CC BY
24© Коллектив авторов, 2013
Лихорадка Денге у российских туристов, прибывших из Таиланда
И.В. ШЕСТАКОВА1, Н.Д. ЮЩУК1, И.Б. АКИНФИЕВ1, Т.И. ПОПОВА2, Т.В. СЕРГЕЕВА2, Е.Т. ВДОВИНА2
'Кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова; 2инфекционная клиническая больница №2, Москва
Dengue fever in Russian tourists who have come from Thailand
I.V. SHESTAKOVA1, N.D. YUSHCHUK1, I.B. AKINFIEV1, T.I. POPOVA2, T.V. SERGEEVA2, E.T. VDOVINA2
'Department of Infectious Diseases and Epidemiology, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 2Infectious Diseases Hospital Two, Moscow
Аннотация
В обзоре на примерах завезенных случаев лихорадки Денге проанализированы основные эпидемиологические и клинические аспекты болезни. Даны алгоритмы обследования больных с лихорадкой неясной этиологии, прибывших из тропических стран. На основании обширных данных литературы и международных рекомендаций представлены алгоритмы тактики лечения амбулаторных и стационарных больных лихорадкой Денге. Проанализированы перспективные исследования вакцинопрофилактики лихорадки Денге.
Ключевые слова: лихорадка Денге, геморрагическая лихорадка Денге, Денге с предвестниками, тяжелая Денге, обследование больного Денге, лечение Денге, профилактика Денге, dengue fever, virus diseases, dengue hemorrhagic fever.
The review analyzes the major epidemiological and clinical aspects of Dengue fever, by providing the clinical examples of using its imported cases. It gives algorithms for examining patients who have come from tropical countries with the fever of unknown origin. Based on the extensive data available in the literature and international guidelines, the authors present treatment algorithms for out- and inpatients with Dengue fever. Promising studies of vaccination against Dengue fever are analyzed.
Key words: Dengue fever; Dengue hemorrhagic fever; Dengue fever with precursors; severe Dengue fever; examination of a patient with Dengue fever; treatment of Dengue fever; prevention of Dengue fever.
АД — артериальное давление АлАТ — аланинаминотрансфераза АсАТ — аспартатаминотрансфераза
АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время
ГГТП — "у-глутамилтранспептидаза
ИФА — иммуноферментный анализ
МНО — международное нормализованное отношение
ПТИ — протромбиновый индекс
ПЦР — полимеразная цепная реакция
РТГА — реакция торможения гемагглютинации
ЧД — число дыханий
ЧСС — частота сердечных сокращений
ЩФ — щелочная фосфатаза
DENV — вирус Денге
DHF — геморрагическая лихорадка Денге
DSS — шоковый синдром Денге
FD — лихорадка Денге
MPV — средний объем тромбоцита
— антиген вируса PDW — относительная ширина распределения тромбоцитов по объему
RDW — показатель анизоцитоза эритроцитов
«В 2011 г. государственную границу Российской Федерации пересекли более 135 млн граждан, что по сравнению с 2010 г. больше на 13%. Ежегодная тенденция роста числа лиц, желающих пересечь границу России, будет сохраняться.» (из интервью ИТАР-ТАСС заместителя руководителя Пограничной службы ФСБ России генерал-полковника Николая Рыбалкина, 28.05.2012). «За последние два года турпоток из России в Таиланд вырос вдвое и достиг в 2012 г. 1 млн 317тыс. человек» (материалы пресс-конференции в Московском офисе Туристического управления Таиланда, 17.01.2013, http://www.travel.ru).
Случаи из практики. Пациентка Р., 27 лет, поступила в боксовое отделение инфекционной больницы 16.03, минуя приемный покой, с жалобами на лихорадку, слабость, боли в горле, насморк, боли в пояснице, дискомфорт в животе, жидкий стул с направительным диагнозом: «острый гастроэнтерит». Заболела в
Сведения об авторах:
Шестакова Ирина Викторовна — д.м.н., проф. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ; e-mail: shes.irin@mtu-net.ru
ночь на день поступления: появились лихорадка до 38 °С, слабость, двукратный жидкий стул без патологических примесей и боли в пояснице.
Контактная информация:
Ющук Николай Дмитриевич — д.м.н., акад. РАМН, проф., зав. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ; 127473 Москва, ул. Делегатская, д. 20/1; тел.: +7(495)631-2544, +7(495)681-6513; e-mail: shes.irin@mtu-net.ru
При сборе эпидемиологического анамнеза выяснилось, что пациентка с 03.03 по 13.03 отдыхала в Таиланде с мужем. Отмечала большое количество комаров в номере отеля и многочисленные укусы. Воду из открытых источников не пила, но чистила зубы водопроводной водой, пила соки со льдом. Муж со схожими клиническими симптомами госпитализирован в другой стационар с подозрением на острую кишечную инфекцию.
Объективно при поступлении: состояние средней степени тяжести. Температура тела 38,1 °С. Кожа смуглая (загар), сыпи нет. В легких дыхание жесткое, хрипы не выслушиваются. Число дыханий (ЧД) 16 в 1 мин. Тоны сердца ясные, ритмичные, частота сердечных сокращений (ЧСС) 80 в 1 мин, артериальное давление (АД) 120/70 мм рт.ст. Живот безболезненный при пальпации во всех отделах. Печень и селезенка не увеличены. Стул за сутки 2 раза, без патологических примесей. Дизурических явлений нет. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Сопутствующие заболевания: левосторонний нефроптоз. Проведено обследование по стандарту для лихорадящих больных, прибывших из тропических стран. Назначены пероральная дезинтоксикационная терапия, цефотаксим 4 г/сут, сложные порошки с висмутом, глюконат кальция, аципол, но-шпа, мезим форте, дицинон.
Анализ крови от 16.03: л. 3,7-103/мкл, эр. 4,23-106/мкл, Hb
13.4 г/дл, Ht 39,9%, показатель анизоцитоза эритроцитов (RDW) 9%, тр. 176-103/мкл, н. 77,5%, лимф. 10,5%, мон. 10,9%, э. 0,8%, б. 0,3%, н. 2,86-103/мкл, лимф. 0,39-103/мкл, мон. 0,40-103/мкл, э. 0,03-103/мкл, б. 0,01-103/мкл. Общий белок 79 г/л, мочевина 1,3 ммоль/л, креатинин 71 ммоль/л, общий билирубин 9 мкмоль/л, аланинаминотрансфераза (АлАТ) 14 ед/л, аспартатаминотранс-фераза (АсАТ) 19 ед/л, щелочная фосфатаза (ЩФ) 39 ммоль/л, глюкоза 5,2 ммоль/л, амилаза общая 16 мед/л, холестерин 4,4 ммоль/л. Плазмодии малярии не обнаружены.
Температура тела нормализовалась 17.03. Жалобы прежние, состояние стабильное, без отрицательной динамики. На рентгенограмме органов грудной клетки от 18.03 усиление легочного рисунка. Рентгенологические признаки бронхита. Вечером 18.03 (4-й день болезни) лихорадка вновь до 38,6 °С и сохранялась 3 дня с колебаниями в течение суток до 1,8 °С. 19.03 появились кровянистые маточные выделения (последняя менструация с 24.02 по 29.02).
Анализ крови от 20.03: л. 1,5-103/мм3, эр. 4,28-106/мм3, Hb
12.5 г/дл, Ht 36,2%, RDW 10,6%, относительная ширина распределения тромбоцитов по объему (PDW) 22,2%, тр. 96-103/мм3, гр. 44,3%, лимф. 43,4%, мон. 12,3%, э. 0,8%, б. 0,3%, гр. 0,8-103/мм3, лимф. 0,6-103/мм3, мон. 0,1-103/мм3. Коагулограмма: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) 33 с, про-тромбиновый индекс (ПТИ) 97%, международное нормализованное отношение (МНО) 1,03 с, фибриноген 2,5 г/л. С-реактивный белок 6 мг/л. Реакция непрямой гемагглютинации с иерсиниозным диагностикумом, комплексным сальмонеллез-ным и шигеллезным диагностикумами отрицательная.
После нормализации температуры тела 20.03 отмечалась положительная динамика в состоянии больной. 21.03 при исследовании крови в ЦНИИ эпидемиологии методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) обнаружена РНК вируса Денге (DENV) 1-го типа, поставлен заключительный диагноз: «лихорадка Денге (классическая), среднетяжелое течение» (МКБ-10: А90.)
