterization of Zika virus strains: geographic expansion of the Asian lineage // PLoS Negl. Trop. Dis. 2012. Vol. 6, N 2. Article ID e1477.
6. Dick G.W., Kitchen S.F., Haddow A.J. Zika virus. I. Isolations and serological specificity // Trans R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1952. Vol. 46, N 5. P. 509-520.
7. Dick G.W. Zika virus. II. Pathogenicity and physical properties // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1952. Vol. 46, N 5. P. 521-534.
8. Al-Qahtani A.A., Nazir N., Al-Anazi M.R. et al. Zika virus: a new pandemic threat // J. Infect. Dev. Ctries. 2016. Vol. 10, N 3. P. 201-207. doi:10.3855/jidc.8350.
9. European Center for Disease Prevention and Control. Rapid risk assessment: Zika virus infection outbreak, French Polynesia. 2014. URL: http://ecdc.europa.eu/en/pub1ications/Pub1ications/Zika-virus-French-Po1ynesia-rapid-risk-assessment.pdf.
10. Hayes E.B. Zika virus outside Africa // Emerg. Infect. Dis. 2009. Vol. 15, N 9. P. 1347-1350. doi: 10.3201/eid1509.090442.
11. Smithburn K.C. Neutralizing antibodies against certain recently isolated viruses in the sera of human beings residing in East Africa // J. Immunol. 1952. Vol. 69. P. 223-234.
12. Macnamara F.N. Zika virus: a report on three cases of human infection during an epidemic of jaundice in Nigeria // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1954. Vol. 48, N 2. P. 139-145.
13. Fagbami A.H. Zika virus infections in Nigeria: virological and sero-epidemiological investigations in Oyo State // J. Hyg. (Lond.). 1979. Vol. 83. P. 213-219. doi:10.1017/S0022172400025997.
14. Moore D.L., Causey O.R., Carey D.E. et al. Arthropod-borne viral infections of man in Nigeria, 1964-1970 // Ann. Trop. Med. Parasitol. 1975. Vol. 69. P. 49-64.
15. Duffy M.R., Chen T., Hancock W.T. et al. Zika virus outbreak on Yap Island, Federated States of Micronesia // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. P. 2536-2543. doi: 10.1056/NEJMoa0805715.
16. Zanluca C., Melo V.C., Mosimann A.L. et al. First report of autochthonous transmission of Zika virus in Brazil // Mem. Inst. Oswaldo Cruz.
2015. Vol. 110. P. 569-572.
17. World Health Organization. Zika situation report: neurological syndrome and congenital anomalies, 5 February 2016. URL: www.apps.who. int/iris/bitstream/10665/204348/1/zikasitrep_5Feb2016_eng.pdf?ua=1
18. Foy B.D., Kobylinski K.C., Chilson Foy J.L. et al. Probable non-vector-borne transmission of Zika virus, Colorado, USA // Emerg. Infect. Dis. 2011. Vol. 17, N 5. P. 880-882.
19. European Centre for Disease Prevention and Control. Epidemiological update: Outbreaks of Zika virus and complications potentially linked to the Zika virus infection. 5 February 2016. News Media. URL: http://ecdc.europa.eu/en/press/news/_1ayouts/forms/News_DispForm. aspx?ID=1353&List=8db7286c-fe2d-476c-9133-18ff4cb1b568&Source= http%3A%2F°/o2Fecdc0/o2Eeuropa0/o2Eeu0/o2Fen0/o2Fhea1thtopics°/o2Fzika_ virus_infection%2FPages%2Findex%2Easpx&preview=yes&pdf=yes
20. Centre for Disease Control and Prevention. Zika virus. Case Counts in the US. March 30, 2017. URL: www.cdc.gov/zika/geo/unitedstates.html.
21. McCarthy M. First US case of Zika virus infection is identified in Texas // BMJ. 2016. Vol. 352. Article ID i212.
22. Покровский В.И., Малеев В.В., Краснова С.В. и др. Первый случай лихорадки Зика в России // Инфекц. бол. 2016. Т. 14, № 1. С. 90-95. doi: 10.20953/1729-9225-2016-1-90-95.
