CC BY
36
УДК 616.1/.4:616.83-056.7+616.5-003.871:617.576.1/.586.1
ЕВТУШЕНКО С.К., МОРОЗОВА Т.М., МОСКАЛЕНКО М.А., ЕВТУШЕНКО Л.Ф. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького Областная детская клиническая больница г. Донецка
ЛЕЙКОЭНЦЕФАЛОМИЕЛОПАТИЯ С НАСЛЕДСТВЕННОЙ ЛАДОННО-ПОДОШВЕННОЙ
КЕРАТОДЕРМОЙ
Резюме. В статье описан случай лейкоэнцефаломиелопатии с наследственной ладонно-подошвенной кератодермой, вначале расцененной как рассеянный склероз, у ребенка. Ключевые слова: дети, лейкоэнцефаломиелопатия, кератодерма.
fÎNJJ
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL 1
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ОРИГИНАЛЬНЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ /ORIGINAL OBSERVATIONS/
Дифференциальная диагностика рассеянного склероза (особенно у детей) всегда затруднительна и нередко требует длительного динамического наблюдения. Мы приводим клинический пример редкого наследственного заболевания, клинически и нейровизуализационно имитирующего рассеянный склероз.
Мальчик Г., 14 лет, поступил в неврологическое отделение областной детской клинической больницы 30.01.09 г. с жалобами на косоглазие, двоение. Болен в течение 1 месяца. Отмечалось острое начало с тошноты, рвоты, боли в животе. Получал лечение в стационаре по месту жительства по поводу острого гастроэнтероколи-та, вызванного энтеробактером. Учитывая диплопию, мальчик был направлен в клинику.
Перинатальный анамнез без особенностей. В развитии не отставал. Вакцинация проводилась по плану. Мальчик страдает наследственной ладонно-подошвенной кератодермой (кератодерма у матери и родственников по материнской линии в нескольких поколениях).
При поступлении: глазные щели S > D. Голова фиксирована вправо (корригирует двоение). Нистагм горизонтальный. Сходящееся косоглазие OS. Грубый парез отведения левого глаза. Диплопия при взгляде прямо, влево, вверх и вниз. Симптом ресниц слева. Сглажена левая носогубная складка. Гиперкератоз ладоней и стоп. Проба Барре положительна для правых конечностей. Мышечный тонус удовлетворительный. Гиперрефлексия, D > S. Брюшные рефлексы: верхние и средние живые, нижние — снижены. В сенсибилизированной пробе Ромберга неустойчив. Легкая динамическая атаксия. Вибрационная чувствительность в ногах 12 с. D = S. Дополнительные исследования:
Осмотр окулиста: VOD = 0,2; VOS = 1,0. Частичная атрофия зрительного нерва справа. Парез отведения OS. Поля зрения незначительно сужены.
Осмотр кардиоревматолога: диспластическая кар-диопатия.
Осмотр областного дерматолога: наследственная ладонно-подошвенная кератодермия (рис. 1).
Осмотр эндокринолога: клинически эндокринной патологии не выявлено.
УЗИ щитовидной железы: фолликулярные кисты до 2 мм.
УЗИпечени, селезенки, поджелудочной железы, желчного пузыря: без патологии.
ЭКГ: нормальное положение электрической оси сердца. Умеренная дыхательная брадиаритмия.
ЭхоКГ: дополнительная поперечная трабекула левого желудочка в области верхушки. Минимальная митральная регургитация.
МРТ головного мозга: множественные очаги повы-
Рисунок 1. Кератодерма ладоней и стоп
шенной плотности в Т2 В/И и в последовательности FLAIR от 0,2 до 1,0 см. В правой лобной доле имеется зона 1,6 х 2,4 см повышенной плотности в Т2 В/И и в последовательности FLAIR. Небольшое количество очагов имеют пониженный МР-сигнал в Т1 В/И. МР-ангиография — без патологии.
МРТ шейного отдела спинного мозга: очаг демиели-низации на уровне С3 (8 мм).