Анализ крови от 22.03: л. 2,6-103/мкл, эр. 4,09'106/мкл, Hb 12,9 г/дл, Ht 31,4%, RDW 9,6%, тр. 38-103/мкл, н. 49,7%, лимф. 27,1%, мон. 18,4%, э. 0,7%, б. 4,1%, н. 1,31-103/мкл, лимф. 0,72-103/ мкл, мон. 0,49'103/мкл, э. 0,02-103/мкл, б. 0,11-103/мкл. Коагулограмма: АЧТВ 34 с, ПТИ 83%, фибриноген 2,6 г/л.
Анализ крови от 25.03: л. 3,7-103/мм3, эр. 4,18-106/мм3, Hb 12,5 г/дл, Ht 35,2%, RDW 11,5%, средний объем тромбоцита (MPV) 6,7 фл, PDW 27,5%, тр. 94-103/мм3, гр. 32,3%, лимф. 49%, мон. 18,7%, гр. 1,3-103/мм3, лимф. 1,8-103/мм3, мон. 0,6-103/мм3. Общий белок 58 г/л, альбумин 36 г/л, мочевина 2,1 ммоль/л, креатинин 65 ммоль/л, общий билирубин 8 мкмоль/л, АлАТ 83 ед/л, АсАТ 127 ед/л, ЩФ 46 ммоль/л, лактатдегидрогеназа 525 ед/л, глюкоза 8,2 ммоль/л, амилаза общая 19 мед/л, холестерин 2,9 ммоль/л, ГГТП 19 ед/л. Коагулограмма: АЧТВ 33 с, ПТИ 110%, тромбино-вое время 19 с, фибриноген 2,2 г/л. В клиническом анализе мочи в динамике болезни изогипостенурия.
Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии под наблюдение инфекциониста по месту жительства.
Пациентка П., 28 лет, поступила в разборочно-диагностиче-ское отделение инфекционной больницы 26.03 с жалобами на общую слабость, лихорадку и боли в правом подреберье с подозрением на кишечную инфекцию. Заболела 24.03, когда появились озноб, лихорадка до 37,5 °С, схваткообразные боли в животе, кашицеобразный стул со слизью. К вечеру температура тела повысилась до 38,6 °С и сохранялась в последующие дни. Самостоятельно принимала анальгин, аспирин (до 10 таблеток в сутки). 25.03 появились боли в правом подреберье, стул со слизью.
Из эпиднамнеза: с 14.03 по 26.03 находилась на отдыхе в Таиланде, где среди отдыхающих были случаи лихорадки. Отмечала многочисленные укусы комаров. Во время отдыха у мужа и пятилетнего ребенка в течение нескольких дней были непродолжительная лихорадка и сыпь.
Объективно при поступлении: состояние средней степени тяжести. Температура тела 39 °С. Кожа смуглая (загар), на коже туловища, конечностей обильная петехиальная мелкоточечная сыпь. Лицо гиперемировано. Умеренный склерит. Конъюнктивы гипе-ремированы. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧД 18 в 1 мин. Тоны сердца ясные, ритмичные, выслушивается систолический шум в области верхушки сердца. ЧСС 88 в 1 мин, АД 100/70 мм рт.ст. Живот мягкий, чувствительный при пальпации в правом подреберье. Печень и селезенка не увеличены. Стула не было. Мочится мало (со слов). Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Сопутствующие заболевания: хронический цистит, хронический гастрит, пролапс митрального клапана. Начата антибактериальная (цефтриаксон), внутривенная дезинтоксикацион-ная (500 мл 5% раствора глюкозы, 800 мл хлосоли), противовоспалительная и симптоматическая терапия. 27.03 состояние стабильное, лихорадка до 39,1 °С. Появились кровоточивость десен, кровянистые выделения из влагалища (последняя менструация с 16.03 по 20.03). Сыпь в прежнем объеме.
Анализ крови от 26.03: л. 1,2-103/мм3, эр. 3,78-106/мм3, НЬ 11,9 г/дл, Н 34,9%, КВ'КГ 10%, МРУ 10,1 фл, тр. 75-103/мм3, н. 0,69'103/мкл, лимф. 0,31-103/мкл, мон. 0,17-103/мкл, э. 0,02-103/ мкл, н. 57,6%, лимф. 26,3%, мон. 14,3%. Общий белок 69 г/л, мочевина 2,7 ммоль/л, креатинин 92 ммоль/л, общий билирубин 10 мкмоль/л, АлАТ 24 ед/л, АсАТ 66 ед/л, ЩФ 67 ммоль/л, а-амилаза 76 ед/л, глюкоза 4,7 ммоль/л.
Коагулограмма: АЧТВ 41 с, ПТИ 81%, фибриноген 3 г/л, МНО 1,23.
Кислотно-основное состояние (КОС) крови: рН 7,34; рС02 52 мм рт.ст., р02 14 мм рт.ст., №+ 135 ммоль/л, К+ 4,2 ммоль/л, Са2+ 1,15 ммоль/л, Glu 4,0 ммоль/л, Lac 2,4 ммоль/л; Са2+ (7,4) 1,12 ммоль/л, НС03- 28,1 ммоль/л, НС03 24,1 ммоль/л, Ю02 29,7 ммоль/л, ВЕ есГ 2,3 ммоль/л, ВЕ (В) 1,5 ммоль/л, 02§а1 15%.
В общем анализе мочи: относительная плотность 1,027, рН 5,5, белок 0,69 г/л, лейкоциты 3—4 в п/зр, эритроциты 2—4 в п/ зр, эпителий плоский немного.
Консультирована гематологом, который высказал предположение, что развившийся геморрагический синдром связан с употреблением анальгетиков. Рекомендован лейкостим 480 мкг подкожно однократно.
28.03 состояние стабильно средней тяжести, лихорадка до 39,8 °С. Жалобы на резкую слабость, кровь в моче. Вялая, адинамичная. Гиперемия лица. Склерит. Конъюнктивы гиперемированы. Экзантема угасает. Диурез отрицательный (выпито 2000 мл, выделено 450 мл). Моча насыщено желтого цвета. Стул однократный, жидкий. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости и рентгенографии органов грудной клетки патологии не выявлено. Анализ крови от 28.03: л. 6,9'103/мм3, эр. 4,25-106/мм3, НЬ 12,5 г/дл, Н 35,6%, 11,1%, МРУ 9,6 фл, PDW 26,9%, тр. 61-103/ мм3, тромбокрит 0,059%, гр. 57,8%, лимф. 9,5%, мон. 2,7%, гр. 6,2-103/мм3, лимф. 0,6-103/мм3, мон. 0,1-103/мм3, метамиелоциты 1%, СОЭ 5 мм/ч. Плазмодии малярии не обнаружены.
29.03 температура критически снизилась до 36,8 °С, на следующий день вновь повысилась до 37,6 °С с последующей норма-лизаций 31.03. Слабость менее выражена, но пациентка вялая. Сыпь регрессирует. Диурез отрицательный (выпито 1400 мл, выделено 850 мл). Стул за сутки 3 раза, жидкий, без примесей. Моча
светлая. С 29.03 по 01.04 введено 6 доз свежезамороженной плазмы. Проводилась внутривенная дезинтоксикационная, симптоматическая терапия, преднизолон (120 мг) парентерально в течение 6 дней с постепенным снижением дозы, цефтриаксон отменен.
Анализ крови от 29.04: л. 6,8-103/мм3, эр. 4,69-106/мм3, НЬ 13,6 г/дл, Ht 39,2%, RDW 11,5%, MPV 8,6 фл, PDW 25,3%, тр. 43-103/мм3, тромбокрит 0,037%, н. 2,18-103/мкл, лимф. 0,74-103/ мкл, мон. 0,59'103/мкл, э. 0,03-103/мкл, б. 0,22-103/мкл, н. 58%, лимф. 19,7%, мон. 15,7%.
Анализ крови от 30.04: л. 3,8-103/мм3, эр. 4,43-106/мм3, НЬ 13,6 г/дл, Н 40,8%, RDW 10,4%, MPV 9,3 фл, PDW 25,8%, тр. 69'103/мм3, н. 2,18-103/мкл, лимф. 0,74-103/мкл, мон. 0,59-103/мкл, э. 0,03-103/мкл, б. 0,22-103/мкл, н. 58%, лимф. 19,7%, мон. 15,7%.
Анализ крови от 1.04: л. 6,5-103/мм3, эр. 4,08-106/мм3, НЬ 11,8 г/дл, Н 33,5%, RDW 11,7%, MPV 10 фл, тр. 26-103/мм3, тромбокрит 0,064%, гр. 40%, лимф. 41,3%, мон. 18,7%, гр. 2,7-103/мм3, лимф. 2,6-103/мм3, мон. 1,2-103/мм3. Коагулограмма: АЧТВ 34 с, ПТИ 98%, тромбиновое время 23 с, фибриноген 2,48 г/л, МНО 1,02.