23. Oster A.M., Brooks J.T., Stryker J.E. et al. Interim guidelines for prevention of sexual transmission of Zika virus - United States, 2016 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2016. Vol. 65. P. 120-121.
24. Hearn P., Atkinson B., Hewson R., Brooks T. Identification of the first case of imported Zika Fever to the UK: A novel sample type for diagnostic purposes and support for a potential non-vectorborne route of transmission // Am. J. Trop. Med. Hyg. Suppl. 2014. Vol. 91, N 5. Suppl. 1. P. 62-63. URL: http://www.ajtmh.org/content/91/5_Supp1_1/1.1.fu11.pdf+htm1.
25. Besnard M., Lastere S., Teissier A. et a1. Evidence of perinata1 transmission of Zika virus, French Po1ynesia, December 2013 and February 2014 // Euro Survei11. 2014. Vo1. 19, N 13. P. 1-4.
26. O1ivera Me1o A.S., Ma1inger G., Ximenes R. et a1. Zika virus intrauterine infection causes feta1 brain abnorma1ity and microcepha1y: tip of the iceberg? // U1trasound Obstet. Gyneco1. 2016. Vo1. 47, N 1. P. 6-7.
27. Stap1es J.E., Dziuban E.J., Fischer M. et a1. Interim guide1ines for the eva1uation and testing of infants with possib1e congenita1 Zika virus infection - United States, 2016 // MMWR Morb. Morta1. Wk1y Rep. 2016. Vo1. 65. P. 63-67.
28. Информационное письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации «Ведение беременных с подозрением на инфицирование вирусом Зика» № 15-4/10/2-1893 от 29 марта 2016 г.
29. European Center for Disease Prevention and Contro1. Rapid risk assessment: Zika virus disease epidemic: potentia1 association with microcepha1y and Gui11ain-Barre syndrome (second update). 8 February 2016. URL: http://ecdc.europa.eu/en/pub1ications/Pub1ications/zika-virus-rapid-risk-assessment-8-february-2016.pdf.
30. Musso D., Nhan T., Robin E. et al. Potential for Zika virus transmission through blood transfusion demonstrated during an outbreak in French Polynesia, November 2013 to February 2014 // Euro Surveill. 2014. Vol. 19, N 14: pii: 20761.
31. Karwowski M.P., Nelson J.M., Staples J.E. et al. Zika Virus Disease: A CDC Update for Pediatric Health Care Providers // Pediatrics. 2016. pii: peds.2016-0621.
32. Korzeniewski K., Juszczak D., Zwolinska E. Zika - another threat on the epidemiological map of the world // Int. Marit. Health. 2016. Vol. 67, N 1. P. 31-37. doi: 10.5603/IMH.2016.0007.
33. Charrela R.N., Leparc-Goffartb I., Pasc S. et al. State of knowledge on Zika virus for an adequate laboratory response // Bull. World Health Organ. 2016. P. 1-29. doi: 10.2471/BLT.16.171207. URL: http://www.who. int/bulletin/online_first/16-171207.pdf.
34. Musso D., Nilles E.J., Cao-Lormeau V.M. Rapid spread of emerging Zika virus in the Pacific area // Clin. Microbiol. Infect. 2014. Vol. 20. P. 595-596.
35. Hennessey M., Fischer M., Staples J.E. Zika virus spreads to new areas - region of the Americas, May 2015-January 2016 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2016. Vol. 65, N 3. P. 55-58.
36. Simpson D.I. Zika virus infection in man // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1964. Vol. 58. P. 335-338. doi: 10.1016/0035-9203(64)90201-9.
37. Filipe A.R., Martins C.M., Rocha H. Laboratory infection with Zika virus after vaccination against yellow fever // Arch. Gesamte Virusforsch. 1973. Vol. 43. P. 315-319. doi:10.1007/BF01556147.
38. Olson J.G., Ksiazek T.G., Suhandiman T. et al. Zika virus, a cause of fever in Central Java, Indonesia // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1981. Vol. 75. P. 389-393. doi: 10.1016/0035-9203(81)90100-0.