Зрительные вызванные потенциалы: ахроматический реверсивный шахматный паттерн (ШП) выявляет удлинение латентности P100 и N145 при стимуляции левого глаза. Хроматический (красно-синий) реверсивный ШП выявляет удлинение латентности N75, P100 и N145 при стимуляции левого глаза. Хроматический (красно-зеленый) реверсивный ШП выявляет удлинение латентности N75, P100 и N145 при стимуляции обоих глаз. Снижение амплитуды. Межокулярная асимметрия.
Зрительные когнитивные вызванные потенциалы: удлинение латентности P300 и N400 при исследовании образного и абстрактно-вербального паттернов.
Электромиография: без патологии.
Повышен уровень непрямого билирубина в крови (32 мкмоль/л).
Анализ СМЖ: бесцветная, прозр.; реакция Панди «—», белок — 0,068 г/л, цитоз — 4 клетки (лимфоциты). Сахар — 3,0 ммоль/л, хлориды — 104 ммоль/л. При ПЦР ДНК EBV, CMV, HSV 1, 2, 6-го типа не обнаружены.
Проведена терапия: метилпреднизолон (по 1000 мг № 5), плазмаферез (3 сеанса), пентоксифиллин в/в капельно, ацелизин, аспаркам, омез, мильгамма в/м, нейромидин, нуклео ЦМФ форте, кардонат. На фоне терапии состояние ребенка улучшилось: значительно уменьшился парез отведения левого глаза, косоглазие и двоение, атаксии и парезов нет.
Установлен диагноз: рассеянный склероз, цереброспинальная форма, ремиттирующее течение.
Сопутствующий диагноз: наследственная ладонно-по-дошвенная кератодермия. Диспластическая кардиопатия. Синдром Жильбера.
В динамике (через 1 месяц) проведена МРТ головного мозга с в/в введением гадовиста: очагов, накапливающих контраст, не выявлено. Уменьшились размеры очагов в лобных долях. Амбулаторно получал нуклео ЦМФ форте, кардонат, олатропил, гепабене.
Состояние ребенка ухудшилось через 3 месяца, усилилось косоглазие, двоение.
Вновь проведена пульс-терапия метилпреднизоло-ном (по 1000 мг № 5), пентоксифиллин в/в капельно, ацелизин, омез, мультитабс, пирацетам, гепабене. На фоне терапии купировалось косоглазие и двоение. Ам-булаторно получал нейромидин, трентал, фезам.
Через 2 месяца обострение в виде снижения зрения, слабости в левой ноге. В неврологическом статусе: нистагм горизонтальный и единичный вертикальный. Ограничено движение вверх правого глаза. Диплопия
при взгляде прямо, вправо, влево, вверх и вниз. Легкий левосторонний гемипарез. Сухожильные рефлексы высокие, S > D. Брюшные рефлексы S < D, быстро истощаются. Положительная пяточно-коленная проба слева. Атаксии нет. Вибрационная чувствительность в ногах 10-11 с. D = S.
Окулист: VOD = 1,0, VOS = 0,4. Глазное дно в норме. Амблиопия OS.
МРТ головного мозга: несколько уменьшились размеры некоторых очагов. Очаги, накапливающие гадовист, не определяются.
УЗИ печени в динамике в норме.
Терапия: метилпреднизолон (по 500 мг № 5), трентал, нейровитан, нуклео ЦМФ форте, пирацетам. На фоне терапии улучшилось зрение, купировалась диплопия, парезов в конечностях нет. Амбулаторно получал нуклео ЦМФ форте, нейровитан, эссенциале.
Через 5 месяцев у мальчика появились жалобы на онемение в ногах. В неврологическом статусе отмечалось снижение вибрационной чувствительности в ногах (D — 7 с, S — 6 с). Гипестезия и дизестезия стоп.
Электронейромиография: без патологии.
Терапия: метилпреднизолон (по 500 мг № 5), L-лизина эсцинат, пентоксифиллин, ацелизин, трентал, нуклео ЦМФ форте, актовегин.
При МРТ грудного отдела спинного мозга выявлены очаги демиелинизации на уровне Th5-Th6 и Th9-Th10. После внутривенного введения гадовиста обнаружено, что очаг на уровне Th5-Th6 накапливает контраст.