С 02.04 состояние средней тяжести с положительной динамикой, самочувствие хорошее. Появились тянущие ноющие боли в эпигастрии (по данным эзофагогастроскопии — поверхностный гастродуоденит). Геморрагическая сыпь на туловище и конечностях сохранялась до 06.04. ЧД 17 в 1 мин, ЧСС 72 в 1 мин, АД 100/60 мм рт.ст. Живот умеренно болезненный при пальпации в эпигастрии и левом подреберье. Стул однократный, кашицеобразный. Диурез достаточный. При исследовании крови в ЦНИИ эпидемиологии в крови обнаружена РНК DENV 1-го типа, методом иммуноферментного анализа (ИФА) выявлены антитела IgM к DENV 1:3200, IgG к DENV отрицательные. Диагностирована геморрагическая лихорадка, вызванная DENV 1-го типа, среднетяжелое течение (МКБ-10: А91).
Анализ крови от 2.04: л. 5,7-103/мм3, эр. 3,75-106/мм3, НЬ 11,1 г/дл, Н 31,3%, RDW 11,9%, MPV 9,9 фл, PDW 31,4%, тр. 87-103/ мм3, тромбокрит 0,086%, гр. 36,8%, лимф. 45,7%, мон. 17,5%, гр. 2,1-103/мм3, лимф. 2,6-103/мм3, мон. 1,0-103/мм3, СОЭ 8 мм/ч. Коагулограмма: АЧТВ 33 с, ПТИ 89%, тромбиновое время 13 с, фибриноген 5,1 г/л, МНО 1,12. КОС крови: рН 7,45; рС02 41 мм рт.ст., р02 108 мм рт.ст., №+ 142 ммоль/л, К+ 3,8 ммоль/л, Са2+ 1,18 ммоль/л, Glu 4,1 ммоль/л, Lac 3,5 ммоль/л; Са2+ (7,4) 1,2 ммоль/л, НСО3- 28,5 ммоль/л, НС03 std 28,1 ммоль/л, ЮО2 29,8 ммоль/л, ВЕ ес1^ 4,5 ммоль/л, ВЕ (В) 4,1 ммоль/л, 02 sat 75,4%.
Анализ крови от 3.04: л. 4,7-103/мм3, эр. 3,69-106/мм3, НЬ 10,6 г/дл, Н 30,4%, RDW 11,3%, MPV 10,2 фл, PDW 26,4%, тр. 113103/ мм3, тромбокрит 0,115%, гр. 33,1%, лимф. 53,1%, мон. 13,9%, гр. 1,7-103/мм3, лимф. 2,4-103/мм3, мон. 0,6-103/мм3. Общий белок 65 г/л, мочевина 5,4 ммоль/л, креатинин 81 ммоль/л, общий билирубин 15,1 мкмоль/л, АлАТ 177 ед/л, АсАТ 184 ед/л, ЩФ 57 ммоль/л, а-амилаза 69 ед/л, глюкоза 4,5 ммоль/л, холестерин 4,2 ммоль/л. В общем анализе мочи: относительная плотность 1,028, рН 6,5, белок 0,2 г/л, лейкоциты 0—1 в п/зр, эритроциты 0—1 в п/ зр, эпителий плоский немного, слизь. КОС крови: рН 7,414; рС02 43,7 мм рт.ст., р02 39,9 мм рт.ст., 141 ммоль/л, К+ 3,74 ммоль/л, Са2+ 1,14 ммоль/л, НСО3- 27,3 ммоль/л, НС03 std 25,9 ммоль/л, ЛО2 28,7 ммоль/л, ВЕ ес1^ 2,8 ммоль/л, О^ 15%.
Анализ крови от 4.04: л. 5,1-103/мм3, эр. 3,82-106/мм3, НЬ 10,6 г/ дл, Н 31,2%, RDW10,9%, MPV 9,7 фл, PDW 29,9%, тр. 137-103/мм3, тромбокрит 0,133%, гр. 36,6%, лимф. 52,1%, мон. 11,3%, гр. 2-103/ мм3, лимф. 2,6-103/мм3, мон. 0,5-103/мм3. Коагулограмма: АЧТВ 26 с, ПТИ 100%, тромбиновое время 14 с, фибриноген 2,5 г/л.
Анализ крови от 5.04: л. 5,4-103/мм3, эр. 3,68-106/мм3, НЬ 10,9 г/дл, Н 30,5%, RDW 11,8%, MPV 3,9 фл, PDW 25,8%, тр. 155-103/ мм3, тромбокрит 0,153%, гр. 37,7%, лимф. 52,4%, мон. 9,9%, гр. 2,1-103/мм3, лимф. 2,8-103/мм3, мон. 0,5-103/мм3. Коагулограмма: АЧТВ 27 с, ПТИ 99%, тромбиновое время 17 с, фибриноген 2,1 г/л, МНО 1,01.
Анализ крови от 8.04: л. 7-103/мм3, эр. 5,01-106/мм3, НЬ 15,3 г/ дл, Н 43,5%, RDW 10,4%, MPV 7,4 фл, PDW 23%, тр. 177-103/мм3, тромбокрит 0,177%, гр. 56,5%, лимф. 36,7%, мон. 6,8%, гр. 4,1-103/ мм3, лимф. 0,5-103/мм3, мон. 0,4-103/мм3. Общий белок 69 г/л, мочевина 4,1 ммоль/л, креатинин 77 ммоль/л, общий билирубин 17
мкмоль/л, АлАТ 79 ед/л, АсАТ 46 ед/л, ЩФ 60 ммоль/л, а-амилаза 124 ед/л, глюкоза 8,2 ммоль/л, холестерин 4,7 ммоль/л, Y-глутамилтранс пептидаза (ГГТП) 19 ед/л.
В удовлетворительном состоянии пациентка выписана домой 9.04 под наблюдение инфекциониста поликлиники.
Сущность проблемы. Представленные случаи демонстрируют два варианта течения лихорадки Денге (FD): FD (классическую) (А90.) и геморрагическую FD (А91.), завезенные из Таиланда.
FD (костоломная лихорадка, суставная лихорадка, лихорадка жирафов, пятидневная лихорадка, семидневная лихорадка, финиковая болезнь) — острая зооантропонозная арбовирусная болезнь, передающая трансмиссивно. В последние полвека заболеваемость FD увеличилась в 30 раз. По последним оценкам ВОЗ, ежегодно 2,5—3 млрд человек подвергаются риску заражения FD, заболевают 50—100 млн, из них около 500 тыс. переносят тяжелую FD, 20 тыс. умирают [1, 2]. В настоящее время FD является эндемичным более чем для 100 стран Африки, Америки, Восточного Средиземноморья и Западной части Тихого океана. Более 75% больных регистрируются в Американском регионе (Центральная и Южная Америка, Карибский бассейн), Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана, а темпы распространения лихорадки приобрели угрожающий характер.
«Современная Денге» стремительно «осваивает» новые территории. Благодаря быстрому перемещению людей и товаров, урбанизации и изменению климатических условий население рискует заразиться Денге вне традиционных тропических и субтропических зон ее распространения. Эксперты ВОЗ предупреждают об угрозе вспышки FD в Европе. В 2010 г. случаи местной FD впервые зарегистрированы во Франции и Хорватии. Вспышка FD осенью 2012 г. на о. Мадейра охватила более 1800 человек, а завезенные случаи выявлены в 5 других странах Европы, помимо континентальной Португалии [1, 3].
По материалам Н.Д. Пакскиной (2013), на территории Российской Федерации в 2010—2013 гг. зарегистрированы 172 завезенных случая FD. Большинство случаев FD диагностированы в Москве и Московской области (n=83), Новосибирской области (n=22), Санкт-Петербурге (n=19) и Хабаровском крае (n=10). С начала 2013 г. на территории Российской Федерации уже зарегистрировано 70 случаев заболевания FD россиян, прибывших из Таиланда (Москва, Новосибирская, Оренбургская и Челябинская области, Приморский край и др.) [4].