39. Lanciotti R.S., Kosoy O.L., Laven J.J. et al. Genetic and serologic properties ofZika virus associated with an epidemic, Yap State, Micronesia, 2007 // Emerg. Infect. Dis. 2008. Vol. 14. P. 1232-1239. doi: 10.3201/eid1408.080287.
40. Armstrong P., Hennessey M., Adams M. et al. Travel-associated Zika virus disease cases among U.S. residents - United States, January 2015-February 2016 // MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2016. Vol. 65, N 11. P. 286-289. doi: 10.15585/mmwr.mm6511e1.
41. Campos G.S., Bandeira A.C., Sardi S.I. Zika virus Outbreak, Bahia, Brazil // Emerg. Infect. Dis. 2015. Vol. 21, N 10. P. 1885-1886.
42. Heukelbach J., Alencar C.H., Kelvin A.A. et al. Zika virus outbreak in Brazil // J. Infect. Dev. Ctries. 2016. Vol. 10. P. 116-120. doi:10.3855/jidc.8217.
43. World Health Organization. WHO statement on the first meeting of the International Health Regulations. (IHR 2005) Emergency Committee on Zika virus and observed increase in neurological disorders and neonatal malformations. 2005. URL: www.who.int/mediacentre/news/ statements/2016/1st-emergency-committee-zika/en/
44. Jouannic J.M., Friszer S., Leparc-Goffart I. et al. Zika virus infection in French Polynesia // Lancet. 2016. Vol. 387, N 10023. P. 10511052. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00625-5.
45. Frank C., Faber M., Stark K. Causal or not: applying the Bradford Hill aspects of evidence to the association between Zika virus and microcephaly // EMBO Mol. Med. 2016. Vol. 8, N 4. P. 305-307. doi: 10.15252/emmm.201506058.
46. Mlakar J., Korva M., Tul N. et al. Zika virus associated with microcephaly // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 374. P. 951-958. doi:10.1056/ NEJMoa1600651.
47. Schuler-Faccini L., Ribeiro E.M., Feitosa I.M. et al. Brazilian Medical Genetics Society - Zika Embryopathy Task Force. Possible association between Zika virus infection and microcephaly - Brazil, 2015 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2016. Vol. 65, N 3. P. 59-62. doi: 10.15585/mmwr.mm6503e2.
48. Calvet G., Aguiar R.S., Melo A.S. et al. Detection and sequencing of Zika virus from amniotic fluid of fetuses with microcephaly in Brazil:
a case study // Lancet Infect. Dis. 2016 Feb 17. pii: S1473-3099(16)00095-5. doi: 10.1016/S1473-3099(16)00095-5.
49. Driggers R.W., Ho C.Y., Korhonen E.M. et al. Zika Virus infection with prolonged maternal viremia and fetal brain abnormalities. Brief Report // N. Engl. J. Med. 2016. doi: 10.1056/NEJMoa1601824.
50. Brasil P., Pereira J.P., Raja Gabaglia C. et al. Zika virus infection in pregnant women in Rio de Janeiro - Preliminary Report // N. Engl. J. Med. 2016. doi: 10.1056/NEJMoa1602412.
51. Ventura C.V., Maia M., Bravo-Filho V. et al. Zika virus in Brazil and macular atrophy in a child with microcephaly // Lancet. 2016. Vol. 387. P. 228.
52. Meaney-Delman D., Hills S.L., Williams C. et al. Zika virus infection among U.S. pregnant travelers - August 2015-February 2016 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2016. Vol. 65. P. 211-214.
53. Hazin A.N., Poretti A., Cruz D.D. et al. Microcephaly Epidemic Research Group. Computed tomographic findings in microcephaly associated with Zika virus // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 374. P. 2193-2195. doi: 10.1056/NEJMc1603617.
54. Garcez P.P., Loiola E.C., Madeiro da Costa R. et al. Zika virus impairs growth in human neurospheres and brain organoids // Science. 2016. Vol. 352, N 6287. P. 816-818. pii: aaf6116.