Учитывая наличие активного очага демиелинизации в спинном мозге и клинические проявления обострения заболевания, мальчику проведены плаз-маферез (3 сеанса) и пульс-терапия дексаметазоном. На фоне терапии восстановилась чувствительность в нижних конечностях. Амбулаторно получал мексидол, фезам.
Через 7 месяцев обострение в виде онемения в области правого уха, слабости в правой ноге. В неврологическом статусе вновь появился легкий левосторонний гемипарез, отклонение вправо в сенсибилизированной пробе Ромберга, легкая интенция при ПНП, снижение вибрационной чувствительности в левой нижней конечности до 6 секунд, гипестезия по сегментарному типу (Th10-L4).
Окулист: VOU = 0,6. Легкая височная деколорация OD. Миопия легкой степени.
МРТ головного мозга: увеличились количество и размеры очагов. Выявляются очаги, накапливающие гадовист, в лобных и теменных областях с 2 сторон (рис. 2).
Терапия: солу-медрол (по 1000 мг № 3), L-лизина эсцинат, пирацетам, мильгамма. Восстановилась болевая и вибрационная чувствительность, восстановилась сила в левых конечностях. Амбулаторно получал фезам, мексидол.
Через 6 месяцев обострение в виде онемения и неловкости в левой кисти, нарушение чувствительности
Рисунок 2. МР-визуализация
в правой ноге. В неврологическом статусе: легкий дистальный парез левой верхней конечности. Анизо-рефлексия 8 > Б, гипестезия тыльной поверхности левой кисти. Дизестезия правой нижней конечности. Нарушения функций тазовых органов в виде периодического энкопреза.
МРТголовного мозга: значительно уменьшились размеры очага в правой теменной области. Однако определяется увеличение количества очагов в субкортикальных и глубинных отделах обоих полушарий головного мозга, в области заднего отдела внутренней капсулы справа, в мозолистом теле. Определяются очаги, накапливающие гадовист.
Терапия: метилпреднизолон (по 500 мг № 3), аце-лизин, пирацетам. Восстановилась сила в левой кисти, энкопреза не отмечалось.
Начата иммуномодулирующая терапия — копаксон.
Через 2 месяца обострение в виде онемения в ногах, слабости в правой руке. В неврологическом статусе: легкий парез правой верхней конечности, снижение вибрационной чувствительности в нижних конечностях до 7—8 секунд, рефлексы спинального автоматизма с уровня L1.
Терапия: копаксон, ацелизин, пентоксифиллин, актовегин, церебролизин, глиатилин. Восстановилась сила в правой руке, купировались сенситивные нарушения. Амбулаторно получал копаксон, олатропил, нуклео ЦМФ форте.
Копаксон после 6 месяцев терапии был отменен (отказ ребенка).
Ухудшение через 4 месяца (через 1 месяц после отмены копаксона) в виде двоения в глазах, шаткости при ходьбе, головокружения, головных болей. В неврологическом статусе: глазные щели Б < 8, зрачки Б = 8. Сходящееся косоглазие ОБ. Диплопия при взгляде прямо, в стороны. Нистагм горизонтальный влево. Задний межъядерный офтальмопарез. Синдром ресниц справа. Сглажена левая носогуб-
ная складка. Глотание и речь не нарушены. Кератодермия ладоней и стоп. В пробе Барре слегка отстает правая рука. Рефлексы с рук повышены, S > D. Коленные высокие, D > S. Ахилловы высокие, S > D. Патологических стопных знаков нет. Брюшные рефлексы S < D, быстро истощаются. В пробе Ромберга неустойчив, отклоняется вправо. ПНП выполняет удовлетворительно. Легкая атаксия при ходьбе. Вибрационная чувствительность в ногах: D — 6 с, S — 13 с. Нарушения функции тазовых органов нет.
Осмотр окулиста: VOD = 0,6, VOS = 0,45 (с/к). Миопия слабой степени с астигматизмом обоих глаз. Частичная атрофия зрительных нервов.