Возбудитель FD (DENV) относится к арбовирусам семейства Flaviviridae рода Flavivirus и имеет сложную структуру. РНК вируса кодирует 3 структурных белка: капсидный белок (С), предшественник мембраны/мембранный белок (PrM/M) и белок оболочки (E). Описаны 7 неструктурных белков (NS) DENV: NS1-NS2A-NS2B-NS3-NS4A-NS4B-NS5, ответственных за вирусную репликацию и играющих важную роль в патогенезе болезни [5]. В разных географических зонах выделены несколько серотипов FD (DENV-1—4), тесно связанных между собой. Очевидной зависимости клинических проявлений болезни от серо-типа вируса не установлено. D. Gubler [6] сообщил, что в большинстве случаев геморрагическая лихорадка Денге (DHF) и шоковый синдром Денге (DSS) развиваются у пациентов, вторично инфицированных вирусом другого серотипа. Однако FD может протекать в виде DHF и DSS и при первичном заражении [6]. В эндемичных регионах DSS чаще развиваются у пациентов, инфицированных вирусом DENV-2, в прошлом перенесших DF, вызванную DENV других серотипов. Результаты клинических наблюдений подтверждены в экспериментах in vivo на обезьянах [7, 8]. В Малайзии и Индонезии описаны случаи тяжелого течения FD с поражением центральной нервной системы (транзиторный парез с гипорефлексией; энцефалит с летальным исходом), вызванные серотипом DENV-3 [9].
Восприимчивость человека и обезьян к DENV чрезвычайно высокая. Заражение происходит даже при однократном укусе самок комаров рода Aedes, главным образом, Aedes aegypti, обитающих в жилище и сохраняющих вирус пожизненно. Aedes albopictus, второй по значимости переносчик DENV в Азии, распространился в Северную Америку и Европу благодаря международной торговли старыми шинами (среда размножения), товарообмену (например, торговля декоративным бамбуком) и способности бы-
стро адаптироваться к новой среде (толерантность к температурам ниже нуля, гибернация и способность укрываться в микросредах). Больной человек и обезьяна становятся заразными за сутки до клинических проявлений болезни и в течение последующих 3—5 (максимум 12) дней [1, 10, 11].
При «классической» DF первичная репликация DENV происходит в регионарных лимфатических узлах и клетках эндотелия сосудов. В конце инкубационного периода развивается вире-мия, клинически проявляющаяся симптомами интоксикации и поражением различных органов и систем. Повторная волна лихорадки связана с поражениями органов (при DHF/DSS лихорадка однофазная). При выздоровлении в крови накапливаются связывающие комплемент и нейтрализующие вирус антитела, сохраняющиеся несколько лет.
Патогенез DHF/DSS недостаточно изучен. В литературе широко обсуждается вирусная и иммунологическая гипотеза патогенеза FD, протекающей с геморрагическим синдромом, тром-боцитопенией, потерей плазмы и органными поражениями [12— 15]. По мнению приверженцев вирусной гипотезы, генетические и структурные различия DENV, способствующие вирусной изменчивости, ответственны за развитие тяжелой FD [16—19]. Исследования Ь. де ВогЬа и соавт. [20] доказали, что мутации в белках Е и №3 усиливают репликацию и вирулентность DENУ.
Однако критический период DF наблюдается не на пике ви-ремии, а, как правило, в период снижения вирусной нагрузки. Поэтому многие исследователи считают, что ведущая роль в патогенезе DF принадлежит иммунологическим факторам: адаптивному иммунному ответу, медиаторам воспаления и аутоимму-нитету [14, 21]. Антителозависимая активация является хорошо известным звеном патогенеза DF. В большинстве случаев DHF развивается при заражении вирусом другого серотипа при сохраняющихся в крови антителах к вирусу предыдущего серотипа (первые 1—4 года после болезни), так как имеющиеся в крови больного гетерологичные антитела не могут нейтрализовать другой вирус [22]. При заражении DENV другого серотипа предшествующие антитела IgG взаимодействуют с Fc"l'R-рецепторами
мембраны моноцитов и макрофагов, обеспечивая активное его проникновение в клетку. Согласно новой гипотезе внутренней антителозависимой активации опосредованное Fc"l'R проникновение DENУ в клетку подавляет врожденный иммунитет, повышает синтез интерлейкина-10 и инициирует переключение иммунного ответа с ТЫ на ТЪ2, способствует увеличению вирусной нагрузки и синтезу субнейтрализующих антител [23—25]. Массивная репликация вируса и высвобождение вирусных антигенов на фоне вторичного иммунного ответа способствуют образованию иммунных комплексов, усилению альтернативного пути активации комплимента с увеличением содержания С3а и С5а, активации кининовой системы, повышению продукции лимфоки-нов (sTNFR, ТОТа, 1Ь-8, №N-7 и др.). Вследствие этого развивается апоптоз эндотелиоцитов с последующим увеличением проницаемости сосудистой стенки, потерей плазмы и геморрагиями. Прогрессированию геморрагического синдрома способствует тромбоцитопения, развивающаяся вследствие нарушения продукции тромбоцитов в костном мозге и образования дефектных тромбоцитов [26—31]. Немаловажную роль в патогенезе FD играет выработка аутоантител к тромбоцитам, эндотелиальным клеткам, факторам свертывания крови и молекулярная мимикрия между клетками больного и белками №1, ргМ, Е DENV, приводящая к перекрестной реактивности антител апИ-№1, апИ-ргМ и апИ-Е с последующей дисфункцией тромбоцитов, апоптозом эпителиальных клеток, нарушением свертывания и активацией макрофагов [28, 32, 33].
До недавнего времени считалось, что заражение DENV может протекать бессимптомно или манифестировать в виде недифференцированной лихорадки, DF и DHF с развитием DSS или без него [7, 34—36]. Однако предложенная на основании анализа течения болезни у детей в Юго-Восточной Азии классификация FD по степеням (I—IV) (рис. 1) оказалась трудно применимой в практике и в 13,7% случаев не позволяет даже опытным экспертам классифицировать болезнь. Особую озабоченность в последние годы вызывает то, что появились нетипичные клинические проявления FD, а болезнь стала регистрироваться вне тра-
Лихорадка, головная боль, ретроорбитальные боли, миалгии, артралгии ± геморрагические проявления
Лихорадка Денге (классическая) — DF
Тромбоцитопения Гемоконцентрация
I степень
Спонтанные кровотечения
II степень
Снижение пульсового давления на 20 мм рт.ст. и более, гипотензия, холодная влажная кожа, беспокойство
Глубокий шок, неопределяемое АД, отсутствие пульса
III степень
IV степень
)F
а
(D
и л я а к с е ч и г
а р
р
д
м
о р
д
н и
Рис. 1. Критерии FD (согласно классификациям 1975 и 1997 гг., WHO) (цит. по: Pathog Glob Health 2012; 106 (2): 94—101).
диционных зон распространения и в другой возрастной группе [37—40]. R. Jhamb и соавт. [41] сообщили о высокой распространенности у взрослых на ранней стадии FD болей в животе (51,3%), тошноты (42,1%), рвоты (61,8%) и симптомов недостаточности кровообращения (7,89%) без потери плазмы, которые могут быть предвестниками тяжелого течения болезни, но не учитываются классификацией, предложенной ВОЗ для DHF/ DSS. Положительный турникетный тест не позволяет дифференцировать DHF и DF. Тромбоцитопения регистрируется у 8,6— 96%, потери плазмы — у 6—95%, геморрагические проявления — у 22—93% больных DHF [42].
Недавно ВОЗ рекомендовала к применению новую классификацию DF, в которой особое внимание уделено тяжести болезни и раннему выявлению предвестников, выделяется DF без предвестников, DF с предвестниками и тяжелую DF (рис. 2). Использование этой классификации позволит избежать ненужных госпитализаций, особенно в эндемичных районах [43].
В соответствии с Международными медико-санитарными правилами (ВОЗ, 2007), санитарно-эпидемиологическими правилами СП 3.4.2318—08 «Санитарная охрана территории Российской Федерации» DF входит в перечень инфекционных (паразитарных) болезней, требующих проведения мероприятий по санитарной охране территории Российской Федерации [44, 45]. При подозрении на DF врач должен следовать рекомендациям ВОЗ [46] и выявить клинические проявления синдрома острой геморрагической лихорадки (острое начало лихорадки продолжительностью менее 3 нед и наличие любых 2 симптомов из перечисленных: геморрагическая или пурпурная сыпь, носовое кровотечение, кровохарканье, наличие крови в стуле, другой геморрагический симптом, отсутствие известных предрасполагающих факторов) и/или острого «системного» синдрома (острое лихорадочное заболевание, характеризующееся тремя симптомами или более из перечисленных, касающихся различных систем организма: потеря аппетита и массы тела, тошнота и рвота, дискомфорт в
брюшной полости, потливость и озноб, головная боль, боль в мышцах, суставах, спине; сыпь, отсутствие известных предрасполагающих факторов) [47]. Порядок проведения эпидемиологической диагностики, включающей клинические, эпидемиологические и диагностические (этиологические) критерии DF, представлен на рис. 3.