55. Watrin L., Ghawche F., Larre P. et al. Guillain-Barre Syndrome (42 Cases) Occurring During a Zika Virus Outbreak in French Polynesia // Medicine (Baltimore). 2016. Vol. 95, N 14. Article ID e3257. doi: 10.1097/ MD.0000000000003257.
56. Faye O., Faye O., Dupressoir A. et al. One-step RT-PCR for detection of Zika virus // J. Clin. Virol. 2008. Vol. 43. P. 96-101.
57. Musso D., Roche C., Nhan T.X. et al. Detection of Zika virus in saliva // J. Clin. Virol. 2015. Vol. 68. P. 53-55.
58. Fonseca K., Meatherall B., Zarra D. et al. First case of Zika virus infection in a returning Canadian traveler // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2014. Vol. 91, N 5. P. 1035-1038. doi:10.4269/ajtmh.14-0151.
59. Leung G.H., Baird R.W., Druce J., Anstey N.M. Zika virus infection in Australia following a monkey bite in Indonesia // Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. 2015. Vol. 46, N 3. P. 460-464.
60. Korhonen E.M., Huhtamo E., Smura T. et al. Zika virus infection in a traveller returning from the Maldives, June 2015 // Euro Surveill. 2016. Vol. 21, N 2. P. 1-4.
61. Musso D., Roche C., Robin E. et al. Potential sexual transmission of Zika virus // Emerg. Infect. Dis. 2015. Vol. 21, N 2. P. 359-361.
62. Gourinat A.C., O'Connor O., Calvez E. et al. Detection of Zika virus in urine // Emerg. Infect. Dis. 2015. Vol. 21, N 1. P. 84-86.
63. Shinohara K., Kutsuna S., Takasaki T. et al. Zika fever imported from Thailand to Japan, and diagnosed by PCR in the urines // J. Travel Med. 2016. Vol. 23, N 1.
64. Atkinson B., Hearn P., Afrough B. et al. Detection of Zika virus in semen // Emerg. Infect. Dis. 2016. Vol. 22, N 5. P. 940.
65. Fornara C., Furione M., Lilleri D. et al. Primary human cytomegalovirus infections: kinetics of ELISA-IgG and neutralizing antibody in pauci/asymptomatic pregnant women vs symptomatic nonpregnant subjects // J. Clin. Virol. 2015. Vol. 64. P. 45-51.
66. Ramdasi A.Y., Arya R.P., Arankalle V.A. Effect of pregnancy on anti-HEV antibody titres, plasma cytokines and the corresponding gene expression levels in the PBMCs of patients presenting with self-recovering clinical and subclinical hepatitis E // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 8. Article ID e103257.
67. Oduyebo T., Petersen E.E., Rasmussen S.A. et al. Update: interim guidelines for health care providers caring for pregnant women and women of reproductive age with possible Zika virus exposure - United States, 2016 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2016. Vol. 65. P. 122-127.
68. Petersen E.E., Polen K.N., Meaney-Delman D. et al. Update. Interim guidance for health care providers caring for women of reproductive age with possible Zika virus exposure - United States, 2016 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2016. Vol. 65, N 12. P. 315-322. doi: 10.15585/mmwr.mm6512e2.
69. Dyer O. Jamaica advises women to avoid pregnancy as Zika virus approaches // BMJ. 2016. Vol. 352. Article ID i383.
REFERENCES
1. Goeijenbier M., Slobbe L., van der Eijk A., et al. Zika virus and the current outbreak: an overview. Neth J Med. 201б; 74 (3): 104-9.
2. Baronti С., Piorkowski G., Charrel R.N., et al. Complete coding sequence of Zika virus from a French Polynesia outbreak in 2013. Genome An-nounc. 2014; 2 (3). Article ID e00500-14. doi:10.1128/genomeA.00500-14.
3. Logan I.S. ZIKA-How fast does this virus mutate? Dongwuxue Yanjiu. 201б; 37 (2): 110-5. doi: 10.13918/j.issn.2095-8137.201б.2.110.
4. Faye O., Freire CC., Iamarino A., et al. Molecular evolution of Zika virus during its emergence in the 20th century. PLoS Negl Trop Dis. 2014; B (1). Article ID e2б3б.