Зрительные вызванные потенциалы: хроматический и ахроматический ШП выявляет удлинение латентности N75, P100, N145 с сохранением амплитуды. Межполу-шарная асимметрия.
Когнитивные вызванные потенциалы: снижение амплитуды (нарушение процессов направленного внимания, сенсорная задержка в обработке информации). Удлинение P300 (нарушение переработки информации и модально-специфической рабочей памяти в процессах принятия решения при исследовании абстрактно-вербального паттерна). Удлинение N400 (нарушение семантического и ассоциативного понимания и памяти при исследовании абстрактно-вербального паттерна и эпизодической памяти).
МРТ головного мозга: уменьшились размеры очагов.
Билирубин — 18,6 мкмоль/л (непр.), АСТ — 0,092 мккат/л, АЛТ — 0,10 мккат/л.
Терапия: солу-медрол, L-лизина эсцинат, ацелизин, диакарб, пирацетам в/в, цитофлавин в/в-кап., затем внутрь, нейробион, аспаркам, пентоксифиллин в/в-кап., затем трентал внутрь. На фоне терапии купировались атаксия, диплопия, головокружение, улучшилась вибрационная чувствительность (D — 10 с, S — 12 с).
Обсуждение
Неэпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодерма обусловлена мутацией кератина 16; ци-тогенетическая локализация 17q12-q22 (MIM: 148360; Nonepidermolytic palmoplantar keratoderma; 17q12-q22; KRT 16) [21, 22].
Однако кроме семейных случаев изолированной ке-ратодермы описаны клинические варианты в сочетании с
дистрофией ногтей, моторной и сенсорной невропатией у 10 членов из 4 семей [15, 18, 21]; с умственной отсталостью и спастической параплегией — у 4 братьев (Х-сцепленный тип) [7]; кератодерма со спастической параплегией (ауто-сомно-доминантный тип) [14, 21]. A. Lossos с соавторами (1995) сообщил о новом нейрокутанном синдроме с АР-наследованием: наследственная лейкоэнцефалопа-тия, которая включала пальмоплантарную кератодерму с раннего детского возраста и прогрессирующий тетрапарез с когнитивными нарушениями в подростковом возрасте. МР-исследование обнаружило вовлечение белого вещества и псевдодефицит арилсульфатазы, которые были идентифицированы также у членов семьи. Изучение культуры фибробластов кожи выявило увеличенный уровень (шККА)-мессенджера коллагена VI типа у пациента и родственников [10].
Разнородность описанных клинических синдромов свидетельствует о генетической гетерогенности, что предопределило наш поиск.
Картирование генов выявило, что с 17q12-q22 ассоциированы гены рецептора фактора роста нейрона (NGFR); MIM: 162010 [9, 22]; и рецептора кортикотро-пин-рилизинг гормона (CRHR); MIM: 122561 [13, 22]. CRHR — мощный посредник эндокринных, вегетативных, динамических и иммунных ответов на стресс. Снижение активности CRHR приводит к уменьшению кортикотропного рилизинг-гормона и динорфина в перивентрикулярном ядре гипоталамуса, стриатуме и выраженным соматическим, вегетативным, эндокринным и иммунологическим нарушениям [12].
В свою очередь, NGFR-ген (альтернативное название p75(NTR) или CD271) является нейротрофным рецептором, он имеет низкую аффинность с рецептором тропомиозинкиназы (TRKA) [1, 2, 22]. Рецептор p75(NTR) — ключевой посредник миелинизации в периферической нервной системе и регенерации нервных волокон [2]. NGFR-ген и TRKC-рецепторы имеют противоположные эффекты: миелинообразованию препятствует отсутствие функционального p75(NTR), миелинизация увеличивается, когда блокируется активность TRKC [4]. Таким образом, NGFR вовлекается в зависимую синаптическую пластичность [17]. Антитела к p75(NTR) выключают MAG-индуцированный аксо-нальный рост и увеличение кальция как в нейронах, так и в рецепторах p75(NTR) [16, 20]. Нарушение клеточной полярности и активации p75(NTR) в глиально-аксо-нальном соединении является критическим для миели-низации [3, 19]. TRKC, BDNF и NT-4 могут вызывать апоптоз симпатических нейронов через рецептор p75, а его выраженность регулирует NGF-TRKC соотношение [5]. Эти нейротрофины активизируют p75-медиаторный киллинг симпатических нейронов, вызывают апоптоз через индукцию сфингомиелинового цикла и увеличение продукции церамидов [6]. Сигналы от p75(NTR) также способствуют дифференцированной регенерации клеток печени, препятствуя пролиферации [11], экс-
прессия p75(NTR) регулирует дегенерацию сетчатой оболочки и апоптоз фоторецепторов [8].