Для предупреждения гипердиагностики эксперты ВОЗ рекомендуют следующие клинико-лабораторные критерии постановки диагноза DHF:
— лихорадка или высокая температура тела в последние 2—7 дней;
— геморрагические проявления, по меньшей мер, один из следующих: положительный турникетный тест (тест со жгутом) [48]: появление 20 петехий и более на участке предплечья 2,5 см (1 дюйм), после 5-минутного его сдавливания манжетой для измерения АД, в которую накачан воздух до уровня давления, равного среднему показателю между систолическим и диастоличе-ским АД у данного пациента (тест может быть отрицательным или сомнительным у больного в состоянии глубокого шока); пе-техии, пурпура, экхимозы, кровотечения из носа, десен, желудочно-кишечного тракта; гематомы в месте инъекций или другой локализации, мелена; тромбоцитопения 100-103/мм3 и менее клеток; гемоконцентрация (повышение гематокрита на 20% и более по сравнению со средним показателем по возрасту, полу пациента и в популяции; проявления потери плазмы (плевральный выпот, асцит и/или гипопротеинемия); снижения гематокрита на 20% и более по сравнению с начальным показателем вследствие перераспределения плазмы в результате лечения, образования серозных выпотов в плевральной и брюшной полости, гипопро-теинемии [7, 49].
ВОЗ рекомендует диагностировать классическую DF, опираясь на следующие критерии: острое начало в сочетании с двумя признаками и более из перечисленных: головная боль, ретроор-битальная боль, миалгия, артралгия, экзантема, геморрагические
С предвестниками Без предвестнико в
Тяжелые потери плазмы
2. Тяжелый гемосиндром
3. Тяжелые органные поражения
Критерии Б® ± предупреждающие симптомы
Критерии тяжелой FD
Диагноз FD возможен у лиц, находившихся постоянно или временно в эндемичном районе + лихорадка + два из перечисленных симптомов:
1. Тошнота
2. Рвота
3. Сыпь
4. Тупая боль или острая боль
5. Положительный турникетный тест
6. Лейкопения
7. Другие предвестники
Лабораторное подтверждение FD (особенно важно в отсутствие признаков потери плазмы )
Предвестники*:
1. Боли в животе или болезненность
2. Постоянная рвота
3. Отеки, выпоты
4. Кровотечение из слизистых оболочек
5. Усталость, оглушенность
6. Гепатомегалия более 2 см
7. Лабораторные показатели (повышение гематокрита на 20% и более по сравнению со средним показателем по возрасту, полу пациента и в популяции, быстрое усугубление тромбоцитопении
* Срочная госпитализация с медицинскими манипуляциями.
1. Тяжелые потери плазмы: шок (DSS); асцит, плевральный выпот с РДСС
2. Тяжелые кровотечения
3. Тяжелые органные поражения: печени (АлАТ или АсАТ более 1000 ед/л), ЦНС (спутанность сознания), сердца и др.
Рис. 2. Пересмотренная классификация FD (цит. по: Pathog Glob Health 2012; 106 (2): 94—101).
РДСС — респираторный дистресс-синдром.
проявления, лейкопения, обнаружение антител к DENV (специфических IgM, IgG методом ELISA; в титре 1:1280 и выше методом реакции торможения гемагглютинации (РТГА) при первичном инфицировании, в титре 1:2560 и выше при повторном инфицировании (если для исследования доступна только одна проба от больного); или четырехкратная динамика титра антител при исследовании образцов крови больного с интервалом 10—14 дней).
Диагноз FD можно подтвердить при выделении культуры вируса, вирусной РНК, антигена вируса (NS1) и обнаружении титра сывороточных антител к DENV. Для обнаружения DENV, РНК DENV (метод ОТ-ПЦР) и NS1 DENV (метод ELISA) исследуют сыворотку, плазму, отмытую лейкоцитарную пленку и лик-вор больного; пробы, полученные при аутопсии (гомогенизированная ткань легких и печени, реже — тимуса, селезенки, лимфатических узлов, кожу, ликвор и серозные оболочки), взятые в первые 4—5 дней от начала болезни.
По окончании острой фазы болезни серологические тесты являются основными для постановки диагноза (ELISA, РТГА, реакция нейтрализации, дот-блот-иммуноанализ, реакция связывания комплемента) [49, 50]. Антительный ответ зависит от состояния иммунной системы. Антитела обнаруживаются у 50% больных на 3—5-й день, у 80% больных — к 6-му дню и 99% больных — на 10-й день болезни. Уровень IgM достигает максимума примерно через 2 нед после появления симптомов FD, а затем снижается до неопределяемого в течение 2—3 мес. Антитела IgG обычно определяются в низких титрах в конце 1-й недели болезни, медленно нарастают в дальнейшем и могут сохраняться в крови переболевшего пожизненно. Во время вторичного инфицирования DENV титры антител быстро нарастают.
Антитела класса IgG определяются на высоком уровне даже в острый период болезни и персистируют до 10 мес, иногда пожизненно. ^М обнаруживают в более низком титре, чем при первичном инфицировании, у некоторых больных не выявляются. Дифференцировать первичную и вторичную FD позволяет также РТГА [51, 52].
Прогноз исхода DF зависит от формы болезни и своевременности начатой квалифицированной медицинской помощи [53].
После перенесенной DF развивается пожизненный типо-специфический иммунитет, временный (1—3 года) перекрестный иммунитет [49].
Рекомендуемая тактика обследования и лечения больных. При выявлении больного с лихорадкой неясной этиологии, прибывшего из эндемичных по DF районов (Юго-Восточная Азия, Южная и Центральная Америка, Африка, страны Карибского бассейна, Тихоокеанские острова), необходимо провести следующее обследование: исследование мазка и «толстой капли» крови для выявления малярийного плазмодия; клинический анализ крови; клинический анализ мочи; биохимический анализ крови (печеночные трансаминазы, ГГТП, креатинин, мочевина); бактериологическое исследование крови. При тром-боцитопении 100-103/мм3 и менее клеток определить группу крови и резус-фактор больного, коагулограмму, белковые фракции крови, КОС. Предположить диагноз DF позволяют пребывания больного в эндемичном районе, лихорадка, лейкопения, тромбоцитопения, снижение ПТИ, повышение гематокрита, активности печеночных трансаминаз. Для дополнительного исследования и подтверждения диагноза необходимо провести серологическую диагностику и обнаружение РНК DENV методом ПЦР.
Клинические критерии
Острый «системный» синдром Основные клинические признаки:
Классическая форма FD
•инкубационный период от 3 до 15 дней, средний 5-7 дней ; •острое начало болезни, высокая температура тела 39-40 °С; •озноб, боли в спине, крестце, позвоночнике; •боли в суставах, особенно в нижних конечностях; •походка на несгибаемых ногах (походка «щеголя, денди»); •резкая адинамия, анорексия, тошнота; •к концу 3-го дня температура тела критически падает; •обильная полиморфная, зудящая кореподобная сыпь, вновь повышается температура тела, которая в последующем критически падает. Геморрагическая форма FD (возникает после повторного инфицирования DENV другого типа) •инкубационный период 3-7 дней;
•острое начало, лихорадка высокая, стойкая, продолжительностью от 2 до 7 дней;
•геморрагические проявления (положительные пробы «жгута», петехии,
пурпура, экхимозы, носовые кровотечения, кровотечение из десен, кровавая
рвота или мелена);
•увеличение печени;
•гипотония, слабый пульс;
•инфекционно-токсический шок;
•тромбоцитопения
Подозрительный случай заболевания
Вероятный случай заболевания
Эпидемиологический анамнез:
•дата заболевания; дата обращения, дата госпитализации; •заносной случай болезни;
•болеют жители эндемичных стран, расположенных на территории тропиков и субтропиков Азии, Океании, Африки, Австралии и Америки, подвергшиеся укусам комаров;
•контингенты риска: дети, проживающие в эндемичных странах, туристы, посещающие эндемичные страны, студенты из зарубежных стран; •время риска - после окончания сезона дождей .