5. Haddow A.D., Schuh A.J., Yasuda C.Y., et al. Genetic characterization of Zika virus strains: geographic expansion of the Asian lineage. PLoS Negl Trop Dis. 2012; б (2). Article ID e1477.
6. Dick G.W., Kitchen S.F., Haddow A.J. Zika virus. I. Isolations and serological specificity. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1952; 4б (5): 509-20.
7. Dick G.W. Zika virus. II. Pathogenicity and physical properties. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1952; 4б (5): 521-34.
B. Al-Qahtani A.A., Nazir N., Al-Anazi M.R., et al. Zika virus: a new pandemic threat. J Infect Dev Ctries. 201б; 10 (3): 201-7. doi:10.3B55/ jidc.B350.
9. European Center for Disease Prevention and Control. Rapid risk assessment: Zika virus infection outbreak, French Polynesia. 2014. URL: http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/Zika-virus-French-Polynesia-rapid-risk-assessment.pdf.
10. Hayes E.B. Zika virus outside Africa // Emerg. Infect. Dis. 2009; 15 (9): 1347-50. doi: 10.3201/eid1509.090442.
11. Smithburn K.C. Neutralizing antibodies against certain recently isolated viruses in the sera of human beings residing in East Africa. J Immunol. 1952; б9: 223-34.
12. Macnamara F.N. Zika virus: a report on three cases of human infection during an epidemic of jaundice in Nigeria. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1954; 4B (2): 139-45.
13. Fagbami A.H. Zika virus infections in Nigeria: virological and seroepidemiological investigations in Oyo State. J Hyg (Lond). 1979; B3: 213-9. doi:10.1017/S0022172400025997.
14. Moore D.L., Causey O.R., Carey D.E., et al. Arthropod-borne viral infections of man in Nigeria, 19б4-1970. Ann Trop Med Parasitol. 1975; б9: 49-б4.
15. Duffy M.R., Chen T., Hancock W.T., et al. Zika virus outbreak on Yap Island, Federated States of Micronesia. N Engl J Med. 2009; 3б0: 25Зб-4З. doi: 10.105б/NEJMoa0805715.
16. Zanluca C., Melo V.C., Mosimann A.L., et al. First report of autochthonous transmission of Zika virus in Brazil. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2015; 110: 5б9-72.
17. World Health Organization. Zika situation report: neurological syndrome and congenital anomalies, 5 February 201б. URL: www.apps.who. int/iris/bitstream/10бб5/204348/1/zikasitrep_5Feb201б_eng.pdf?ua=1
1B. Foy B.D., Kobylinski K.C., Chilson Foy J.L. et al. Probable non-vector-borne transmission of Zika virus, Colorado, USA. Emerg Infect Dis. 2011; 17 (5): BB0-2.
70. Petersen E.E, Staples J.E., Meaney-Delman D. et al. Interim guidelines for pregnant women during a Zika virus outbreak - United States, 2016 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2016. Vol. 65, N 2. P. 30-33.
71. Sirohi D., Chen Z., Sun L. et al. The 3.8 A resolution cryo-EM structure of Zika virus // Science. 2016: pii: aaf5316.
19. European Centre for Disease Prevention and Control. Epidemiological update: Outbreaks of Zika virus and complications potentially linked to the Zika virus infection. 5 February 2016. News Media. URL: http://ecdc.europa.eu/en/press/news/_1ayouts/forms/News_DispForm. aspx?ID=1353&List=8db7286c-fe2d-476c-9133-18ff4cb1b568&Source= http%3A%2F%2Fecdc%2Eeuropa%2Eeu%2Fen%2Fhea1thtopics%2Fzika_ virus_infection%2FPages%2Findex%2Easpx&preview=yes&pdf=yes.
20. Centre for Disease Control and Prevention. Zika virus. Case Counts in the US. March 30, 2017. URL: www.cdc.gov/zika/geo/unitedstates.htm1.