Таким образом, вышеописанные факторы, по-видимому, являются составляющими патогенеза представленного заболевания.
Клиническое наблюдение, особенности течения заболевания и анализ литературы способствовали пересмотру первичного диагноза и определению дальнейшей тактики.
У ребенка имеет место лейкоэнцефаломиелопатия с наследственной ладонно-подошвенной кератодермой, синдром рассеянного энцефаломиелита (глазодвигательные нарушения, частичная атрофия зрительных нервов, атаксия, рефлекторная пирамидная недостаточность, снижение вибрационной чувствительности, умеренные когнитивные селективные расстройства).
Список литературы
1. Bibel M, Barde Y.-A. Neurotrophins: key regulators of cell fate and cell shape in the vertebrate nervous system // Genes Dev. — 2000. — № 14. — P. 2919-2937.
2. Carter B.D., Lewin G.R. Neurotrophins live or let die: does p75(NTR) decide?//Neuron. — 1997. — № 18. — P. 187-190.
3. Chan J.R., Jolicoeur C, Yamauchi J., Elliott J., Fawcett J.P., Ng B.K., Cayouette M. The polarity protein Par-3 directly interacts with p75(NTR) to regulate myelination // Science. — 2006. — № 314. — P. 832-836.
4. Cosgaya J.M., Chan J.R., Shooter E.M. The neurotrophin receptor p75(NTR) as a positive modulator of myelination // Science. — 2002. — № 298. — P. 1245-1248.
5. Deppmann C.D., Mihalas S., Sharma N., Lonze B.E., Nie-bur E., Ginty D.D. A model for neuronal competition during development // Science. — 2008. — № 320. — Р. 369-373.
6. Dobrowsky R.T., Werner M.H., Castellino A.M., Chao M.V., Hannun Y.A. Activation of the sphingomyelin cycle through the low-affinity neurotrophin receptor//Science. — 1994. — № 265. — P. 1596-1599.
7. Fitzsimmons J.S., Fitzssimmons E.M., McLachlan J.I., Gilbert G.B. Four brothers with mental retardation, spastic paraplegia and palmoplantar hyperkeratosis: a new syndrome?// Clin. Genet. — 1983. — № 23. — P. 329-335.
8. Harada T., Harada C., Nakayama N., Okuyama S., Yoshida K., Kohsaka S., Matsuda H., Wada K. Modification of glial-neuronal cell interactions prevents photoreceptor apoptosis during light-induced retinal degeneration // Neuron. — 2000. — № 26. — P. 533-541.
9. Huebner K., Isobe M., Chao M., Bothwell M., Ross A. H, Finan J., Hoxie J. A., Sehgal A., Buck C. R., Lanahan A., No-well P. C., Koprowski H., Croce C.M. The nerve growth factor receptor gene is at human chromosome region 17q12-17q22, distal to the chromosome 17 breakpoint in acute leukemias // Proc. Nat. Acad. Sci. — 1986. — № 83. — P. 1403-1407.
10. Lossos A., Cooperman H., Soffer D., Ben-Nariah Z., Sagi E., Gomori M., Abramsky O., Shoshan S., Argov Z. Hereditary leukoencephalopathy and palmoplantar keratoderma. A new disorder with increased skin collagen content // Neurology. — 1995. — № 45(2). — P. 331-7.
11. Passino M.A., Adams R.A., Sikorski S.L., Akassoglou K. Regulation of hepatic stellate cell differentiation by the neuro-
trophin receptor p75(NTR) // Science. — 2007. — № 315. — P. 1853-1856.