Подтвержденный случай заболевания
Лабораторная диагностика
При положительном результате:
ОТ-ПЦР - выявление всех 4 типов БЕЫУ:
ИФА - выявление антигенов или антител класса 1§М;
ИФА — выявление сероконверсии антител класса IgG (кровь для исследования берут дважды: в начале болезни и через 2-3 нед); Выделение вируса, секвенирование
Рис. 3. Порядок проведения эпидемиологической диагностики, включающей клинические, эпидемиологические и диагностические (этиологические) критерии FD (согласно МУ 3.4.3008—12 «Порядок эпидемиологической и лабораторной диагностики особо опасных, «новых» и «возвращающихся» инфекционных болезней» М 2012; 57).
ОТ-ПЦР — метод ПЦР с использованием обратной транскриптазы с генотипированием.
В связи с отсутствием этиотропной терапии больных классической DF лечат, используя симптоматические средства (перо-ральная регидратация, дезинтоксикационная терапия, нестероидные противовоспалительные и антигистаминные препараты). Большинство больных, которым требовалось проведение только симптоматического лечения, выздоравливали через 9—12 дней.
Трудности возникают при лечении больных DHF. От своевременности и правильности назначения терапии зависит исход болезни. ВОЗ рекомендует придерживаться блок-схем при ведении больного FD в амбулаторных условиях и в стационаре (рис. 4, 5). Следует помнить, об опасности применения аспирина у детей младше 6 лет из-за возможного развития синдрома Рейе. Предпочтение следует отдавать парацетамолу (не более 4 г/сут) и ибупрофену [49]. При развитии инфекционно-токсического шока или острой сосудистой недостаточности показана терапия глюкокортикостероидами (преднизолон до 10—12 мг/кг/сут) [54]. С целью десенсибилизации назначают антигистаминные препараты. Для уменьшения катаболизма белков показаны ингибиторы протеаз. Антибактериальную терапию назначают только при развитии вторичных бактериальных осложнений.
Выписка из стационара проводится при улучшении самочувствия пациента, нормализации аппетита, диуреза, в отсутствие лихорадки не менее 24 ч без использования жаропонижающих средств, признаков дыхательной недостаточности, при нормализации гематокрита и уровня тромбоцитов крови.
I крещенные вопросы. Несмотря на важность проблемы, многие вопросы, связанные с DF, остаются нерешенными. Понимая чрезвычайную актуальность DF для мирового здравоохранения в целом и каждой отдельной страны, ВОЗ [49] определила стратегически важные направления действий для снижения бремени DF до 2020 г.:
— оценить к 2015 г. истинный урон, наносимый DF;
— снизить в 2 раза смертность от DF;
— уменьшить на 25% заболеваемость DF в мире.
По данным J. Suaya и соавт. [55, 56], лечение каждого амбулаторного случая DF обходится в 514 долларов США, каждого стационарного больного — в среднем 1394 доллара США, не считая дорогостоящих противоэпидемических мероприятий [57].
Этиотропное лечение больных DF не проводится, публикации о результатах противовирусной терапии немногочисленны [58—60].
Насущной необходимостью является усовершенствование пересмотренной классификации DF, не позволяющей классифицировать 1—6% случаев болезни, в том числе тяжелые формы (DHF/DSS).
Одним из узловых векторов действий в отношении DF является создание вакцины. Последние исследования показали, что специфические для DENV T-клетки CD4+ и CD8+ защищают лабораторных мышей от заражения DF [61—63]. S. Zompi и соавт. [64, 65] доказали, что перекрестная реактивность B- и T-клеток обеспечивает защиту от вторичного инфицирования DENV. Однако разработка вакцин из-за сенсибилизации к DENV благодаря несостоятельности иммунного ответа затруднена [66]. Повышенная чувствительность к вирусу наблюдалась в процессе последовательных эпидемий DF, вызванных вирусами разных се-ротипов на Кубе, а относительный риск острого заболевания, следующего за вторичной гетеротипичной инфекцией, оценивался на уровне 15—80. Развитие DHF у детей раннего возраста от иммунных матерей, как и результаты моделей in vitro, подтверждает возможность сенсибилизации к вирусу [67].
В настоящее время в процессе разработки находятся по крайней мере 8 вакцин против DF [68]: тетравалентная живая ат-тенуированная вакцина — в заключительной стадии клинических испытаний [69, 70], другие — субъединичная вакцина и ДНК-вакцина — на начальном этапе клинических исследований [71, 72]. Достойны внимания новейшие разработки векторной и
При первичном обращении: лихорадка выше 38 °С менее 7 дней
Оценить клиническое состояние, пульс, дыхание, температуру тела; наличие сопутствующей патологии, особенно у взрослых; взять первую пробу крови для исследования методом ПЦР, ИФА; общий анализ крови (лейкоциты и лейкоцитарная формула, тромбоциты, гематокрит); провести турникетную пробу
Кровотечение или шок * ~
Да
Степень III, IV
Да
Госпитализация
Высокий гематокрит, снижение числа тромбоцитов менее 100 103/мм3
Нет
Да
Пероральная регидратация, парацетамол; динамическое наблюдение за клиническим состоянием, гематокритом и числом тромбоцитов крови
I
Сохраняется высокий гематокрит, снижение числа тромбоцитов менее 100 103/мм3 — Да
Нет
I
Динамическое наблюдение за клиническим состоянием, числом тромбоцитов и гематокритом
2
Да
Ухудшение состояния (клинически, шок, высокий гематокрит) /
Нет !
Взятие второй пробы крови для исследования методом ИФА, выписка из стационара
Внутривенно 0,9% раствор ЫаС1, раствор декстрозы 5— 15 мл/кг в течение 1 ч; контроль пульса, ЧД, температуры тела каждые 15—30 мин; гематокрит каждые 2 ч; рентгенография ОГК через 1 ч
I
Нет f
Улучшение
(стабилизация
состояния,
гематокрит
нормальный,
стабильный,
нет серозного
выпота
Да
и
Динамическое наблюдение за клиническим состоянием, уровнем тромбоцитов и гематокрита
Рис. 4. План ориентировочных действий врача в амбулаторных условиях при выявлении больного FD (Dengue haemorrhagic fever: diagnosis, treatment, prevention and control. 2-nd edition. Geneva: World Health Organization, 1997: 84 с.; Global strategy for dengue prevention and control 2012—2020. World Health Organization 2012: 43 с.).
ОГК — органы грудной клетки.
инактивированной вакцин от DF, находящиеся на этапе доклинических исследований [73].
Получены обнадеживающие результаты клинических исследований тетравалентной живой аттенуированной вакцины, проведенных с участием 4002 детей в возрасте 4—11 лет в районе Му-анг провинции Ратчабури (Таиланд). Вакцинацию проводили по схеме: 0 ^ 6 ^ 12 мес. Проведенный в зависимости от назначенного лечения анализ эффективности вакцины в популяции изначально рандомизированных участников исследования показал эффективность вакцины на уровне 61,2% против DENV1, 81,9% против DENV3 и 90% против DENV4. В отношении DENV2 вакцина оказалась неэффективной, что потребовало проведения дополнительных исследований в контексте эпидемиологической ситуации Таиланда [74], так как ранее выполненные исследования на обезьянах показали абсолютную ее эффективность против DENV2.
Опубликованные клинические руководства. Клинические руководства по лечению DF на русском языке отсутствуют. В отечественных монографиях по трансмиссивным заболеваниям, национальном руководстве по инфекционным болезням и руководствах по инфекционным болезням DF освещается на ознакомительном уровне, весьма схематично. По нашему мнению, для клиницистов следует рекомендовать публикации ВОЗ: Global strategy for dengue prevention and control 2012—2020. World Health Organization 2012: 43 p.; Handbook for clinical management of dengue World Health Organization 2012: 124 p.; Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control: new edition World Health Organization. WH0/HTM/NTD/DEN/2009.1.
Рекомендации в отношении описанных клинических случаев. Обследование и лечение представленных больных FD в боль-
шей мере было интуитивным, чем соответствовало требованиям ВОЗ [75]. Несмотря на данные эпиданамнеза, исследование крови для обнаружения РНК и антител к DENV у больной Р. проведено лишь на 5-й день пребывания в стационаре (6-й день болезни), у пациентки П. — на 7-й день после госпитализации (9-й день болезни). У больных не проводился турникетный тест. Несмотря на выраженную тромбоцитопению (менее 100-103/ мм3) не исследовались белковые фракции, у больной Р. не определялись группа крови и КЪ. Ни в одном из клинических случаев неоправданно назначение антибактериальной терапии (це-фотаксим, цефтриаксон), у больной DHF — преднизолона и лейкостима. Не соблюдены рекомендации ВОЗ относительно назначения внутривенной дезинтоксикационной терапии: при FD с предвестниками показана пероральная регидратация, при ее неэффективности — переход на внутривенную дезинтокси-кационную терапию (0,9% хлорида натрия, раствор Рингера); при тяжелой FD растворы вводятся в течение первых 2 ч из расчета 5—7 мл/кг/ч, затем — в течение 2—4 ч из расчета 3—5 мл/ кг/ч, после этого — 2—3 мл/кг/ч или менее с учетом клинических проявлений. Не проводилось исследование гематокрита перед каждой инфузией и после нее, затем каждые 6—12 ч. Представленные случаи трудно классифицировать по классификации 1997 г., особенно с учетом показателей гематокрита этих больных. В данных случаях более применима пересмотренная классификация ВОЗ: DF без предвестников (пациентка Р.) и DF с предвестниками (больная П.).