21. McCarthy M. First US case of Zika virus infection is identified in Texas. BMJ. 2016; 352. Article ID i212.
22. Pokrovskiy V.I., Maleev V.V., Krasnova S.V., et al. The first case of Zika fever in Russia. Infektsionnye bolezni [Infectious Diseases]. 2016; 14 (1): 90-5. doi: 10.20953/1729-9225-2016-1-90-95. (in Russian)
23. Oster A.M., Brooks J.T., Stryker J.E., et al. Interim guidelines for prevention of sexual transmission of Zika virus - United States, 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016; 65: 120-1.
24. Hearn P., Atkinson B., Hewson R., Brooks T. Identification of the first case of imported Zika Fever to the UK: A novel sample type for diagnostic purposes and support for a potential non-vectorborne route of transmission. Am J Trop Med Hyg Suppl. 2014; 91 (5, Suppl. 1): 62-3. URL: http://www.ajtmh.org/content/91/5_Supp1_1/1.1.fu11.pdf+htm1.
25. Besnard M., Lastere S., Teissier A., et a1. Evidence of perinata1 transmission of Zika virus, French Po1ynesia, December 2013 and February 2014. Euro Survei11. 2014; 19 (13): 1-4.
26. O1ivera Me1o A.S., Ma1inger G., Ximenes R., et a1. Zika virus intrauterine infection causes feta1 brain abnorma1ity and microcepha1y: tip of the iceberg? U1trasound Obstet Gyneco1. 2016; 47 (1): 6-7.
27. Stap1es J.E., Dziuban E.J., Fischer M., et a1. Interim guide1ines for the eva1uation and testing of infants with possib1e congenita1 Zika virus infection - United States, 2016. MMWR Morb Morta1 Wk1y Rep. 2016; 65: 63-7.
28. Information 1etter of the Ministry of Hea1th of the Russian Federation "Management of pregnant women suspected of being infected with Zika virus" No. 15-4 / 10 / 2-1893 of March 29, 2016. (in Russian)
29. European Center for Disease Prevention and Contro1. Rapid risk assessment: Zika virus disease epidemic: potentia1 association with micro-cepha1y and Gui11ain-Barre syndrome (second update). 8 February 2016. URL: http://ecdc.europa.eu/en/pub1ications/Pub1ications/zika-virus-rapid-risk-assessment-8-february-2016.pdf.
30. Musso D., Nhan T., Robin E., et a1. Potentia1 for Zika virus transmission through b1ood transfusion demonstrated during an outbreak in French Po1ynesia, November 2013 to February 2014. Euro Survei11. 2014; 19 (14): pii: 20761.
31. Karwowski M.P., Ne1son J.M., Stap1es J.E., et a1. Zika virus disease: a CDC update for pediatric hea1th care providers. Pediatrics. 2016: pii: peds.2016-0621.
32. Korzeniewski K., Juszczak D., Zwo1inska E. Zika - another threat on the epidemio1ogica1 map of the Wor1d. Int Marit Hea1th. 2016; 67 (1): 31-7. doi: 10.5603/IMH.2016.0007.
33. CharreLa R.N., Leparc-Goffartb I., Pasc S., et al. State of knowledge on Zika virus for an adequate laboratory response. Bulletin World Health Organ. 2016: 1-29. doi: 10.2471/BLT.16.171207. URL: http://www.who. int/buLLetin/onLine_first/16-171207.pdf.
34. Musso D., NiLLes E.J., Cao-Lormeau V.M. Rapid spread of emerging Zika virus in the Pacific area. CLin Microbiol Infect. 2014; 20: 595-6.
35. Hennessey M., Fischer M., Staples J.E. Zika virus spreads to new areas - region of the Americas, May 2015-January 2016. MMWR Morb Mortal WkLy Rep. 2016; 65 (3): 55-8.
36. Simpson D.I. Zika virus infection in man. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1964; 58: 335-8. doi: 10.1016/0035-9203(64)90201-9.
37. FiLipe A.R., Martins C.M., Rocha H. Laboratory infection with Zika virus after vaccination against yeLLow fever. Arch Gesamte Virusforsch. 1973; 43: 315-9. doi:10.1007/BF01556147.