12. Papaleo F, Kitchener P., Contarino A. Disruption of the CRF/ CRF1 receptor stress system exacerbates the somatic signs of opiate withdrawal//Neuron. — 2007. — № 53. — P. 577-589.
13. Polymeropoulos M.H., Torres R., Yanovski J.A., Chan-drasekharappa S.C., Ledbetter D.H. The human corticotropin-releasingfactor receptor (CRHR) gene maps to chromosome 17q12-q22// Genomics. — 1995. — № 28. — P. 123-124.
14. PowellF.C., Venencie P.Y., Gordon H, Winkelmann R.K. Keratoderma and spastic paralysis // Brit. J. Derm. — 1983. — № 109. — P. 589-596.
15. Rabbiosi G, Borroni G., Pinelli P., Cosi V. Palmoplantar keratoderma and Charcot-Marie-Tooth disease//Arch. Derm. — 1980. — № 116. — P. 789-790.
16. Refojo D, Schweizer M, Kuehne C., Ehrenberg S, Tho-eringer C., Vogl A.M., Dedic N, Schumacher M., von Wolff G., Avrabos C., Touma C., Engblom D, Schutz G, NaveK.-A, EderM, Wotjak C.T., Sillaber I., Holsboer F., Wurst W., Deussing J.M. Glutamatergic and dopaminergic neurons mediate anxiogenic and
anxiolytic effects of CRHR1 // Science. — 2011. — № 333. — P. 1903-1907.
17. Rosch H, SchweigreiterR.., Bonhoeffer T, Barde Y.-A, KorteM. The neurotrophin receptor p75(NTR) modulates long-term depression and regulates the expression ofAMPA receptorsubunits in the hippocampus// Proc. Nat. Acad. Sci. — 2005. — № 102. — P. 7362-7367.
18. Tolmie J.L., Wilcox D.E., McWilliam R.., Assindi A., Stephenson J.B.P. Palmoplantar keratoderma, nail dystrophy, and hereditary motor and sensory neuropathy: an autosomal dominant trait// J. Med. Genet. — 1988. — № 25. — P. 754-757.
19. WangK.C., Kim J.A., Sivasankaran R., SegalR., HeZ.p75 interacts with the Nogo receptor as a co-receptor for Nogo, MAG and OMgp//Nature. — 2002. — № 420. — P. 74-78.
20. Wong S.T., Henley J.R.., Kanning K.C., Huang K., Both-well M, Poo M. Ap75(NTR) and Nogo receptor complex mediates repulsive signaling by myelin-associated glycoprotein // Nature Neurosci. — 2002. — № 5. — P. 1302-1308.
21. Http://rarediseases.info.nih.gov
22. Http://OMIM
Получено 13.07.12 П
Свтушенко С.К., Морозова Т.М., Москаленко М.А., Свтушенко Л.Ф. Донецыкий нацюнальний медичний унверситет Iм. М. Горького
Обласна дитяча кл1н1чна л1карня м. Донецыка
ЛЕЙКОЕНЦЕФАЛОМ1еЛОПАШ 31 СПАДКОВОЮ ДОЛОНЕВО-ШДОШВОВОЮ КЕРАТОДЕРМОЮ
Резюме. У статга описано випадок лейкоенцефало]шелопатй зi спадковою долонево-пщошвовою кератодермою, яку спочатку було розцшено як розсшний склероз, у дитини.
Ключовi слова: дни, лейкоенцефаломшелопатш, кератодерма.
Yevtushenko S.K., Morozova T.M., Moskalenko M.A., Yevtushenko L.F. Donetsk National Medical University named after M. Gorky
Regional Children's Clinical Hospital, Donetsk, Ukraine LEUCOENCEPHALOPATHY WITH HEREDITARY PALMOPLANTAR KERATODERMA
Summary. The case ofleucoencephalomyelopathy with hereditary palmoplantar keratoderma, which was initially considered as multiple sclerosis, at a child is described in the article.
Key words: children, leucoencephalomyelopathy, keratoderma.