Конфликт интересов. Авторы не сообщают о конфликтах интересов. Возможность сообщения о представленных клинических случаях рассматривалась на заседании этического комитета ИКБ №2 Москвы.
Госпитализация *
Внутривенная дезинтоксикационная терапия (0,9% раствор №С1, раствор декстрозы 5—10 мл/кг , пероральная регидратация каждый час); контроль пульса, ЧД, температуры тела каждые 30 мин; гематокрита каждые 1—2 ч; контроль диуреза, исследование крови методом ПЦР, ИФА; определить группу крови и побрать совместимую кровь
Кровотечение, шок, возбуждение
Нет
Да
Внутривенная дезинтоксикационная терапия, седативные средства (только при необходимости). Мониторинг гематокрита, КОС
Внутривенная терапия, исходя из определения гематокрита каждые 2 ч, температуры тела каждые 30 мин, рвоты, аппетита, показателей мочи (количество, относительная плотность), КОС крови
-> Да
Клинико-лабораторное ухудшение (ЧД, пульс, температура тела нестабильны, кожа бледная влажная холодная; снижение АД, пульсового давления, нарушения КОС)
X Нет _
Состояние стабилизируется (ЧД, пульс, температура тела стабильные/нормальные, диурез норма, аппетит хороший. Прекратить внутривенную терапию через 24—48 после госпитализации или начала шока, начать пероральное кормление
1 -
Взятие второй пробы крови для исследования методом ИФА, выписка
Передозировка жидкости? Отек легких, хрипы, наполнение шейных вен, быстрое увеличение печени, пульс >120 ударов в 1 мин
Да
Улучшение? Пульс, АД выше 20 мм рт.ст., гематокрит норма
Ж
Да
Нет
Внутривенно 5% альбумин,
свежезамороженая плазма, криопреципитат, тромбоцитная масса, коррекция электролитных нарушений
Прекращение
внутривенных
вливаний,
мониторинг
состояния,
кровь (ИФА)
Улучшение? Кожа обычного цвета, пульсовое давление более 20 мм рт.ст., КОС крови норма; гематокрит норма или стабильно снижается
Гематокрит высокий
Застойная сердечная недостаточность. Добавить фуросемид
Рис. 5. План ориентировочных действий врача в стационаре при выявлении больного FD (Dengue haemorrhagic fever: diagnosis, treatment, prevention and control. 2-nd edition. Geneva : World Health Organization, 1997: 84 с.; Global strategy for dengue prevention and control 2012—2020. World Health Organization 2012: 43 с.).
ЛИТЕРАТУРА
1. Информационный бюллетень ВОЗ №117, декабрь 2012 г. Доступно на http://www.who.int/ru/
2. Guzman M.G., HalsteadS.B., Artsob H. etal. Dengue: a continuing global threat. Nat Rev Microbiol 2010; 20: S7—S16.
3. Готовность к чрезвычайным ситуациям и реагирование на них. Лихорадка денге на Мадейре. ВОЗ 17.10.2012.
4. Протокол совещания специалистов, осуществляющих эпидемиологический надзор за инфекционными и паразитарными болезнями, 16 мая 2013 г. Москва. Доступно на http:// rospotrebnadzor.ru/.
5. ClydeK., Kyle J.L., HarrisE. Recent advances in deciphering viral and host determinants of dengue virus replication and pathogenesis. J Virol 2006; 20: 11418—11431.
6. GublerD.J. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Clin Microbiol Rev 1998; 20: 480—496.
7. Dengue haemorrhagic fever: diagnosis, treatment, prevention and control. 2nd ed. Geneva: World Health Organization 1997; 84.
8. Sierra B, Kouri G., Guzman M.G. Race: a risk factor for dengue hemorrhagic fever. Arch Virology 2007; 152 (3): 533—542.
9. Guzman A., Isturiz R.E. Update on the global spread of dengue. Int J Antimicrob Agents 2010; 20 (Suppl 1): S40—S42.
10. Kroeger A. Effective control of dengue vectors with curtains and water container covers treated with insecticide in Mexico and Venezuela: cluster randomized trials. Br Med J 2006; 332: 1247— 1252.
11. Global strategic framework for integrated vector management. Geneva, World Health Organization, 2004 (Document WHO/ CDS/CPE/2004.10, available at: http://whqlibdoc.who.int/ hq/2004/WH0_CDS_CPE_PVC_2004_10.pdf; accessed October 2008.
12. Lei H.Y., Yeh T.M., Liu H.S. et al. Immunopathogenesis of dengue virus infection. J Biomed Sci 2001; 20: 377—388.
13. Green S, Rothman A. Immunopathological mechanisms in dengue and dengue hemorrhagic fever. Curr Opin Infect Dis 2006; 20: 429—436.
14. Whitehorn J., Simmons C.P. The pathogenesis of dengue. Vaccine. 2011; 20: 7221—7228.
15. Yacoub S., Mongkolsapaya J., Screaton G. The pathogenesis of dengue. Curr Opin Infect Dis 2013; 20: 284—289.
16. Pandey B.D., Morita K, Hasebe F. et al. Molecular evolution, distribution and genetic relationship among the dengue 2 viruses isolated from different clinical severity. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2000; 20: 266—272.
17. Vaughn D.W., Green S., Kalayanarooj S. et al. Dengue viremia titer, antibody response pattern, and virus serotype correlate with disease severity. J Infect Dis 2000; 20: 2—9.
18. Cologna R., Rico-Hesse R. American genotype structures decrease dengue virus output from human monocytes and dendritic cells. J Virol 2003; 20: 3929—3938.
19. Leitmeyer K.C., Vaughn D.W., Watts D.M. et al. Dengue virus structural differences that correlate with pathogenesis. J Virol 1999; 20: 4738—4747.
20. de Borba L., Strottmann D.M., de Noronha L. et al. Synergistic interactions between the NS3(hel) and E proteins contribute to the virulence of dengue virus type 1. PLoS Negl Trop Dis 2012; 20: e1624.
21. Perng G.C., Lei H.Y., Lin Y.S., Chokephaibulkit K. Dengue vaccines: challenge and confrontation. World J Vaccin 2011; 20: 109—130.
22. Halstead S.B. Neutralization and antibody-dependent enhancement of dengue viruses. Adv Virus Res 2003; 20: 421—467.
23. Ubol S., Phuklia W., Kalayanarooj S, Modhiran N. Mechanisms of immune evasion induced by a complex of dengue virus and preexisting enhancing antibodies. J Infect Dis 2010; 20: 923—935.
24. Ubol S., Halstead S.B. How innate immune mechanisms contribute to antibody-enhanced viral infections. Clin Vaccine Immunol 2010; 20: 1829—1835.
25. Halstead S.B., Mahalingam S., Marovich M.A. et al. Intrinsic antibody-dependent enhancement of microbial infection in macrophages: disease regulation by immune complexes. Lancet Infect Dis 2010; 20: 712—722.
26. Rothman A.L. Immunity to dengue virus: a tale of original antigenic sin and tropical cytokine storms. Nat Rev Immunol 2011; 20: 532—543.
27. Espada-Murao L.A., Morita K. Dengue and soluble mediators of the innate immune system. Trop Med Health 2011; 20: 53—62.
28. Wan S.W., Lin C.F., Yeh T.M. et al. Autoimmunity in dengue pathogenesis. J Formos Med Assoc 2013; 20: 3—11.
29. Halstead S.B., Heinz F.X. Dengue virus: molecular basis of cell entry and pathogenesis, 25—27 June 2003, Vienna, Austria. Vaccine 2005; 23 (7): 849—856.
30. Avirutnan P., Malasit P., Seliger B. et al. Dengue virus infection of human endothelial cells leads to chemokine production, complement activation, and apoptosis. J Immunol 1998; 161: 6338—6346.