38. Olson J.G., Ksiazek T.G., Suhandiman T., et aL. Zika virus, a cause of fever in CentraL Java, Indonesia. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1981; 75: 389-93. doi: 10.1016/0035-9203(81)90100-0.
39. Lanciotti R.S., Kosoy O.L., Laven J.J., et aL. Genetic and seroLogic properties of Zika virus associated with an epidemic, Yap State, Micronesia, 2007. Emerg Infect Dis. 2008; 14: 1232-9. doi: 10.3201/eid1408.080287.
40. Armstrong P., Hennessey M., Adams M., et aL. TraveL-associated Zika virus disease cases among U.S. residents - United States, January 2015-February 2016. MMWR Morb MortaL WkLy Rep. 2016; 65 (11): 286-9. doi: 10.15585/mmwr.mm6511e1.
41. Campos G.S., Bandeira A.C., Sardi S.I. Zika virus Outbreak, Bahia, BraziL. Emerg Infect Dis. 2015; 21 (10): 1885-6.
42. HeukeLbach J., ALencar C.H., KeLvin A.A., et aL. Zika virus outbreak in BraziL. J Infect Dev Ctries. 2016; 10: 116-20. doi:10.3855/jidc. 8217.
43. WorLd HeaLth Organization. WHO statement on the first meeting of the InternationaL HeaLth ReguLations. (IHR 2005) Emergency Committee on Zika virus and observed increase in neuroLogicaL disorders and neonataL maLformations. 2005. URL: www.who.int/mediacentre/news/ statements/2016/1st-emergency-committee-zika/en/
44. Jouannic J.M., Friszer S., Leparc-Goffart I., et aL. Zika virus infection in French PoLynesia. Lancet. 2016; 387 (10023): 1051-2. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00625-5.
45. Frank C., Faber M., Stark K. CausaL or not: appLying the Bradford HiLL aspects of evidence to the association between Zika virus and microcephaLy. EMBO MoL Med. 2016; 8 (4): 305-7. doi: 10.15252/emmm.201506058.
46. MLakar J., Korva M., TuL N., et aL. Zika virus associated with microcephaLy. N EngL J Med. 2016; 374: 951-8. doi:10.1056/NEJMoa1600651.
47. SchuLer-Faccini L., Ribeiro E.M., Feitosa I.M., et aL. BraziLian MedicaL Genetics Society - Zika Embryopathy Task Force. PossibLe association between Zika virus infection and microcephaLy - BraziL, 2015. MMWR Morb MortaL WkLy Rep. 2016; 65 (3): 59-62. doi: 10.15585/mmwr.mm6503e2.
48. CaLvet G., Aguiar R.S., MeLo A.S., et aL. Detection and sequencing of Zika virus from amniotic fLuid of fetuses with microcephaLy in BraziL: a case study. Lancet Infect Dis. 2016: pii: S1473-3099(16)00095-5. doi: 10.1016/S1473-3099(16)00095-5.
49. Driggers R.W., Ho C.Y., Korhonen E.M., et aL. Zika virus infection with proLonged maternaL viremia and fetaL brain abnormaLities. Brief Report. N EngL J Med. 2016. doi: 10.1056/NEJMoa1601824.
50. BrasiL P., Pereira J.P., Raja GabagLia C. et aL. Zika virus infection in pregnant women in Rio de Janeiro - PreLiminary Report. N EngL J Med. 2016. doi: 10.1056/NEJMoa1602412.
51. Ventura C.V., Maia M., Bravo-FiLho V., et aL. Zika virus in BraziL and macuLar atrophy in a chiLd with microcephaLy. Lancet. 2016; 387: 228.
52. Meaney-DeLman D., HiLLsS.L., WiLLiams C., et aL. Zika virus infection among U.S. pregnant traveLers - August 2015-February 2016. MMWR Morb MortaL WkLy Rep. 2016; 65: 211-4.
53. Hazin A.N., Poretti A., Cruz D.D., et aL. MicrocephaLy Epidemic Research Group. Computed tomographic findings in microcephaLy associated with Zika virus. N EngL J Med. 2016; 374: 2193-5. doi: 10.1056/NEJMc1603617.
54. Garcez P.P., LoioLa E.C., Madeiro da Costa R., et aL. Zika virus impairs growth in human neurospheres and brain organoids. Science. 2016; 352 (6287): 816-8. pii: aaf6116.
55. Watrin L., Ghawche F., Larre P., et aL. GuiLLain-Barre syndrome (42 cases) occurring during a Zika virus outbreak in French PoLynesia. Medicine (BaLtimore). 2016; 95 (14): ArticLe ID e3257. doi: 10.1097/ MD.0000000000003257.
56. Faye O., Faye O., Dupressoir A., et aL. One-step RT-PCR for detection of Zika virus. J CLin ViroL. 2008; 43: 96-101.
57. Musso D., Roche C., Nhan T.X., et aL. Detection of Zika virus in saLiva. J CLin ViroL. 2015; 68: 53-5.
58. Fonseca K., MeatheraLL B., Zarra D., et aL. First case of Zika virus infection in a returning Canadian traveLer. Am J Trop Med Hyg. 2014; 91 (5): 1035-8. doi:10.4269/ajtmh.14-0151.
59. Leung G.H., Baird R.W., Druce J., Anstey N.M. Zika virus infection in AustraLia foLLowing a monkey bite in Indonesia. Southeast Asian J Trop Med PubLic HeaLth. 2015; 46 (3): 460-4.
60. Korhonen E.M., Huhtamo E., Smura T., et aL. Zika virus infection in a traveLLer returning from the MaLdives, June 2015. Euro SurveiLL. 2016; 21 (2): 1-4.
61. Musso D., Roche C., Robin E., et aL. PotentiaL sexuaL transmission of Zika virus. Emerg Infect Dis. 2015; 21 (2): 359-61.
62. Gourinat A.C., O'Connor O., CaLvez E., et aL. Detection of Zika virus in urine. Emerg Infect Dis. 2015; 21 (1): 84-6.
63. Shinohara K., Kutsuna S., Takasaki T., et aL. Zika fever imported from ThaiLand to Japan, and diagnosed by PCR in the urines. J TraveL Med. 2016; 23 (1). pii: tav011.
64. Atkinson B., Hearn P., Afrough B., et aL. Detection of Zika virus in semen. Emerg Infect Dis. 2016; 22 (5): 940.
65. Fornara C., Furione M., LiLLeri D., et aL. Primary human cytomegaLo-virus infections: kinetics of ELISA-IgG and neutraLizing antibody in pauci/ asymptomatic pregnant women vs symptomatic non-pregnant subjects. J CLin ViroL. 2015; 64: 45-51.
66. Ramdasi A.Y., Arya R.P., ArankaLLe V.A. Effect of pregnancy on anti-HEV antibody titres, pLasma cytokines and the corresponding gene expression LeveLs in the PBMCs of patients presenting with seLf-recovering cLinicaL and subcLinicaL hepatitis E. PLoS One. 2014; 9 (8). ArticLe ID e103257.
67. Oduyebo T., Petersen E.E., Rasmussen S.A., et aL. Update: interim guideLines for heaLth care providers caring for pregnant women and women of reproductive age with possibLe Zika virus exposure - United States, 2016. MMWR Morb MortaL WkLy Rep. 2016; 65: 122-7.
68. Petersen E.E., PoLen K.N., Meaney-DeLman D., et aL. Update. Interim guidance for heaLth care providers caring for women of reproductive age with possibLe Zika virus exposure - United States, 2016. MMWR Morb MortaL WkLy Rep. 2016; 65 (12): 315-22. doi: 10.15585/mmwr.mm6512e2.
69. Dyer O. Jamaica advises women to avoid pregnancy as Zika virus approaches. BMJ. 2016; 352. ArticLe ID i383.
70. Petersen E.E., StapLes J.E., Meaney-DeLman D., et aL. Interim guideLines for pregnant women during a Zika virus outbreak - United States, 2016. MMWR Morb MortaL WkLy Rep. 2016; 65 (2): 30-3.
71. Sirohi D., Chen Z., Sun L., et aL. The 3.8 A resoLution cryo-EM structure of Zika virus. Science. 2016: pii: aaf5316.