31. Cardier J.E. Proinflammatory factors present in sera from patients with acute dengue infection induce activation and apoptosis of human microvascular endothelial cells: possible role of TNF-alpha in endothelial cell damage in dengue. Cytokine 2005; 30 (6): 359—365.
32. Lin Y.S., Yeh T.M., Lin C.F. et al. Molecular mimicry between virus and host and its implications for dengue disease pathogenesis. Exp Biol Med (Maywood) 2011; 20: 515—5234.
33. Chuang Y.C., Lin Y.S., Liu C.C. et al. Factors contributing to the disturbance of coagulation and fibrinolysis in dengue virus infection. J Formos Med Assoc 2013; 20: 12—17.
34. Геморрагическая лихорадка денге: диагностика и лечение. ВОЗ 1988; 74.
35. Rigau-Perez J.G., Clark G.G., Gubler D.J. et al. Dengue and dengue haemorrhagic fever. Lancet 1998; 352: 971—977.
36. Balmaseda A., Hammond S.N., Pérez M.A. et al. Assessment of the World Health Organization scheme for classification of dengue severity in Nicaragua. Am J Tropical Med Hygi 2005; 73: 1059— 1062.
37. Bandyopadhyay S., Lum L.C., Kroeger A. Classifying dengue: a review of the difficulties in using the WHO case classification for dengue haemorrhagic fever. Trop Med Int Health 2006; 11 (8):1238—1255.
38. Srikiatkhachorn A., Green S. Markers of dengue disease severity. Curr Top Microbiol Immunol 2009; 20: 67—82.
39. Martina B.E., Koraka P., Osterhaus A.D. Dengue virus pathogenesis: an integrated view. Clin Microbiol Rev 2009; 20: 564—581.
40. Murphy B.R., WhiteheadS.S. Immune response to dengue virus and prospects for a vaccine. Annu Rev Immunol 2011; 20: 587—619.
41. Jhamb R., Kumar A., Ranga G.S., Rathi N. Unusual manifestations in dengue outbreak 2009, Delhi, India. J Commun Dis 2010; 42 (4): 255—261.
42. KalayanaroojS. Dengue classification: current WHO vs. the newly suggested classification for better clinical application? J Med Assoc Thai 2011; 94 (Suppl 3): S74—84.
43. Barniol J., Gaczkowski R, Barbato E.V. et al. Usefulness and applicability of the revised dengue case classification by disease: multi-centre study in 18 countries. BMC Infect Dis 2011; 20: 106.
44. Международные медико-санитарные правила. ВОЗ 15.06.2007.
45. СП 3.4.2318—08 «Санитарная охрана территории Российской Федерации».
46. Руководство по сбору клинических образцов во время полевых расследований вспышек. WH0/CDS/CSR/EDC/2000.4
47. МУ 3.4.3008—12 «Порядок эпидемиологической и лабораторной диагностики особо опасных, «новых» и «возвращающихся» инфекционных болезней» М 2012; 57.
48. Cao X.T., Ngo T.N., Wills B. et al. Evaluation of the World Health Organization standard tourniquet test in the diagnosis of dengue infection in Vietnam. Tropical Med Intern Health 2002; 7: 125— 132.
49. Global strategy for dengue prevention and control 2012—2020. World Health Organization 2012; 43.
50. Dengue diagnostics: proceedings of a joint TDR/WHO and PDVI workshop: 4—6 October 2004, Geneva, Switzerland. Pediatric Dengue Vaccine Initiative; UNDP/World Bank/WHO Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases. TDR/IRM/DIAG/DEN/05.1.
51. Shu P. Y. Comparison of a capture immunoglobulin M (IgM) and IgG ELISA and non-structural protein NS1 serotype-specific IgG ELISA for differentiation of primary and secondary dengue virus infections. Clin Diagn Lab Immunol 2003; 10: 622—630.
52. Falconar A.K., de Plata E, Romero-Vivas C.M. Altered enzyme-linked immunosorbent assay immunoglobulin M (IgM)/IgG optical density ratios can correctly classify all primary or secondary dengue virus infections 1 day after the onset of symptoms, when all of the viruses can be isolated. Clin Vaccine Immunol 2006; 13: 1044—1051.
53. Martinez E. Preventing deaths from dengue: a space and challenge for primary health care. Pan Am J Public Health 2006; 20: 60—74.
54. DellingerR.P., Levy M.M., Carlet J.M. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Critical Care Med 2008; 36: 296—327.
55. Suaya J., ShepardD.S., Siqueira J.B. et al. Cost of dengue cases in eight countries in the Americas and Asia: a prospective study. Am J Tropical Med Hyg 2009; 80: 846—855.
56. Suaya J., Shepard D.S., Beatty M.E. Dengue: burden of disease and costs of illness [working paper 3.2]. In: Report of the Scientific Working Group meeting on Dengue, Geneva, 1—5 October 2006. Geneva, World Health Organization, Special Programmer for Research and Training in Tropical Diseases 2007: 35—49.
57. Parks W., Lloyd L.S. Planning social mobilization and communication for dengue fever prevention and control: a step-by-step guide. Geneva: World Health Organization, 2004 (available at: http://www.who.int/tdr/publications/publications/ pdf/planning_dengue.pdf; accessed October 2008)].
58. Schul W., Liu W., Xu H.Y. et al. A dengue fever viremia model in mice shows reduction in viral replication and suppression of the inflammatory response after treatment with antiviral drugs. J Infect Dis 2007; 195: 665—674.
59. Patkar C.G., Kuhn R.J. Development of novel antivirals against flaviviruses. Novartis Foundation Symposium 2006; 277: 41—52.
60. Keller T.H., Chen Y.L., Knox J.E. et al. Finding new medicines for flaviviral targets. Novartis Foundation Symposium 2006; 277: 102—114.
61. Yauch L.E., Zellweger R.M., Kotturi M.F. et al. A protective role for dengue virus-specific CD8+ T cells. J Immunol 2009; 20: 4865—4873.
62. Gil L, Lopez C, Lazo L. et al. Recombinant nucleocapsid-like particles from dengue-2 virus induce protective CD4+ and CD8+ cells against viral encephalitis in mice. Int Immunol 2009; 20: 1175—1183.
63. Gil L., Lopez C, Blanco A. et al. The cellular immune response plays an important role in protecting against dengue virus in the mouse encephalitis model. Viral Immunol 2009; 20: 23—30.
64. Zompi S, Santich B.H., Beatty P.R., Harris E. Protection from secondary dengue virus infection in a mouse model reveals the role of serotype cross-reactive B and T cells. J Immunol 2012; 20: 404—416.
65. Zompi S, Montoya M, PohlМ.О. et al. Dominant cross-reactive B cell response during secondary acute dengue virus infection in humans. PLoS Negl Trop Dis 2012; 20: e1568.
66. Innis B.L., Eckels K.H., Kraiselburd E. et al. Virulence of a live dengue virus vaccine candidate: a possible new marker of dengue virus attenuation. J Infect Dis 1998; 158: 876—880.
67. Hombach J., Cardosa M.J., Sabchareon A. et al. Scientific consultation on immunological correlates of protection induced by dengue vaccines report from a meeting held at the World Health Organization 17—18 November 2005. Vaccine 2007; 25: 4130—4139.
68. Wan S.W., Lin C.F., Wang S. et al. Current progress in dengue vaccines. J Biomed Sci 2013; 20: 37.
69. Guy B., Barrere B., Malinowski C. et al. From research to phase III: preclinical, industrial and clinical development of the Sanofi Pasteur tetravalent dengue vaccine. Vaccine 2011; 29: 7229—7241.
70. Lang J. et al. Toward a tetravalent dengue vaccine in Brazil, Tropical Medicine meeting, Iguacu Falls, March 2010.
71. Coller B.A., Clements D.E. Dengue vaccines: progress and challenges. Cur Opin Immunol 2011; 23: 391—398.
72. Ng C.Y., Gu F., Phong W.Y. et al. Construction and characterization of a stable subgenomic dengue virus type 2 replicon system for antiviral compound and siRNA testing. Antiviral Res 2007; 76 (3): 222—231.
73. Schmitz J., Roehrig J., Barrett A., Hombach J. Next generation dengue vaccines: a review of candidates in preclinical development. Vaccine 2011; 29: 7276—7284.
75. Chanthavanich P.C. Short report: immune response and occurrence of dengue infection in thai children three to eight years after vaccination with live attenuated tetravalent dengue vaccine. Am J Tropical Med Hyg 2006; 75: 26—28.
75. Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control: new edition World Health Organization. WHO/HTM/ NTD/DEN/2009.1.
Поступила 27.06.2013
